专利名称：单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列具有抗癌活性的有机锡配合物及其合成方法。具体为单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成。
背景技术：
有机锡类抗癌配合物(见文献Coord.Chem.Rev.1996，151，41；Appl.Organomet.Chem，1993，7，201；1994，8，19；1995，9，639；1995，9，251)普遍存在水溶性差的问题。在开发成新药时这一问题给剂型研究带来很大困难。同时，水溶性差，脂溶性相对好带来了较大的毒性，降低了生物利用度。这些都不利于新药开发。
发明内容
本发明为解决现有技术中存在的问题，开发一系列具有高效、广谱、低毒抗癌活性、水溶性好的有机锡配合物及其合成方法。
本发明是采用如下技术方案实现的本发明合成的单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物R2Sn(H2NCH(Z)CONHO)2，通过元素分析、红外光谱以及核磁共振氢谱确认了该配合物的结构通式如下 结构式中R＝Bu，Ph；结构式中Z＝H时，配体(HL1)为甘氨酰异羟肟酸，Z＝CH3时，配体(HL2)为丙氨酰异羟肟酸。1.合成路线
2.合成方法(1)配体(HL1)—甘氨酰异羟肟酸的合成将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至pH＝7，产生白色沉淀，抽滤。用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)配体(HL2)—丙氨酰异羟肟酸的合成将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加1.4克(12M，35mmol)氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至pH＝8，析出白色沉淀，抽滤。用水重结晶，干燥至恒重得产品。
(3)配合物R2SnL2的合成按下述反应进行将2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烃基锡，搅拌逐渐有沉淀产生。然后室温下继续搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重得到单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
3.本发明实验所用仪器药品仪器德国varlo EL元素分析仪美国PE1730傅立叶变换红外光谱仪，以KBr压片制样1HNMR用Varian 300MHz核磁共振仪北京泰克仪器有限公司制显微熔点测定仪药品二氯二烃基锡购自Aldrich公司，其它试剂为分析纯，溶剂均经常规无水处理。
4.结构表征(1).红外光谱分析配体和配合物的IR数据列入表1中。我们可以观察到配体处于3200-2700cm-1的宽峰在相应配合物中均消失。这是由于在配合物中异羟肟酸-OH质子的离去和O原子的配位，造成分子内氢键的缔合作用消失所引起的。配体HL1的νc＝o出现在1609cm- 1，配体HL2的νc＝o出现在1632cm-1，而在相应配合物中νc＝o明显向低频移动至1594-1566cm-1，这表明配体的羰基氧原子与锡发生了很强的配位作用[5]。并且HL1的νN-O出现在886cm-1，HL2的νN-O在861cm-1，而配位后均移向高频至875-1024cm-1，这一方面排除了NH-OH基团中的氮原子配位，另一方面也佐证了是CONH-OH中的羰基氧与锡配位[6]。
配合物在523-420cm-1区域内，出现了两个吸收峰，而在配体中未有此峰，这是νsn-O峰。νSn-O二重峰的出现很可能是由于不同的Sn-O键长所致[7]，说明配体的两个O原子都和锡发生了配位作用。低于600cm-1范围内的吸收峰，这是νSn-C峰，这是R基团中的C原子和Sn原子作用的νSn-C峰。在配合物IR谱中确实未观察到νSn-N吸收峰，此峰大约在415cm-1处[8]。以上IR参数表明，配体是以其CO-NHOH基团中的两个氧原子与锡螯合的。表1.配体与配合物的红外光谱(IR)数据
w＝weak，m＝medium，s＝strong，vs＝very strong，br＝broad，sh＝shoulder.
(2).核磁共振氢谱分析NMR数据见表2。图谱给出了所有相应于配合物的结果。表2.配体与配合物的核磁谱(NMR)数据
a，DMSO-d6；b，CDCl3；u，unobserved；*，D2O；·，overlapped by Bu group；m，multiplet；br，broad；d，doublet；s，singlet；t，triplet.
