也属本发明的保护范围，其溶 剂优选为水、乙醇或甲醇。
[0020] 本发明的第二个目的是提供式（I)所示的4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物在制备 鞘磷脂合酶小分子抑制剂中的用途。本发明采用文献报道的高效液相色谱（HPLC)荧光定 量检测方法测定式（I)所示的4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物对鞘磷脂合酶的抑制活性 (XiaodongDeng;HongSun;etal.AnalyticalLetters, 2012, 45:12, 1581-1589)，通过其 中的NBD-ceramide和NBD-sphingomyelin的含量变化计算出抑制剂对鞘磷脂合酶催化神 经酰胺转化为鞘磷脂的活性的改变。
[0021] 基于高效液相色谱（HPLC)荧光定量法的活性测试实验表明，式（I)所示的4-氨 酰基苯氧乙酰胺类化合物具有亚微摩尔级的鞘磷脂合酶抑制活性，是抑制鞘磷脂合酶的有 效成分；高效液相色谱（HPLC)荧光定量方法检测所述化合物对鞘磷脂合酶2 (SMS2)的抑制 活性为：
[0022]l)N-(4_甲氧基苄基）-2-(4_(N-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-1)在 100μΜ下的抑制率为49. 9% ;
[0023] 2)Ν- (4-溴苄基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-2)在10μΜ 下的抑制率为55.3% ;
[0024] 3)Ν-(2_氣苄基）_2_ (4_ (Ν-苯乙基氛横醜基）苯氧基）乙醜胺（式I_3)在25μΜ 下的抑制率为50.2% ;
[0025] 4)Ν- (3-氟苄基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-4)在10μΜ 下的抑制率为48.4% ;
[0026] 5)Ν- (4-氯苯基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-5)在10μΜ 下的抑制率为60. 5% ;
[0027] 6)Ν- (2-硝基苯基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-6)在 100μΜ下的抑制率为2. 2%;
[0028] 7)Ν- (2-氰基苯基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-7)在 100μΜ下的抑制率为26. 9% ;
[0029] 8)2-(4_(Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）-Ν-(2_(三氟甲氧基）苯基）乙酰胺（式 I-8)在100μΜ下的抑制率为23. 5%;
[0030] 9)Ν- (4-甲氧基苯基）-2- (4- (Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-9)在 100μΜ下的抑制率为19. 0%;
[0031] 10)Ν-(3-甲氧基苯基）-2-(4-(Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-10) 在10μΜ下的抑制率为59. 4% ;
[0032] 11)Ν-(4_氟-2-甲氧基苯基）-2-(4_(Ν-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式 I-11)在100μΜ下的抑制率为38. 6% ;
[0033] 12)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）-Ν_(4-甲基苄基）苯甲酰胺（式 I-12)在100μΜ下的抑制率为8. 2% ;
[0034] 13)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）-Ν_(4-甲氧基苄基）苯甲酰胺（式 I-13)在100μΜ下的抑制率为5. 6% ;
[0035] 14)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）-Ν_(4-氟苄基）苯甲酰胺（式 I-14)在100μΜ下的抑制率为27. 6% ;
[0036] 15) 4_(2_((4_氯苄基）氨基）_2_氧代乙氧基）-Ν-(2_氟苄基）苯甲醜胺（式 I-15)在100μΜ下的抑制率为29. 3% ;
[0037] 16)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）-Ν_(3-氟苄基）苯甲酰胺（式 I-16)在100μΜ下的抑制率为26. 2%。
[0038] 17)Ν-(4_溴苄基）-4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）苯甲酰胺（式 I-17)在100μΜ下的抑制率为19. 1 %。
[0039] 18)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2_氧代乙氧基）-Ν_(吡啶-2-基甲基）苯甲酰胺 (式I-18)在100μΜ下的抑制率为10. 7%。
[0040] 19)4-(2-((4-氯苄基）氨基）-2-氧代乙氧基）-Ν-(吡啶-4-基）苯甲酰胺（式 I-19)在100μΜ下的抑制率为42. 7%。
[0041] 本发明的进一步目的是提供式（I)所示的4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其盐 类或溶剂合物在用于预防和治疗由鞘磷脂水平异常增加引起疾病如动脉粥样硬化、脂肪 肝、肥胖和II型糖尿病的药物中的用途。
[0042] 本发明通过实验证实，本发明公开的化合物与现有技术的鞘磷脂合酶小分子抑制 剂D609和D2相比，其对SMS2的抑制活性显著高于D609和D2;稳定性和水溶性等理化性 质优于D609和D2;且其不含有潜在的毒性基团，潜在的毒副作用小，可以作为治疗由鞘磷 脂水平异常增加所引起的疾病如动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和II型糖尿病的药物。
