包含阿拉泊韦的药物组合物的制作方法
【专利说明】包含阿拉泊韦的药物组合物
[0001] 本申请为2011年12月12日提交的、发明名称为"包含阿拉泊韦的药物组合物"的 PCT申请PCT/EP2011/072463的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2013 年6月13日，申请号为201180059820. 2。
[0002] 本发明涉及基于脂质的组合物，特别是用于口服的结合亲环蛋白的非免疫抑制性 环孢素的基于脂质/表面活性剂的组合物，尤其是具有阿拉泊韦（alisporivir)作为活性 剂的组合物。
[0003] PCT/EP2004/009804、TO 2005/021028 或 TO 2006/071619 公开 了结合亲环蛋 白的非免疫抑制性环孢素且也已发现其对于丙肝病毒（HCV)具有抑制作用。阿拉泊韦 (Debio-025)为亲环蛋白（Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用方式是经由抑制直接参与 HCV复制的宿主蛋白、特别是未环蛋白A。
[0004] 环孢素微溶于水中，且因此难以配制成为商业上可接受的制剂。微乳液预浓缩物， 例如由亲水相、亲脂相及水溶性差的药物（诸如环孢素 A)组成的基于脂质/表面活性剂的 制剂已描述于例如英国专利申请第2 222 770 A号（DE-A-39 30 928的等同申请）中。
[0005] 提供可含有足够高浓度的环孢素以方便使用且在人类中实现适当暴露的剂型是 配制环孢素的另一难题。此外，过饱和制剂因其不可预知的稳定性通常是不理想的。
【发明内容】
[0006] 意外地发现，根据制剂，需要以组合物的重量计自2%至15%的水含量以生成具 有以组合物的重量计约15%至约20%的高药物载量的阿拉泊韦的热力学稳定的、非过饱 和制剂。
[0007] 根据本发明，已发现特别稳定的预浓缩物。特别是，使用以组合物的重量计约2% 至约15%的水含量得到具有以组合物的重量计约15%至约20%的高药物载量的含有水溶 性差的药物（诸如阿拉泊韦）的基于脂质/表面活性剂的药物组合物。与本领域的教导相 反，实践中，可以制备包含水作为主要组份的此类组合物。
[0008] 本发明提供基于脂质/表面活性剂的药物组合物，其包含阿拉泊韦、包含亲脂组 份、表面活性剂、亲水组份及水的载体基质。
[0009] 阿拉泊韦可呈无定形或结晶形式且可包括任何其药学上可接受的盐或酯。
[0010] 本发明的药物组合物优选用于口服，但可适用于口腔、肺、局部、直肠或阴道施用。
[0011] 在本发明的另一方面，公开了包含阿拉泊韦、亲脂组份、表面活性剂、亲水组份及 水的预浓缩物，诸如基于脂质/表面活性剂的制剂。
[0012] 呈预浓缩物（诸如基于脂质/表面活性剂的制剂）形式的药物组合物如本文中所 定义含有活性剂，且当以水性基质（例如水或胃液）稀释时能够产生胶体结构。胶体结构 优选为液滴，其中液滴在乳液尺寸范围中或在微乳液尺寸范围中。
[0013] 在另一方面，本发明提供了用于施用给有需要的个体的包含阿拉泊韦的药物组合 物，其中该药物组合物呈预浓缩物（诸如基于脂质/表面活性剂的制剂）形式。在另一方 面，本发明提供乳液或微乳液，其包含阿拉泊韦作为活性剂、包含亲脂组份、表面活性剂、亲 水组份及水的载体基质。
[0014] 当例如通过用手简单震荡较短时间（例如10秒）使本发明组合物的组份接触水 性基质时，微乳液或乳液的胶体结构自发地或实质上自发地形成。本发明组合物在动力学 上稳定，例如持续至少15分钟或长达4小时，或甚至长达24小时或更长时间。
[0015] 附图简要说明
[0016] 图1、2及3是说明水对根据实施例的包含阿拉泊韦的各种制剂的平衡溶解度的影 响的图。
[0017] 图4显示水、乙醇及甘油及其相互作用对DEB025乙醇溶剂化物在根据实施例Al 的制剂的平衡溶解度的影响。
[0018] 发明详细说明
[0019] 亲脂组份包含一或多种亲脂性物质。亲水组份包含一或多种亲水性物质。表面活 性剂包含一或多种表面活性剂。
[0020] 本发明组合物可包括多种添加剂，包括抗氧化剂、抗微生物剂、酶抑制剂、稳定 剂、防腐剂、调味剂、甜味剂及其他诸如在Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe filr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete'，，Editio Cantor, D_7960Aulendorf，第 5 次修订及增订版（2002)中所述的组份。这些添加剂将方便地溶解在载体基质中。
