专利名称：一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及一种原料药甘氨酰-酪氨酸的制备方法，属化学药物领域。
背景技术：
复方氨基酸双肽注射液是一种氨基酸营养输液，其中包括了甘氨酰-谷氨酰胺(GQ)和甘氨酰-酪氨酸(GY)两种二肽，其提供的氨基酸是肠外营养治疗的组成部分，适用于不能口服或经肠道补给营养，以及通过这些途径补充营养不能满足需要的患者，尤其适用于中度至重度分解代谢状况的患者。酪氨酸是体内儿茶酚胺(CA)递质的前体，给予外源性酪氨酸能影响体内儿茶酚胺的合成和释放，而调节机体各系统功能。近年来还发现酪氨酸可通过儿茶酚胺系统影响机体的某些功能，具有广泛的药理作用。但酪氨酸难溶于水，给临床应用带来困难。甘氨酰-酪氨酸(Glycyl-tyrosine，GY)是甘氨酸与L-酪氨酸缩合的二肽，易溶于水，在人体中易吸收至组织、器官并逐渐水解成酪氨酸而被吸收利用。目前，甘氨酰-酪氨酸(GY)的合成方法在多年前就有文献以及专利报道，概括起来主要有两种方法。一种方法是保护的甘氨酸和L-酪氨酸酯缩合为二肽，然后去保护得到甘氨酰-酪氨酸(J.Biochem.，46，1959:235 ;Chem.Ber.，108，1975:2680)，缩合时使用DCC/HOBt等缩合剂，除保护的步骤使用氢化或者强酸等方法，包括使用了大量有毒有害的有机溶剂，都造成成本的上升和对环境的危害。另外一种方法是氯乙酰氯和酪氨酸做酰化反应得到中间体，将该中间体在氨溶液中氨解得到甘氨酰-酪氨酸(J.0rg.Chem.，1953，18，1549 ;US6197998)，本方法为很多工业生产所使用，但由于在工艺中使用过量的氨溶液，在医药生产中存在安全隐患以 及药品生产核查达标困难的风险。另有酶法以甘氨酸和酪氨酸直接在酶的作用下，直接生成目标产物，但由于酶法在生成酰胺键的同时可以水解酰胺键，因此该法处于实验室研究中，尚不能工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的。本发明所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法包括如下步骤:A.甘氨酰氯盐酸盐的制备:甘氨酸通过与二氯亚砜反应得甘氨酰氯盐酸盐；B.甘氨酰-酪氨酸的制备:甘氨酰氯盐酸盐和L-酪氨酸在除酸剂存在下，在含水的溶液中反应生成N-甘氨酰-L-酪氨酸；路线如下:步骤A具体可以是:将甘氨酸与二氯亚砜直接加热至微回流反应，然后减压浓缩得
权利要求
1.一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤: A.甘氨酰氯盐酸盐的制备:甘氨酸通过与二氯亚砜反应得甘氨酰氯盐酸盐； B.甘氨酰-酪氨酸的制备:甘氨酰氯盐酸盐和L-酪氨酸在除酸剂存在下，在含水的溶液中反应生成甘氨酰-酪氨酸；路线如下:
2.如权利要求1所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤A是:将甘氨酸与二氯亚砜直接加热至微回流反应，然后减压浓缩得到甘氨酰氯盐酸盐；甘氨酸与二氯亚砜的重量比例为1: 2 5。
3.如权利要求2所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于甘氨酸与二氯亚砜的重量比例为1: 3。
4.如权利要求1所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于甘氨酰氯盐酸盐和酪氨酸的重量比例为1: 1.0-1.6。
5.如权利要求4所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于甘氨酰氯盐酸盐和酪氨酸的重量比例为1: 1.1。
6.如权利要求1 5所述任意一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于除酸剂是三乙胺、N-甲基吗啉、醇钠、三丁胺、二异丙基乙胺中的任意一种或其组合；或是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸铯中的任意一种或其组合。
7.如权利要求1 5所述任意一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于含水的溶液为水或者为有机溶剂和水的混合溶剂。
8.如权利要求7所述甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于有机溶剂为C1-C3的低级醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环或吡咯烷酮中的任意一种或其组合。
9.如权利要求1 5所述任意一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于步骤B的反应温度为-10°c至室温。
10.如权利要求1 5所述任意一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于在步骤B的反应体系中，以酸调节至等电点，产品析出，过滤，得到甘氨酰-酪氨酸的粗品，重结晶后得精制品。
全文摘要
本发明公开了一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法。本发明方法是将甘氨酸先通过二氯亚砜制得甘氨酰氯盐酸盐，然后和酪氨酸在含水的溶液中制备得到甘氨酰-酪氨酸。本发明方法具有收率高、操作简单、成本便宜、对环境污染少的优点。
文档编号C07K5/062GK103172695SQ20111044206
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者阳海, 张韬, 张翔 申请人:四川科伦药物研究有限公司