[0043] 在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领 域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附 载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。
[0044] 本发明的有益效果在于所提供的4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物是一类结构新颖 的鞘磷脂合酶抑制剂，具有亚微摩尔级的分子水平抑制活性，具有良好的潜力和应用前景， 可进一步制成为治疗动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和II型糖尿病的药物。
【具体实施方式】
[0045] 实施例1:制备N-(4-氯苯基）-2-(4-(N-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式 1-5)
[0046] 一、4-羟基苯基-1-磺酰氯（化合物4)的合成
[0047]
[0048] 将1. 96g(10mmol, 1.Oeq)对羟基苯磺酸钠溶解于3. 7ml二氯亚砜中，再加入 0. 06mlDMF，加毕，在60°C反应3. 5h，之后将反应液倒入冰水中，搅拌5min，用二氯甲烷萃 取，用饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2S04干燥，浓缩，得1. 93g无色透明油状物的粗产物， 可不纯化直接用于下步反应。MS(ESI) (m/z) :193. 0(Μ+Η)+。
[0049] 二、4-羟基-N-苯乙基苯磺酰胺（化合物6)的合成
[0050]
[0051] 将1. 21g(10mmol，1.Oeq)苯乙胺溶于5ml二氯甲烷，向其中滴加1. 6ml吡啶。在 冰浴下，向上述溶液中滴加1. 93g(10mmol, 1. 0eq)4-羟基苯磺酰氯的二氯甲烧溶液5ml，滴 加完毕，室温反应1. 5h。加入1N盐酸洗反应液1次，再用饱和NaCl洗2次，无水Na2S04干 燥，浓缩得到粗产品。用二氯甲烷对粗产品进行重结晶，得到l.OOg淡黄色固体，两步反应 收率37. 0%。
[0052] 经检测，结构正确，检测结果如下：MS(ESI) (m/z) :276.O(M-H) .? NMR(400MHz,DMS〇-d6)δppm10. 37 (s, 1H), 7. 61 (d,J= 8. 6Hz, 2H) , 7. 44(t,J =5. 7Hz, 1H) , 7. 26(t,J= 7. 3Hz, 2H), 7. 19 (d,J= 6. 7Hz, 1H), 7. 14 (d,J= 7. 4Hz, 2H), 6. 90 (d,J= 8. 6Hz, 2H),2. 90 (dd,J= 14. 2, 6. 7Hz, 2H),2. 66(t,J= 7. 5Hz, 2H).
[0053] 三、2-氯-N- (4-氯苯基）乙酰胺（化合物2-e)的合成
[0054]
[0055] 将1.278(10臟〇1，1.〇69)4-氯苯胺加入到1.61111吡啶与2〇1111水的混合溶液中，在 冰浴条件下，向其中滴加1. 69g(15mmol, 1. 5eq)氯乙酰氯。在0°C反应1.Oh,向体系中加入 50ml水，过滤，滤出固体烘干得0. 77g白色粉末状固体，可不经纯化直接用于下步反应，收 率 37. 7%。
[0056] 四、N-(4_氯苯基）-2-(4_(N-苯乙基氨磺酰基）苯氧基）乙酰胺（式I-5)的合 成
[0057]
[0058] 将 0· 20g(1.Ommol, 1.Oeq) 2-氯-N-(4-氯苯基）乙酰胺， 0· 42g(l. 5mmol, 1. 5eq) 4-羟基-N-苯乙基苯磺酰胺，0· 41g(3mmol, 3.Oeq)碳酸钾，33mg碘 化钾依次加入到12ml丙酮中，在60°C反应7.Oh。除去溶剂后向体系中加入20ml二氯甲烷， 用水洗（l〇mlX2),用饱和NaCl洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得0. 28g白色固体粗 产品。用9ml乙酸乙酯对粗产品进行重结晶，得到0. 13g白色粉末状固体，收率29. 5%。
[0059] 经检测，结构正确，检测结果如下：m.p179.8-181.6°C.MS(ESI) (m/z) : 445. 0 (M+H) +.NMR(400MHz,DMS〇-d6)δppm10. 29 (s, 1H) , 7. 71 (d,J =8. 7Hz, 2H), 7. 65 (d,J= 8. 7Hz, 2H), 7. 58 (t,J= 5. 7Hz, 1H), 7. 37 (d,J= 8. 8Hz, 2H), 7. 24 (t,J= 7. 3Hz, 2H), 7. 17 (d,J= 7. 1Hz, 1H), 7. 13 (dd,J= 7. 6, 5. 4Hz, 4H), 4. 81 (s, 2H), 2. 91 (q,J= 7. 0Hz, 2H), 2. 65 (t,J= 7. 5Hz, 2H).
[0060] 实施例 2 :化合物式I-1，I-2，I-3，I-4，I-6，I-7，I-8，I-9，I-10， I-11的合成
[0061] 一、中间体化合物2-a~2-d及2-f~2-k的合成
[0062]
[0063]
[0064] 参照实施实例1中第三步合成化合物2_e的条件，从取代的苄胺或苯胺与氯乙酰 氯制备得到中间体化合物2-a~2-d及2-f~2-k。
[0065] 一、化合物式I_1，I_2，I_3，I_4，I_6，I_7，I_8，I_9，I-10，I_11 的 合成
[0066]
[0067]
[0068] 参照实施实例1中第四步合成化合物式I-5的条件，从4-羟基-N-苯乙基苯磺 酰胺（化合物6)和中间体化合物2-a~2-d及2-f~2-k得到化合物式I-1至I-4和 式I-6至I-11，具体为：N-(4-甲氧基苄基）-2-(4-(N-苯