[0021] 在另一方面，本发明提供了优选呈预浓缩物（诸如用于口服的基于脂质/表面活 性剂的制剂）形式的药物组合物，其包含：
[0022] 1)以组合物的重量计约15%至约20%的量的阿拉泊韦，
[0023] 2)亲脂组份，
[0024] 3)表面活性剂，
[0025] 4)亲水组份，及
[0026] 5)以组合物的重量计约2%至约15%、优选以组合物的重量计约4%至约10%的 量的水。
[0027] 亲脂组份选自：甘油基单C6-C14脂肪酸酯、C 6_C1S脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的 混合物、甘油基二C6-CJ旨肪酸酯、三甘油中链脂肪酸酯、甘油基单C16-C1J^肪酸酯、混合 单/二/三-甘油酯、乙酰化单甘油酯（C18)、丙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单及二脂肪酸酯、 丙二醇二酯、丙二醇单乙酸酯及丙二醇二乙酸酯、酯基转移的乙氧基化植物油、脱水山梨糖 醇脂肪酸酯、脂肪酸与伯醇的酯化化合物、三乙酸甘油酯或（1，2, 3)_三乙酸甘油酯、乙酰 柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯、聚甘油脂肪酸酯、PEG脂肪醇醚、脂肪醇 及脂肪酸、生育酚及其衍生物（例如乙酸酯）、药学上可接受的油、亚烷基多元醇醚或酯、烃 类、乙二醇酯、季戊四醇脂肪酸酯及聚亚烷基二醇醚。
[0028] 表面活性剂选自：天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷的反应产物、聚氧乙烯-脱水山 梨糖醇-脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物或泊洛沙 姆（poloxamer)、饱和C1。至C 22的聚氧乙稀单酯、聚氧乙稀烷基醚、烷基硫酸钠及烷基磺酸 钠及烷基芳基磺酸钠、水溶性生育酚聚乙二醇丁二酸酯（TPGS)、聚甘油脂肪酸酯、亚烷基多 元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇及其衍生物、酯基转移的聚氧乙基化辛酸-癸 酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磺基丁二酸二辛基钠、磷脂、脂肪酸盐、脂肪酸硫酸盐及 脂肪酸磺酸盐、酰化氨基酸的盐、中链或长链烷基（例如C6-C18)铵盐。
[0029] 亲水组份选自：聚乙二醇甘油基C6-C1。脂肪酸酯、N-烷基吡咯啶酮、苯甲醇、柠檬 酸三乙酯、聚乙二醇、乙醇、二乙二醇单乙醚（c2h5-[o-(ch2) 2]2-oh)、四氢呋喃聚乙二醇醚 (也称为四氢糠醇聚乙二醇醚）、1，2-丙二醇、异山梨醇二甲醚（Arlasolve)、三乙二醇、乙 酸乙酯、甘油、山梨糖醇及乳酸乙酯。
[0030] 亲水组份也可为但并不必须为原料药的溶剂。由于其能将表面活性剂所达到的表 面张力水平进一步降低，具有两亲性质的亲水组份可作为共表面活性剂，尽管其通常不被 视为表面活性剂。通常，也作为阿拉泊韦的共表面活性剂的亲水组份包括例如乙醇、甘油或 山梨糖醇，优选乙醇或甘油。
[0031] 在另一方面，本发明提供如上文所定义的药物组合物，且其中水的量为以组合物 的重量计约4%至约5%。
[0032] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含以组合物的重量计约19%至约20% 的量的阿拉泊韦及以组合物的重量计约4%至约5%的量的水。
[0033] 在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含以组合物的重量计约19%至约20% 的量的阿拉泊韦、以组合物的重量计约2 %至约15 %、优选约2 %至约5 %的量的水及约5 % 至约25%的量的亲水组份，优选合适的亲水组份包括例如乙醇及/或聚乙二醇。
[0034] 在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物（诸如基于脂质/表面活性 剂的制剂）形式的药物组合物，其包含：
[0035] 1)以组合物的重量计约15%至约20%的量的阿拉泊韦，
[0036] 2)亲脂组份，
[0037] 3)表面活性剂，
