一种载药聚合物囊泡及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子合成应用技术领域，尤其涉及一种载药聚合物囊泡及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率较高，且呈逐年上升的 趋势。2008年美国肺癌新发病例1437180人，死亡565650人，其中非小细胞肺癌死亡占 80%~85%，小细胞肺癌死亡占15%~20%。2010年美国死亡分析报告指出在所有癌症 致死患者中，肺癌占26%，已成为头号癌症杀手。
[0003]目前肺癌的临床治疗以手术和化疗为主，对于经典化疗药物，在药物大规模杀死 肿瘤细胞的同时，也对正常的组织和细胞造成了极大的损害，如肝损害、肾毒性、骨髓移植 等，因此研究靶向于肺部的载药传输系统成为一个挑战。
[0004] 囊泡是由双亲分子自组装形成的一种超分子聚集体，它们是由密闭双分子层所形 成的球形的单腔室或多腔室的缔合结构，类似于细胞膜结构。将囊泡作为药物载体，具有改 变药物在体内的分布、防止药物降解失活、延长药物的作用时间以及降低药物的毒副作用 等特性。相比胶束，聚合物囊泡（带有一个亲水的内腔）可以同时负载疏水分子（膜的疏 水层）和包裹亲水基团（亲水的内腔以及亲水表面的功能化），当亲水药物和疏水药物需要 共同作用时，囊泡的这些特性成为最理想的选择，同时，表面还可以选择功能化的一些靶向 分子，因此在应用方法具有巨大的潜力。
[0005] 聚合物囊泡是由具有两亲性质的聚合物分子自组装而成的封闭的有序双分子层 结构，其结构类似于脂质体，由一个水溶性内腔和双层分子膜层组成。相对于表面活性剂、 脂质体等小分子囊泡，聚合物囊泡有着分子可设计性好、囊泡强度高、稳定性好、渗透性强 等优点，其具有脂质体和纳米粒等微粒载药系统的主要优点，且其体内外稳定性显著优于 脂质体。聚合物囊泡粒径不同，聚集部位不同，微米级粒径主要靶向于肺部，但是粒径过大 长期使用容易导致静脉炎症。
[0006] 本发明考虑提供一种被动靶向于肺部的载药聚合物囊泡。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种载药聚合物囊泡及其制备方 法，该载药聚合物囊泡靶向于肺部。
[0008] 本发明提供了一种载药聚合物囊泡，包括：两亲性嵌段共聚物囊泡与包载在其中 的药物；所述两亲性嵌段共聚物囊泡的粒径为6~15 μ m ;所述药物为疏水性药物和/或亲 水性药物。
[0009] 优选的，所述两亲性嵌段共聚物囊泡与药物的质量比为（10~1) :1。
[0010] 优选的，所述药物为盐酸阿霉素、丝裂霉素 C、紫杉醇、长春新碱、姜黄素与甲氨蝶 吟中的一种或多种。
[0011] 优选的，所述两亲性嵌段共聚物囊泡由式（I)所示的嵌段共聚物或式（II)所示的 嵌段共聚物形成：
[0015] m、n、l、a与b均为聚合度，17彡m彡450 ;5彡η彡200 ;5彡1彡200 ;17彡a彡450 ; 5 ^ b ^ 200〇
[0016] 本发明还提供了一种载药聚合物囊泡的制备方法，包括以下步骤：
[0017] 将两亲性嵌段共聚物与疏水性药物溶于有机溶剂中，蒸发除去有机溶剂，得到薄 膜，加入双蒸水或磷酸盐缓冲液，超声，加热搅拌，加入亲水性药物，搅拌，透析，冻干，得到 载药聚合物囊泡；所述疏水性药物的质量多〇,亲水性药物的质量多〇,且两者不同时为〇 ; 所述载药聚合物囊泡的粒径为6~15 μ m。
[0018] 优选的，所述两亲性嵌段共聚物与有机溶剂的比例为（0. 1~1000)mg :10ml。
[0019] 优选的，所述超声的时间为10~35min。
[0020] 优选的，所述加热搅拌的温度为40°C~60°C。
[0021] 优选的，所述搅拌的时间为12~24h。
[0022] 优选的，所述透析的时间为12~24h。
[0023] 本发明提供了一种载药聚合物囊泡及其制备方法，该载药聚合物囊泡包括：两亲 性嵌段共聚物囊泡与包载在其中的药物；所述两亲性嵌段共聚物囊泡的粒径为6~15μπι。 与现有技术相比，本发明以两亲性嵌段共聚物囊泡将药物包载在疏水壳层或亲水内核内， 具有很好的血液稳定性与生物相容性，同时也具有逐层释放的效果，并且该载药聚合物囊 泡具有微米级的粒径，在血液循环中稳定，可在肺的毛细血管着床，滞留于肺的毛细血管， 从而可被动靶向于肺部。
【附图说明】
[0024] 图1为本发明实施例1制备的聚合物囊泡的激光共聚焦照片；
[0025] 图2为本发明实施例18制备的载药聚合物囊泡与盐酸阿霉素在组织内分布图 片；
[0026] 图3为本发明实施例40制备的载药聚合物囊泡与盐酸阿霉素在组织内分布图 片；
[0027] 图4为本发明实施例41制备的载药聚合物囊泡与盐酸阿霉素在组织内分布图 片；
[0028] 图5为本发明比较例1制备的载药聚合物囊泡与盐酸阿霉素在组织内分布图片。
【具体实施方式】
[0029] 下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整 地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本 发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实 施例，都属于本发明保护的范围。
