专利名称：：艾拉莫德口服双层控释制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及难溶性药物艾拉莫德结晶性微粉，微粉的制备方法，特别是一种艾拉莫德口服双层控释制剂及制备方法。
背景技术：
：艾拉莫德的通用名为IguraUmod，化学名为N-[3_(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名称为N—[3-(formylamino)—4画oxo6-phenoxy-4H隱1—benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、治疗作用。艾拉莫德为病情改善型抗关节炎药物(DMARD)，可抑制炎症细胞因子包括白介素-l,6，8(IL-l，IL-6，IL-8)及肿瘤坏死因子(TNF)的生成，临床试验显示，它可有效减慢骨损坏，不论是否有重组人骨形态生成蛋白一2(riiBMP-2)的存在,该化合物均可有效刺激基质(stromal)及成骨细胞前体(preosteoblastic)细胞系中的成骨细胞的分化。除了具有良好的抑制骨重吸收活性外，它对于骨的合成代谢也有影响。目前临床报道主要是两个剂量，即每天口服艾拉莫德50mg、70mg。在与安慰剂对照以209个病例16周的双盲治疗关节炎时，临床症状显著改善，分别为73.5%，59.6%和11.9%，最佳剂量为25mg,每天两次。本发明人研制的艾拉莫德原料和常规片已经获得国家药品监督管理局临床批件，正在进行临床研究。研究中发现，不同溶剂精制的艾拉莫德，其粉末X-射线衍射图不同，说明艾拉莫德存在多晶型。由于艾拉莫德水溶性差，生物利用度低，因此在常规片制备过程中，采用带水研磨法以克服原料静电并减小原料粉末粒径，使片剂生物利用度得到改善。艾拉莫德片为25mg/片，每日两次，每次一片。为了减少普通片剂在短时间内大量释放而引起的胃肠刺激症状，降低血药浓度波动，减少用药次数，方便患者服药，本发明人研制了每日一次的双层控释制剂，提早药物的起效时间，并维持有效治疗浓度更长时间，使血药浓度平稳，药物作用持久，降低药物的毒副作用，提高用药安全性。本发明人研制的艾拉莫德双层控释片目前尚未见有相关文献的报道。
发明内容本发明的目的是提供一种在患者体内迅速起效并延长其功效作用时间的艾拉莫德双层控释片及制备方法。本发明提供的艾拉莫德双层控释片剂，每天只需服用一次，由于减少了服药次数，可提高病人服药的顺应性。为实现本发明的目的，采用如下技术方案本发明提供一种艾拉莫德双层控释片剂，由8%~30%微粉化艾拉莫德结晶性粉末及药用辅料组成速释层和缓释层，且艾拉莫德结晶性微粉粒径范围为l~10pm。本发明所述的微粉化的艾拉莫德结晶性粉末是通过二甲基甲酰胺和水溶剂转化析出微细结晶制造的。即以二甲甲酰胺溶解艾拉莫德原料，水为药物析晶溶剂，制备具有新晶型的艾拉莫德微粉。粉末粒径在50jum以下，优选1~10pm，更优选2~5ym。用D/max-2500日本理学X-射线多晶粉未衍射仪测定，采用石墨单色器，辐射类型为Cuka，管统为100mA，管压为40KV。具有下列X-射线衍射谱<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>本发明所述的双层控释片，其中的速释层由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、崩解剂5%~20%、表面活性剂0~5%、稀释剂40%~80%。其中艾拉莫德结晶性微粉，剂量可为5~30mg，优选5~15mg。其中所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，优选交联羧甲基纤维素钠，崩解剂用量在速释层中的重量百分比为7%~15%。其中的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或聚山梨醇酸酯-80，优选十二烷基硫酸钠，表面活性剂用量在0~5%为宜，优选1%~5%。其中的稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、山梨醇、淀粉或蔗糖等，优选乳糖和微晶纤维素，其在速释层中的重量百分比为40%~80%，优选50%~80%。