控制释放制剂及其制备方法与用图【
技术领域：
】[0001]本发明系关于一种施用频率较低、较佳为一天一次的控制释放制剂及其制备方法。本发明亦关于一种该控制释放制剂的用途，其系用于制备供治疗注意力缺陷症（ADD)及注意力缺陷暨过动症（ADHD)的药物。【
背景技术：
】[0002]已知药物在体内于其作用处必须提供适当的浓度，以产生药理作用，惟若药物浓度高于一定范围时，就会产生不欲的医药效果（即，副作用）。因此，在设计药物制剂时，如何维持药物在体内的浓度为关键性的主题。[0003]甲基芬尼特（methylphenidate)是用于治疗ADD及ADHD的中枢神经系统刺激剂，其市面上产品包括如RitalinSR'concerta'k、Metadater⑶胶囊、及METEADATEi)ER锭剂。临床医师观察到此药物于治疗ADD及ADHD方面的有利效果，使其每年普遍地使用于治疗超过两百万名病患。然而，使用甲基芬尼特会产生许多副作用，包括食欲减退、体重减轻、失眠、晕眩及焦躁，因此，控制甲基芬尼特的释放，使其于体内维持于一定范围的浓度，进而避免副作用产生是重要的。[0004]业已发展许多剂型来控制甲基芬尼特的释放。例如美国专利第6,930,129号揭露一种用于递送甲基芬尼特的渗透扩散剂型，其于一段延长的时间内，以上升的释放速率来释放药物。用于制造此剂型的制程须要一个雷射步骤，以在半透膜上打开一个用于释放甲基芬尼特的孔洞，此步骤使制程变得复杂且昂贵，因而不利于以工厂规模大量制备药物。因此，相较于习知制程，仍有需要提供一种经济且方便的制造甲基芬尼特制剂的方法，此制剂同时可依所欲速率控制药物释放，并在延长的治疗时间内维持药物的医疗效果。[0005]因此，本发明提供一种控制释放制剂以满足上述需求。于本发明中，藉由在一预定的速率下控制药物的释放，该药物可以一剂（singledose)来施用，并提供所须的递送速率，如此一来即可于一段延长的治疗时间内维持所欲与不欲的药理效果间的平衡。【
发明内容】[0006]本发明的主要目的在于提供一种控制释放制剂，包含：(A)-经压缩（compressed)的包覆外层，包含：(i)一立即释放颗粒，包含一第一活性成分及一医药上可接受赋形剂；以及(ii)一控制释放颗粒，包含一第二活性成分及一控制释放试剂；以及(B)-内层，包含(i)一核锭，包含一第三活性成分及一控制释放试剂；以及(ii)一视需要的控制释放薄膜，其包覆该核锭。[0007]本发明的另一目的在于提供一种制备控制释放制剂的方法，包含：(A)制备一包覆外层混合物，包含以下步骤：(a)制备一立即释放颗粒：i.秤重并去块（de-lumping)-治疗有效量的第一活性成分；ii.混合该第一活性成分及一医药上可接受赋形剂，以形成一第一混合物；iii.使用一剪切混合器（shearmixer)将该第一混合物造粒（granulate)成一第一颗粒，并干燥该第一颗粒，以制得该立即释放颗粒；iv.视需要筛分（sieving)该立即释放颗粒；(b)制备一控制释放颗粒：i.秤重并去块一治疗有效量的第二活性成分；ii.混合该第二活性成分、一控制释放试剂、及一医药上可接受赋形剂，以形成一第二混合物；iii.使用一剪切混合器将该第二混合物造粒成一第二颗粒，并干燥该第二颗粒，以制得该控制释放颗粒；iv.视需要重击（slugging)并筛分该控制释放颗粒；以及(c)混合并润滑该立即释放颗粒与控制释放颗粒，以形成该包覆外层混合物；以及(B)制备一内层，包含以下步骤：i.秤重并去块一治疗有效量的第三活性成分；ii.混合该第三活性成分、一控制释放试剂、及一医药上可接受赋形剂，以形成一第三混合物；iii.使用一剪切混合器将该第三混合物造粒成一第三颗粒，并干燥该第三颗粒；iv.视需要筛分该第三颗粒；V.润滑并压缩该第三颗粒，以形成一核锭；vi.视需要涂覆一控制释放薄膜至该核锭上；以及(C)同时压缩该内层及该包覆外层混合物，使该内层压缩至该包覆外层混合物内，以形成该控制释放制剂，其中该包覆外层混合物亦因受压缩而形成一经压缩的包覆外层。[0008]本发明的又一目的在于提供一种控制释放制剂的用途，其系用于制备供治疗注意力缺陷症（ADD)或注意力缺陷暨过动症（ADHD)的药物。[0009]本发明的详细技术及较佳实施态样，将配合所附图式描述于以下内容中，以供本发明所属领域具通常知识者据以明了本发明的特征。