一种含有丹参酚酸b和丹参素的药物组合物及其制药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种含有丹参酚酸B和丹参素用于治疗肾脏疾病 的药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 丹参酚酸B是三分子丹参素和一分子咖啡酸的缩合物，是一种缩酚酸类多羟基化 合物，淡黄色无定形粉末，分子式C36H30016。具有改善肾功能，防治心血管疾病，抗缺血损 伤，具有肝损伤保护作用，抗凝血和抗血栓，抗炎，改善肾功能等多种药理作用。
[0003] 丹参素，白色针状结晶，分子式C9H1005。具有抗凝、抗氧化作用，还具有改善心脏 功能，扩张冠状动脉作用。
[0004] 丹参酚酸A为无定形黄色粉末，是丹参中酚性酸的主要成分，为迷迭香酸衍生物， 分子式C26H22010。具有抗凝和抗血小板聚集作用，对于氧自由基诱导的心脏线粒体和肝线 粒体损伤具有保护作用，抑制脂质过氧化作用，抗溃疡和抗肿瘤作用。
[0005] 目前，已有报道丹参素和丹参酚酸B对肾脏疾病有一定的治疗作用，但未见两种 成分以固定投药量组合用于治疗肾脏病及其他疾病的报道，更未见到以丹参素、丹参酚酸B 和丹参酚酸A组合治疗肾脏疾病的报道。本发明通过将两种或两种以上的成分进行组合， 并进行试验研究，得出在一定剂量范围内，能取得更优的治疗效果，从而为临床治疗肾脏疾 病提供了新的药物和方法。
【发明内容】
[0006] 经过大量试验研究证实，本发明公开的药物组合物能有效治疗肾脏病、高血压肾 病、肾病综合征、肝病等。
[0007] 本发明组合物含有丹参酚酸B1-30份、丹参素1-30份。还可含有丹参酚酸A0. 5-5 份。
[0008] 本发明组合物成分可以是从丹参中提取得到，也可以通过化学合成得到。
[0009] 本发明药物组成优选：
[0010] 1.丹参酚酸Blmg、丹参素30mg。
[0011] 2.丹参酚酸B30mg、丹参素 lmg。
[0012] 3.丹参酚酸B15mg、丹参素15mg。
[0013] 4.丹参酚酸Blmg、丹参素30mg、丹参酚酸AO. 5mg。
[0014] 5.丹参酚酸B30mg、丹参素 lmg、丹参酚酸A5mg。
[0015] 6.丹参酚酸B15mg、丹参素15mg、丹参酚酸A3mg。
[0016] 本发明组合物可采用本领域常用技术手段将本发明药物组合物制成任何一种临 床所需剂型，可以制成液体、气体、固体或半固体形式的制剂，优选注射剂、片剂、颗粒剂、胶 囊剂、丸剂或冲剂。
[0017] 对本发明通过6组组合物与丹参酚酸B、丹参素和丹参酚酸A比较开展试验研究， 具体组合物如下：
[0018] 组合物一：丹参酚酸Blmg、丹参素30mg。
[0019] 组合物二：丹参酚酸B30mg、丹参素 lmg。
[0020] 组合物三：丹参酚酸B15mg、丹参素15mg。
[0021] 组合物四：丹参酚酸Blmg、丹参素30mg、丹参酚酸AO. 5mg。
[0022] 组合物五：丹参酚酸B30mg、丹参素 lmg、丹参酚酸A5mg。
[0023] 组合物六：丹参酚酸B15mg、丹参素15mg、丹参酚酸A3mg。
[0024] 实验一、本发明对慢性肾衰大鼠的治疗作用
[0025] 1.实验动物SD大鼠110只，雌雄各半，体重200g±20g，购自中国科学院上海实验 动物中心。
[0026] 2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验 前按相应量用〇. 5 %羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制 浓度基本与组合物六浓度相同。
[0027] 3.实验方法取110只SD大鼠，随即取出10只作为空白对照组，其余大鼠适应性喂 养3天。除空白对照组外，其余大鼠用2. 5%腺嘌呤混悬液按250mg/kg/天灌胃，连续灌胃 给予3周，待出现血清尿素氮、肌酐升高等肾功能衰竭现象时，将符合要求的大鼠随即分为 模型组、组合物一、组合物二、组合物三、组合物四、组合物五、组合物六、丹参素组、丹参酚 酸B组和丹参酚酸A组。用纯水配制所需药物60ml，组合物一至六组、丹参素组、丹参酚酸 B组和丹参酚酸A组分别灌胃给予相应药物体积均为10ml/kg，空白对照组和模型组灌胃给 予等体积的〇. 5 %羧甲基纤维钠，每日给药一次，连续给药4周。末次给药24h后，腹主动脉 取血，测定血清尿素氮、肌酐、血清白蛋白的含量和血液流变学各指标，解剖肾脏进行病理 切片，显微镜下观察病理变化。