本发明优选的口服固体速释层，每一制剂单位由下述成分组成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明所述的每一制剂单位是指速释层中含上述成分的重量百分比。本发明的艾拉莫德速释层压制成片与常规片比较，相同剂量下，体外溶出明显加快，释放特点为0~2分钟时溶出量为50%~90%，5分钟时溶出量>80%。动物体内药代试验表明，与常规片比较，艾拉莫德速释层制剂血药浓度达峰时间加快，由原来3.61小时加快到2.55小时；生物利用度显著提高，相对生物利用度为152.9%。本发明所述的双层控释片，其中的缓释层基本由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、骨架材料8%~22%、稀释剂40%~80%、粘合剂2%~8%。其中艾拉莫德结晶性微粉,剂量可为15~50mg，优选1530mg。其中骨架材料可为亲水凝胶骨架材料包括羟丙基甲基纤维素、卡泊姆、羧甲基纤维素钠，优选羟丙基甲基纤维素，骨架材料用量在8%~22%为宜;优选为10%~18%。其中稀释剂可为乳糖、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、蔗糖等，优选乳糖和微晶纤维素，稀释剂的用量在40%~80%为宜优选55%~75%。其中的粘合剂包括聚维酮、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，优选聚维酮，粘合剂用量在2%~8%，优选3%~6%。本发明优选的口服固体缓释层，每一制剂单位由下述成分组成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明所述的每一制剂单位是指缓释层中含上述成分的重量百分比。本发明的艾拉莫德缓释层压制成片与常规片比较，体外溶出明显减慢，释放特点为2小时释放量20%~40%，4小时释放量30%~70%，8小时释放量60%~90%，12小时释放量80%以上。艾拉莫德双层控释片在Beagle狗体内药代试验表明，服用同等剂量50mg，与常规片比较，艾拉莫德缓释层制剂血药浓度达峰时间明显延长，由原来3小时延长至6小时；生物利用度显著提高，相对生物利用度为184.5%。更进一步的说明，本发明所述的艾拉莫德双层片，剂量可为20mg~70mg,优选25mg40mg，活性成分为艾拉莫德微粉，微粉粒径在1~10mm，由速释层和缓释层组成。速释层优选由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、交链羧甲基纤维素钠7%~15%、十二烷基硫酸钠1%~5%、乳糖和微晶纤维素50%~80%。缓释层优选由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、羟丙基甲基纤维素10%~18%、乳糖和微晶纤维素55%~75%、聚维酮3%~6%、硬脂酸镁1%~2%。上述艾拉莫德双层控释片的制备工艺如下(1)制备速释层颗粒按速释层处方称取艾拉莫德微粉及其它辅料，包括乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠等量递加混合均匀，以1oy。聚维酮L。5oy。乙醇溶液作为粘合剂，湿法制粒，过30目筛制软材，60X:干燥后，20目筛整粒，加入硬酯酸镁，混匀，得速释层颗粒。(2)制备缓释层颗粒按缓释层处方称取艾拉莫德微粉及其它辅料，包括羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、聚维酮K30等量递加混合均匀，用50%乙醇喷雾造粒，干燥后，过30目筛整粒，加入处方量的硬酯酸镁混匀，得缓释层颗粒。(3)压片将速释层颗粒和缓释层颗粒按比例调整重量后，经双层压片机压制成双层片。其中所述的双层压片机指的是两种颗粒经各自料斗进入冲模压制成双层片剂。上述样品体外释放特征为5~15分钟释放20%~50%、2小时释放50%~65%、4小时释放60%~80%、8小时释放70%~90%、12小时释放80%以上。本发明的双层控释制剂与现有的艾拉莫德片相比较其特点在于1、根据艾拉莫德产品的特点，对该品种首次使用了速释加缓释的双层片剂型，患者口服该品后，速释层中的功效成分快速释放，达到有效血药浓度，迅速发挥作用；然后，缓释层中艾拉莫德逐渐释放出来，维持有效的血药浓度，持续发挥疗效，从而使本品具有镇痛作用迅速，有效镇痛时间延长的功效。