[0030] 本发明提供了一种载药聚合物囊泡，包括：两亲性嵌段共聚物囊泡与包载在其中 的药物；所述两亲性嵌段共聚物囊泡的粒径为6~15 μ m。
[0031] 其中，所述两亲性嵌段共聚物囊泡为本领域技术人员熟知的可生物降解的两亲性 嵌段共聚物囊泡即可，并无特殊的限制，本发明中所述两亲性嵌段共聚物囊泡优选由式（I) 所述的嵌段共聚物或式（II)所示的嵌段共聚物形成：
[0035] m、n、l、a与b均为聚合度，17彡m彡450,优选为50彡m彡300 ;5彡η彡200,优选 为10彡η彡200 ;5彡1彡200,优选为5彡1彡150 ; 17彡a彡450,优选为50彡a彡300 ; 5彡b彡200,优选为20彡b彡100。
[0036] 本发明利用具有良好生物相容性和可生物降解性的式（I)所述的嵌段共聚物或 式（II)所示的嵌段共聚物形成两亲性嵌段共聚物囊泡，囊泡表面的聚乙二醇单甲醚链段 具有亲水性、柔性的特点，赋予了共聚物囊泡长循环特性，可延长其在血液中的循环时间而 不被单核吞噬细胞（MPS)捕获，再通过微米级粒径的囊泡容易在肺毛细血管着床，达到被 动革E向治疗的目的。
[0037] 所述药物为本领域技术人员熟知的治疗肺部疾病的药物即可，并无特殊的限制， 本发明中优选为盐酸阿霉素、丝裂霉素 C、紫杉醇、长春新碱、姜黄素与甲氨蝶呤中的一种或 多种，其中盐酸阿霉素与丝裂霉素 C为亲水性药物，紫杉醇、长春新碱、姜黄素与甲氨蝶呤 为疏水性药物。
[0038] 本发明中，所述两亲性嵌段共聚物囊宝与药物的质量比优选为（10~1) :1，更优 选为（8~2) :1。
[0039] 本发明以两亲性嵌段共聚物囊泡将药物包载在疏水壳层或亲水内核内，具有很好 的血液稳定性与生物相容性，载药聚合物囊泡可以将同时将疏水性药物包载到囊泡的疏水 性壳层，将亲水性的药物包载到囊泡的亲水内核，从而具有逐层释放的效果，并且该载药聚 合物囊泡具有微米级的粒径，在血液循环中稳定，可在肺的毛细血管着床，滞留于肺的毛细 血管，从而可被动靶向于肺部。
[0040] 本发明还提供了一种上述载药聚合物囊泡的制备方法，包括：将两亲性嵌段共聚 物与疏水性药物溶于有机溶剂中，蒸发除去有机溶剂，得到薄膜，加入双蒸水或磷酸盐缓冲 液，超声，加热搅拌，加入亲水性药物，搅拌，透析，冻干，得到载药聚合物囊泡；所述疏水性 药物的质量多〇,亲水性药物的质量多〇,且两者不同时为〇 ;所述载药聚合物囊泡的粒径为 6 ~15 μ m〇
[0041] 其中所述两亲性嵌段共聚物、疏水性药物与亲水性药物同上所述相同，在此不再 赘述。
[0042] 按照本发明，所述式（I)所示的嵌段共聚物优选按照以下方法进行制备：将聚乙 二醇单甲醚、丙交酯与乙交酯在真空、催化剂存在的条件下进行反应，得到式（I)所示的嵌 段共聚物，其中所述催化剂为本领域技术人员熟知的催化剂即可，并无特殊的限制，本发明 中优选为辛酸亚锡；所述聚乙二醇单甲醚分子量优选为2000~12000 ;所述反应的温度优 选为100°C~200°C;所述反应的时间优选为20~30h ;所述反应的压力优选为50~IOOPa。
[0043] 所述式（II)所示的嵌段共聚物优选按照以下方法进行制备：将丙交酯或己内酯 与聚乙二醇单甲醚在真空、催化剂存在的条件下进行反应，得到式（II)所示的嵌段共聚 物，其中所述催化剂为本领域技术人员熟知的催化剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选 为辛酸亚锡；所述聚乙二醇单甲醚分子量优选为2000~12000 ;所述反应的温度优选为 100°C~200°C ;所述反应的时间优选为20~30h ;所述反应的压力优选为50~lOOPa。
[0044] 将两亲性嵌段共聚物与疏水性药物溶于有机溶剂中，其中，所述有机溶剂优选为 二氯甲烷和/或三氯甲烷，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述两亲性嵌段共聚物与有机 溶剂的比例为（〇· 1~1000) mg :10ml，更优选为（1~500) mg :10ml，再优选为（10~200) mg ： IOml〇
[0045] 溶于有机溶剂后，蒸发除去有机溶剂，得到薄膜，优选制得均匀的薄膜；为避免有 机溶剂的残留，优选将薄膜真空干燥至有机溶剂除净，再加入双蒸水或磷酸盐缓冲液。所 述双蒸水或磷酸盐缓冲液与两亲性嵌段共聚物的比例优选为Iml : (0. 1~10)mg，更优选为 Iml : (1 ~3)mg〇
[0046] 加入双蒸水或磷酸盐缓冲液后，超声，优选超声10~35min，更优选为20~ 35min，加热搅拌。所述加热搅拌的温度为40°C~60°C，更优选为45°C~55°C;所述加热搅 拌的时间优选为12~24h，更优选为20~24h。
[0047] 加热搅拌后，加入亲水性药物，所述亲水性药物优选以溶液的形式添加，所述溶液 的浓度优选为（10~100) g/L，更优选为（10~50) g/L。
[0048] 加入亲水性药物后，搅拌，优选搅拌12~24h，更优选搅拌20~24h，透析，优选透 析12~24h，更优选为透析12~16h，冻干，得到载药聚合物囊泡。
[0049] 在本发明制备过程中无