[0038] 4)聚乙二醇，及
[0039] 5)以组合物的重量计约2%至约10%的量的水。
[0040] 在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物（诸如基于脂质/表面活性 剂的制剂）形式的药物组合物，其包含：
[0041] 1)以组合物的重量计约15%至约20%的量的阿拉泊韦，
[0042] 2)亲脂组份，
[0043] 3)表面活性剂，
[0044] 4)亲水组份及聚乙二醇，及
[0045] 5)以组合物的重量计约2%至约10%的量的水。
[0046] 在另一方面，本发明提供用于口服的优选呈预浓缩物（诸如基于脂质/表面活性 剂的制剂）形式的药物组合物，其包含：
[0047] 1)以组合物的重量计约19%至约20%的量的阿拉泊韦，
[0048] 2)亲脂组份，
[0049] 3)表面活性剂，
[0050] 4)乙醇，及
[0051] 5)以组合物的重量计约4%至约5%的量的水。
[0052] 本发明组合物包括亲水组份或亲水相。
[0053] 合适的亲水化合物或组份包括：
[0054] 1)聚乙二醇甘油基Cf-C^脂肪酸醅
[0055] 脂肪酸酯可包括单及/或二及/或三脂肪酸酯。其任选地包括具有例如Cs-C 1(^9 链长的饱和及不饱和脂肪酸。聚乙二醇可具有例如5至10个[CH2-CH2-O]单元，例如7个 单元。尤其合适的脂肪酸酯是聚乙二醇（7)单椰子油甘油酯，其可例如自Henkel KGaA以商 品名Cetiol? HE购得。Cetiol? HE具有1，05的D. (20° )、小于5的酸值、约95的皂化值、 约180的轻值及小于5的碘值（H. Fiedler，在上述引文中，第1卷，第410页）或Lipestrol E-810。
[0056] 2) N-烷基吡咯啶酮
[0057] 尤其合适的是例如N-甲基-2-吡略啶酮，例如可自例如International Specialty Products(ISP)以商品名Pharmasolve?购得。N-甲基吡略啶酮显示出以下其 他特征数据：分子量99, 1、D.25 1，027至1，028、纯度（如由GC确定的面积％ )(包括甲基 异构体）最小99. 85% (H. Fiedler，在上述引文中，第2卷，第1303页，制造商信息）。
[0058] 3)苯甲醇
[0059] 此可自例如Merck购得或可通过将氯甲苯与碳酸钾或碳酸钠蒸馏得到。苯甲醇显 示出以下其他特征数据：分子量108, 14、D. 1，043至l，049、nD 1，538至1，541。（H. Fiedler， 在上述引文中，第 1 卷，第 301 页；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 3 版，在上 述引文中，第41页）。
[0060] 4)柠檬酸三乙醅
[0061] 其可通过柠檬酸与乙醇的酯化反应得到。柠檬酸三乙酯为可自例如Morflex Inc. 例如以商品名Otfoflexii 2或以药物级以商品名TEC-PG/N购得。尤其合适的为具有276, 3 的分子量、1，135至1，139的比重、1，439至1，441的折射率、35, 2mPa s的黏度（25° )、分 析（以无水计）99,0%至100, 5%、最多含0,25%水的柠檬酸三乙酯（Fiedler, H.P.，在上 述引文中，第 1 卷，第446 页；"Handbook of Pharmaceutical Excipients"，在上述引文中， 第573页）。
[0062] 5)聚乙二醇，例如，聚乙二醇 400(PEG400)、聚乙二醇 300(PEG300)。
[0063] 6) 7M
[0064] 其他合适的亲水化合物包括二乙二醇单乙醚（C2H5-[0-(CH 2)2]2-OH)、四氢呋喃聚 乙二醇醚（也称为四氢糠醇聚乙二醇醚）、1，2_丙二醇、异山梨醇二甲醚（Arlasolve)、三乙 二醇、乙酸乙酯及乳酸乙酯。
[0065] 亲水组份可构成以本发明组合物的重量计5%至60%、例如10%至50% ;优选10 重量％至40重量％，更优选约10重量％至约30重量％，最优选约20重量％。
[0066] 亲水组份可包含一种组份或两种或两种以上亲水组份的混合物。主要亲水组份与 亲水辅助组份的比率通常为约0. 5:1至约2:1。
[0067] 本发明组合物包括亲脂组份或亲脂相。亲脂组份优选具有小于10、例如至多8的 低HLB值。
[0068] 合适的亲脂组份包括：
[0069] 1)甘油基单C 脂肪酸