[0028] 4.检测指标
[0029] (1)测定血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的含量
[0030] (2)血液流变学检查
[0031] (3)病理学检查
[0032] 5.实验结果
[0033] (1)本发明对慢性肾衰模型大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响。见表1。 [0034] 表1本发明对慢性肾衰大鼠血清尿素氮、肌酐和血清白蛋白的影响)
[0035]
[0036] 注：各组与模型组比较*P〈0. 05，**P〈0. 01
[0037] 结果表明：空白对照组与模型组比较尿素氮和肌酐明显较低，血清白蛋白明显较 高，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠 尿素氮和肌酐明显降低，血清白蛋白明显升高，且有显著性差异（P〈〇. 05或p〈0. 01)，且指 标改善情况优于单有等剂量的丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A。
[0038] (2)本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响。见表2。
[0039] 表2本发明对慢性肾衰大鼠血液流变学的影响（i ± s )
[0042] 注：各组与模型组比较*Ρ〈0· 05, **Ρ〈0· 01
[0043] 结果表明：空白对照组与模型组比较全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显较 低，且有显著性差异，表明造模后，已对大鼠造成严重损伤，经过4周的治疗各给药组大鼠 全血粘度，血浆粘度和红细胞压积均明显降低，且有显著性差异（Ρ〈〇. 05或ρ〈0. 01)，且指 标改善情况优于或等于单有等剂量的丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸Α。
[0044] (3) HE染色显微镜下观察结果
[0045] 空白对照组：肾小球和肾小管清晰，结构正常，未见病理改变；
[0046] 模型组：肾小球萎缩，肾小管明显扩张，近曲小管和远曲小管上皮细胞均有明显浊 肿和变性发生，肾间质纤维组织增生，并有慢性炎细胞浸润；
[0047] 各给药组：肾小球轻微充血，结构未见异常，肾小管有轻微扩张，无明显炎细胞浸 润。
[0048] 6.结论实验结果证实，各给药组对慢性肾衰均有较好地治疗作用，具体表现在改 善血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血液流变学各指标和病理学特征方面。
[0049] 实验二、考察本发明药物对高血压肾病的治疗作用
[0050] 1.实验动物自发性高血压大鼠110只，雌雄各半，体重180_220g，购自中国科学院 上海实验动物中心。
[0051] 2.实验药物本发明6组组合物药物成分由大连美仑生物技术有限公司提供。实验 前按相应量用〇. 5 %羧甲基纤维钠配成60ml，备用，丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸A配制 浓度基本与组合物六浓度相同。
[0052] 3.实验方法
[0053] 待测得自发性高血压大鼠尿微量白蛋白为20-200mg/L时为自发性高血压肾病模 型复制成功，剔除不合格大鼠，随机分为组合物一至六组和丹参素、丹参酚酸B和丹参酚酸 A组，另取10只做为对照组。各给药组灌胃给予相应药物0. 5ml/10g，对照组给予等体积的 羧甲基纤维钠，每天给药一次，连续给药4周。
[0054] 4.检测指标
[0055] 4. 1测定血压。给药前，测定大鼠清醒状态下的尾静脉收缩压，实验结束时，再次测 定大鼠尾静脉的收缩压，且每次测三次求平均值。
[0056] 4. 2测定各组大鼠尿液中尿微量白蛋白、尿02微球蛋白。实验结束前收集12h尿 液，收集尿液期间禁食，不禁水。
[0057] 4. 3测定血液中血肌酐和尿素氮的含量。实验结束时心脏取血，用济南汉方医疗器 械有限公司生产的全自动生化分析仪测定血肌酐和尿素氮。
[0058] 5实验结果
[0059] 5. 1组合物对自发性高血压肾病大鼠血压的影响，见表3。
[0060] 表3本发明组合物对实验前后自发性高血压肾病大鼠血压的影响（X 土S)