一种提高葛根素药物注射制剂稳定性注射药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体地是指一种提高葛根素药物注射制剂稳定性注射 药物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 葛根素是从中药野葛中提取的生物碱，化学结构为四甲基吡嗪，是一种新型钙离 子拮抗剂，具有活血化瘀、抗血小板凝集、兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢、扩张血管及 支气管平滑肌、改善微循环等多种作用，临床用于用于闭塞性脑血管疾病如脑供血不全、脑 血栓形成、脑栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病、脉管炎等。葛根素的注射液已为中医药 治疗现代难症做出极大贡献。
[0003] 由于葛根素在水溶液中溶解性极差，因此将其制成葛根素盐酸盐或葛根素磷酸盐 以增加其水溶性。目前市售的葛根素注射液主要有葛根素盐酸盐、葛根素磷酸盐的小容量 注射液，以及在葛根素盐酸盐、葛根素磷酸盐溶液中加入葡萄糖或氯化钠作为渗透压调节 剂制成的大容量注射液。但在制备上述注射液时，必需将药液的PH值调节到适合人体注射 给药的一定范围，目前文献报道使用的pH值调节剂均为氢氧化钠溶液或使用盐酸溶液、磷 酸溶液，但采用上述PH值调节剂制备的葛根素注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易 析出细小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物，致使产品的可见异物检查项不合格。现有技术是 在溶液中加入聚山梨酯80作为助溶剂，以解决产品出现小白点、白块、溶液浑浊等沉淀物 的问题。但聚山梨酯80由于具有溶血和降压的作用，且在贮存和高温灭菌过程中容易酸 败，导致含有聚山梨酯80的注射液临床应用风险较高，给临床用药和推广带来不便。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是提供一种提高葛根素药物注射制剂稳定性的注射 用药物组合物的制备方法。该注射用药物组合物采用枸橼酸、枸橼酸钠作为PH调节剂，并 通过创造性劳动发现采用枸橼酸、枸橼酸钠作为pH调节剂时，药液pH值更加稳定，葛根素 降解物质较现有技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令 人满意地解决了葛根素注射液在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶 液浑浊的问题。
[0005] 本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种提高葛根素药物注射制剂稳定性 的注射用药物组合物，主要由葛根素的盐溶于注射用水，加入渗透压调节剂，并加入枸橼酸 和/或枸橼酸钠作为pH调节剂调节药液pH值制成的注射用药物组合物，所述枸橼酸和/ 或枸橼酸钠的用量为〇· Img~200. 0mg/100ml。
[0006] 所述渗透压调节剂为葡萄糖、氯化钠、木糖醇、甘露醇、果糖中的任意一种或几种。 渗透压调节剂的用量是现有技术，氯化钠用量为0.9g/100ml ;葡萄糖、木糖醇、甘露醇、果 糖用量均为5g/100ml~10g/100ml。
[0007] 所述葛根素的盐包括葛根素盐酸盐、葛根素磷酸盐。
[0008] 所述葛根素的盐的浓度以葛根素计算为IOmg~10g/100ml。
[0009] 所述药液pH值为3. 0~6. 0。
[0010] 所述葛根素药物注射制剂剂型为注射液。
[0011] 上述提高葛根素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述 步骤：
[0012] (1)称取葛根素的盐以葛根素计算量0· Ig~100g、枸橼酸和/或枸橼酸钠2mg~ 4. Og ；
[0013] ⑵枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成l〇g/l〇〇ml~20g/100ml的溶液，备用；
[0014] (3)葛根素的盐、氯化钠加入30°C~40°C的注射用水500ml中，搅拌至完全溶解 后，加入的活性炭，所述活性炭用量为0. 02g/100ml，搅拌15分钟，过滤脱碳；
[0015] (4)步骤（3)所得滤液用步骤⑵配置的枸橼酸和/或枸橼酸钠溶液调节pH值为 3. 0~7. 0,加入40°C以下（30°C~40°C )的注射用水至1000ml ;
[0016] (5)将步骤（4)所得药液过滤至澄清，灌装，灭菌，即得。
[0017] 所述步骤⑴中枸橡酸用量为Img~2. 0g、枸橡酸钠用量为Img~2. 0g。
[0018] 所述步骤（1)中还包括渗透压调节剂9. 0g。
[0019] 所述渗透压调节剂为氯化钠。
[0020] 上述方案中，加入枸橼酸和/或枸橼酸钠是指加入的可以是枸橼酸、枸橼酸钠中 的任一种，或者是枸橼酸、枸橼酸钠以任意比例配比；在步骤（2)中，加入的枸橼酸、枸橼酸 钠中的一种，则制成一种溶液，如包括枸橼酸、枸橼酸钠两种，则分别配制成溶液备用；葛根 素的盐、渗透压调节剂的用量可采用现有技术的用量，根据现有技术的用量调整。
[0021] 综上所述，本发明的有益效果是：本发明通过实验研究发现，在葛根素药物注射制 剂中，采用枸橼酸、枸橼酸钠作为PH调节剂时，药液pH值更加稳定，葛根素降解物质较现有 技术大大降低，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况下，令人满意地解决了 葛根素注射液采用现有技术产品在贮存过程中容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题， 可以保证葛根素注射液在贮存过程中能够稳定的保持注射液的可见异物检测符合药品质 量标准的规定，便于临床用药和推广。
[0022] 本发明通过创造性劳动，对葛根素注射液中析出的细小白点、白块、溶液浑浊的原 因进行分析和研究，确定沉淀物质主要是原料游离碱析晶和少量降解产物，出现上述原因 可能与溶液的PH值以及pH调节剂所用酸、碱的种类有关。因此使用枸橼酸钠作为pH调节 剂，并使用枸橼酸作为PH值反调节剂，在避免使用其他增加临床应用风险的助溶剂的情况 下，以解决本品在长期贮存和冬季低温条件下容易析出细小白点、白块、溶液浑浊的问题。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
[0024] 实施例1
[0025] -种提高葛根素药物注射制剂稳定性的注射用药物组合物的制备方法，包括下述 步骤：（1)称取原料药以葛根素计算量〇. Ig~l〇〇g、氯化钠9. 0g、枸橡酸Img~2. 0g、枸 橼酸钠 Img~2. Og ; (2)枸橼酸、枸橼酸钠分别配制成10%~20%的溶液，备用。（3)加入 40°C以下的注射用