5.抗癌活性体外抗癌活性见下表3。从表中的测试结果可知，本发明的系列化和物具有广谱、低毒和强效抗癌活性
(1)广谱该系列配合物中配体HL1和HL2的正丁基锡配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均有很好抑制作用；配体HL1和HL2的苯基配合物有一定抑制作用。
(2)低毒以Wish-人羊膜细胞为例，用SRB法，作用时间72h，发现该系列配合物对正常细胞的毒性浓度为10-6mol/L，比其对肿瘤细胞的抑制浓度10-8mol/L差两个数量级。
(3)强效该系列配合物中HL1和HL2的正丁基锡配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。HL1的苯基配合物对Hela，B，T均呈现很好的抗癌活性。HL2的苯基配合物对人白血病HL-60，人肝癌Bel-7402，B，T均呈现很好的抗癌活性。其中HL1和HL2的正丁基锡配合物能强烈抑制人鼻咽癌细胞的增殖，因此这一性质对于鼻咽癌化疗药物的开发具有开拓性的意义，有可能进一步研制开发出对鼻咽癌有特效的药物。
表3。单核氨基酸异羟肟酸有机锡配合物体外活性测试结果BGC-Bel-编号 配合物 HL-60 EJ KB Hela8237402HL1- - --- -HL2- - --- -1 Bu2Sn(L1)2+ + +++++++2 Bu2Sn(L2)2+ + +++ +++++3 Ph2Sn(L1)2- - -++ + ++4 Ph2Sn(L2)2+ - ++ -++ ++结果评价-无效；+弱效；++显效；+++强效本发明的系列配合物，由于配体采用氨基酰异羟肟酸，水溶性好，便于人体吸收和各种剂型的研制。同时，合成方法简便易行，无脂溶性溶剂存在，改善了环保，减少了回收投资。
具体实施例方式
实施例1配合物[Bun2Sn(L1)2]的合成，结构如前所述1、合成路线
2.合成方法(1)配体(HL1)—甘氨酰异羟肟酸的合成将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至pH=7，产生白色沉淀，抽滤。用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)单核甘氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物——Bu2Sn(H2NCH2CONOH)2的合成将0.180克(2.0mmol)HL1溶于10ml甲醇中，加入O.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.303克(1.0mmol)二氯二丁基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重，得到产品Bu2Sn(L1)2。
3、用途该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
实施例2配合物[Phn2Sn(L2)2]的合成，结构如前所述1、合成路线2.制备方法(1)配体(HL2)—丙氨酸异羟肟酸[CH3(H2N)CHCONHOH]的合成
将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加1.4克(12M，35mmol)氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽滤。用水重结晶，干燥至恒重得产品。
(2)单核丙氨酸异羟肟酸二烃基锡配合物——Phn2Sn[CH3(H2N)CH2CONOH]2的合成将0.291克(2.8mmol)HL2溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入0.550克(1.6mmol)二氯二苯基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗。重结晶，干燥至恒重，得到产品Phn2Sn(L2)2。3.用途该配合物对人白血病HL-60，人鼻癌KB，人肝癌Bel-7402，Hela癌细胞，B癌细胞，T癌细胞均呈现极好的抑制力。
权利要求
1.单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物，其特征在于它们的结构通式为 结构式中R＝Bu，Ph；结构式中Z＝H时，配体(HL1)为甘氨酰异羟肟酸，Z＝CH3时，配体(HL2)为丙氨酰异羟肟酸.。
2.如权利要求1所述单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物的合成方法，其特征在于如下步骤(1)配体(HL1)—甘氨酰异羟肟酸的合成将1.4克(35mmol)氢氧化钠溶于10ml的冰水中，并在搅拌下加入0.8克(12mmol)盐酸羟胺，再缓慢地加入1.4克(12M，10mmol)甘氨酸乙酯盐酸化物，室温搅拌，然后冰浴中用浓盐酸酸化至PH7，产生白色沉淀，抽滤。用双蒸水重结晶，干燥至恒重得产品(2)配体(HL2)—丙氨酰异羟肟酸的合成将1.5克(10mmol)丙氨酸乙酯盐酸化物和0.8克(12mmol)盐酸羟胺溶于10ml冰水中，搅拌下缓慢滴加14克(12M，35mmol)氢氧化钠溶液，室温搅拌，冰浴中用浓盐酸酸化至PH8，析出白色沉淀，抽滤，用水重结晶，干燥至恒重得产品(3)配合物R2SnL2的合成按下述反应进行将2.0-2.8mmol HL(HL1、HL2)溶于10ml甲醇中，加入0.112克(2mmol)KOH的甲醇溶液10ml，然后加入1.0-1.7mmol二氯二烃基锡，搅拌逐渐有沉淀产生，然后室温下继续搅拌，过滤，沉淀先用冷水洗再用冷甲醇洗，重结晶，干燥至恒重得到单核氨基酰异羟肟酸二烃基锡配合物。
全文摘要
本发明涉及单核甘氨酰异羟肟酸、丙氨酰异羟肟酸二烃基锡配合物及其合成方法。配合物的结构通式为右上式结构式中R=Bu,Ph;结构式中Z=H时,配体HL
文档编号C07F7/22GK1356311SQ01135150
公开日2002年7月3日 申请日期2001年11月29日 优先权日2001年11月29日
发明者李青山, 许华, 黄计军, 韩玲革, 杨慧元 申请人:山西医科大学