可弥补常规片作用时间短起效慢的缺点，降低毒副作用。2、为了使艾拉莫德快速起效并提高生物利用度，采用溶剂结晶法，将艾拉莫德微粉化，降低药物粒径，增大药物比表面积，从而改善了药物的水溶性和水分散性。因此提高了艾拉莫德的生物利用度，加快了起效时间，降低药物剂量。3、在双层片的速释层，活性成分为微粉化的艾拉莫德，可提高生物利用度；加入羧甲基纤维素钠作崩解剂，十二烷基硫酸钠作表面活性剂，乳糖、微晶纤维素作填充剂，使该产品能达到快速崩解并溶解。4、对双层片的缓释层，活性成分为微粉化的艾拉莫德，可提高生物利用度；采用亲水凝胶骨架技术，以羟丙基甲基纤维素为骨架材料，乳糖、微晶纤维素为填充剂和释放调节剂，采用喷雾干燥制粒，使艾拉莫德缓慢均匀释放，达到功效维持时间长的目的。术语HPMC羟丙基甲基纤维素图l艾拉莫德微粉的粉末X-射线衍射图2处方l、2和常规片体外溶出度比较；图3不同HPMC用量艾拉莫德缓释层体外释放度比较；图4不同乳糖用量艾拉莫德缓释层体外释放度比较；图5不同粘合剂用量艾拉莫德缓释层体外释放度比较；图6艾拉莫德双层片体外释放度曲线；具体实施例方式实施例l艾拉莫德结晶性微粉的制备取艾拉莫德原料1.Og加人17.5ml二甲基甲酰胺溶解，缓慢(或滴加)进入500ml水中，边滴加，边搅拌，搅拌速度为800r/min，艾拉莫德立即析出并分散在水中。过滤，用蒸馏水搅洗三遍，过滤，6(TC干燥2小时。取上述粉末，进行粉末X-射线衍射测定和粉末粒径检查，上述粉末平均粒径约为4jam。收率为97.5%。粉末X-射线衍射图谱见附图1。实施例2艾拉莫德速释层工艺考察(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备过程(1)将原、辅料粉碎分别过200目筛，备用。(2)除聚维酮K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60目筛混合均匀，加1Oy。聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，6(TC干燥2小时。(3)取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20目筛整粒。压片，控制压力3~4公斤。溶出度测定照中国药典2000年版要求，以磷酸盐缓冲液(pH为7.8)为溶出介质,浆法，转速为100转/分，紫外分光光度法测定，处方l、处方2及常规片溶出度测定结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>处方l、处方2及常规片的溶出曲线见附图2。实施例3不同HPMC用量对艾拉莫德缓释层释放的影响(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>将HPMC(K4M)、乳糖、微晶纤维素过80目筛，与微粉化艾拉莫德充分混合，加入浓度为10%聚维酮K30的50%乙醇溶液适量制软材，30目筛制粒，湿颗粒于60匸干燥2小时20目筛整粒，加人硬脂酸镁混匀，压片。体外释放度测定结果表明，HPMC用量越少，释放速度越快，用量增加释放速度减慢。释药曲线见附图3。实施例4不同乳糖用量对艾拉莫德缓释层释放的影响(1000片)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>样品制备方式与实施例3相同。释放度测定结果表明，乳糖用量增大，释放速度加快。释药曲线见附图4。实施例5不同粘合剂用量对艾拉莫德缓释层释放的影响(IOOO片)处方组成处方7处方9处方io艾拉莫德微粉50g50g50gHPMC(K4M)30g30g30g乳糖120g120g120g微晶纤维素20g20g20g聚维酮K308g9.5g13.5g硬脂酸镁2%2%2%样品制备方式与实施例3相同。释放度测定结果表明，随着粘合剂用量增加释放度减小。释药曲线见附图5。实施例6粘合剂加入方式对艾拉莫德缓释层释放均匀度的影响(IOOO片)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>处方11~12制备方法将HPMC(K4M)、乳糖、微晶纤维素及聚维酮K30过8O目筛，与微粉化艾拉莫德充分混合，以50%乙醇溶液喷雾制粒，湿颗粒于60t:干燥2小时，30目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。粘合剂加入方式对释放均匀度和释放速度有影响，内加粘合剂，以50%乙醇溶液喷雾制粒释放均匀度更好，释放稍快，测定结果见下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工艺将速释层处方中原、辅料按等量递加法过50目筛混合均匀，以1(^PVPK30溶液为粘合剂，制得软材过30目筛制粒，在6(TC的条件下干燥，然后用20目筛整粒，加入处方量的硬酯酸镁混匀，待用。将缓释层辅料与主药等量递增法过80目筛混合均匀后，以50%乙醇进行喷雾制粒，干燥后，过30目筛整粒，加入处方量的硬酯酸镁混匀，待用。将速释层颗粒和缓释层颗粒按比例调整重量后，经双层压片机压制成双层片。上述样品体外释放曲线见附图6。权利要求1、一种艾拉莫德口服双层控释制剂，其特征在于，由8％～30％微粉化艾拉莫德结晶性粉末及药用辅料组成速释层和缓释层，且艾拉莫德结晶性微粉粒径范围为1～10μm。2、如权利要求1所述的双层控释片，其特征在于，速释层由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、崩解剂5%~20%、表面活性剂0~5%、稀释剂40%~80%。3、如权利要求2所述的双层控释片，其中所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，其在速释层中的重量百分比为7%~15%。'4、如权利要求2所述的双层控释片，其中的表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或聚山梨醇酸酯-80,其在速释层中的重量百分比为1%~5%。5、如权利要求2所述的双层控释片，其中的稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、山梨醇、淀粉或蔗糖，其在速释层中的重量百分比为50%~80%。6、如权利要求1所述的双层控释片，其特征在于，缓释层由以下重量百分比的组分组成艾拉莫德结晶性微粉5%~30%、骨架材料8%~22%、稀释剂40%~80%、粘合剂2%~8%。7、如权利要求6所述的双层控释片，其中所述的骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡泊姆或羧甲基纤维素钠，其在缓释层中的重量百分比为10%~18%。8、如^(利要求6所述的双层控释片，其中的稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、山梨醇、淀粉或蔗糖，其在缓释层中的重量百分比为55%~75%。9、如权利要求6所述的双层控释片，其中的粘合剂包括聚维酮、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，其在缓释层中的重量百分比为3%~6%。10、权利要求1所述艾拉莫德双层控释片的制备方法，其特征在于1)制备速释层颗粒按速释层处方称取艾拉莫德微粉及其它辅料，按等量递加混合均匀，以10%聚维酮"50%乙醇溶液作为粘合剂，湿法制粒，过30目筛制软材，60'C干燥后，20目筛整粒，加入硬酯酸镁，混匀，得速释层颗粒；2)制备缓释层颗粒按缓释层处方称取艾拉莫德微粉及其它辅料，按2等量递加混合均匀，用50%乙醇喷雾造粒，干燥后，过30目筛整粒，加入处方量的硬酯酸镁混匀，得缓释层颗粒；3，)压片将速释层颗粒和缓释层颗粒按比例调整重量后，经多功能压片机压i成双层片。全文摘要本发明涉及一种艾拉莫德口服双层控释制剂，由8％～30％微粉化艾拉莫德结晶性粉末及药用辅料组成速释层和缓释层，且艾拉莫德结晶性微粉粒径范围为1～10μm。本发明的艾拉莫德口服双层控释片，速释层中的功效成分快速释放，达到有效血药浓度，迅速发挥作用；缓释层中艾拉莫德逐渐释放出来，维持有效的血药浓度，持续发挥疗效，从而使控释片具有镇痛作用迅速，有效镇痛时间延长的功效。可弥补常规片作用时间短起效慢的缺点，降低毒副作用，方便患者服用。文档编号A61P19/00GK101095671SQ200610014448公开日2008年1月2日申请日期2006年6月26日优先权日2006年6月26日发明者刘昌孝,梅林雨,王杏林,晶高申请人:天津药物研究院