【附图说明】[0010]图1所示为本发明的控制释放制剂的一实施态样的结构图；[0011]图2所示为本发明的控制释放制剂的另一实施态样的结构图；[0012]图3所示为制备本发明的控制释放制剂的步骤的例示性流程图；[0013]图4(A)至图4(C)所示为本发明的控制释放制剂A及控制释放制剂B的溶离曲线图，其系根据美国药典（USP)仪器11(桨），在37°C下500毫升的pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)或0.1当量浓度（N)氢氯酸溶液中，以50转/分钟（rpm)的转速及波长为270纳米的紫外线所测得；[0014]图5(A)及5(B)所示为具线性纵坐标（Linearordinate)的甲基芬尼特平均血中浓度对时间的曲线图，其系受试者在未进食或进食条件下服用参考药物(Goncerta?)或本发明的控制释放制剂A后所测得；[0015]图6(A)及6(B)所示为具线性纵坐标的甲基芬尼特平均血中浓度对时间的曲线图，其系受试者在未进食或进食条件下服用参考药物（Concertail)或本发明的控制释放制剂B后所测得；[0016]图7所示为控制释放颗粒Gl至G4的溶离曲线图，其系根据美国药典仪器II(桨），在37°C下500毫升的0.1N氢氯酸溶液中，以50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线所测得；[0017]图8㈧及8(B)所示为内层Il及12的溶离曲线图，其系根据美国药典仪器II(桨），在37°C下500毫升的pH6.8磷酸盐缓冲液或0.1N氢氯酸溶液中，以50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线所测得；以及[0018]图9㈧及9(B)所示为内层13、14及15的溶离曲线图，其系根据美国药典仪器II(桨），在37°C下500毫升的pH6.8磷酸盐缓冲液或0.1N氢氯酸溶液中，以50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线所测得。【具体实施方式】[0019]名词定义[0020]本文中"颗粒（granule)"一词包含珠粒（bead)、球形体、粒状物、粒子、小丸、微胶囊（microcapsule)、微锭（microtablet)、或其他可递送药物的医药上可接受的类似构形。[0021]本文中"立即释放"一词是指以一般或未经修饰的方式释放药物（例如甲基芬尼特），较佳是于〇.5小时的溶离内释放大于或等于约80%的药物。[0022]本文中"控制释放"或"持续释放"一词是指在一段时间内，以一预定的速率逐渐地释放药物，而非立即释放的方式。[0023]本文中"有效量"一词是指可减缓或降低一特定疾病的一或多种症状的量。[0024]本文中"C_"一词是指所观察到的最大血中浓度，以个别最大血中浓度的平均值来计算。[0025]本文中"平均血中浓度"一词是指血中浓度的算数平均值。[0026]本文中"T_"一词是指在参与生体可利用率测试的各受试者观察到血中药物浓度的峰值（最大值）时的时间。[0027]本文中"AUC。""或"AUC。inf"一词是指在血浆/血清/血液中浓度对时间（外推至无限值）的曲线下的平均面积。这是在参与生体可利用率测试的各受试者中，以血中浓度对时间（从时间〇外推至无限值）的曲线下面积的算数平均值来计算。[0028]本文中"AUC。t"一词是指在血浆/血清/血液中浓度对时间（从时间0至时间t)的曲线下的面积，其中"t"是各制剂可测得浓度的最后采样时间点。[0029]本文中"局部AUC。T1"或"pAUC。T1"一词是指在血浆/血清/血液中浓度对时间(从时间〇至时间Tl)的曲线下的面积，其中"T1"是预定的第一个采样时间点。[0030]本文中"局部AUCnT2"或"pAUCT1T2"一词是指在血浆/血清/血液中浓度对时间(从时间Tl至时间Τ2)的曲线下的面积，其中"Τ1"是预定的第一个采样时间点，且"Τ2"是预定的第二个采样时间点。[0031]本文中"局部AUCt2T3"或"pAUCT2T3"一词是指在血浆/血清/血液中浓度对时间(从时间T2至时间T3)的曲线下的面积，其中"T2"是预定的第二个采样时间点，且"T3"是预定的第三个采样时间点。[0032]此外，于本文中（尤其后附权利要求书中），除非另外说明，所使用的"一"、"该"及类似用语应理解为包含单数及复数形式。[0033]如上所述，为克服存在于习知制剂中的问题，本发明提供一种控制释放制剂，其具有"锭中锭（tablet-in-tablet)"或"压缩包覆（press-coating)"的结构。基于本发明中的结构及成分比例，该控制释放制剂提供所欲的甲基芬尼特的释放速率及曲线。具体言之，本发明提供一种控制释放制剂，包含：(A)-经压缩（compressed)的包覆外层，包含：(i)一立即释放颗粒，包含一第一活性成分及一医药上可接受赋形剂；以及(ii)一控制释放颗粒，包含一第二活性成分及一控制释放试剂；以及（B)-内层，包含：(i)一核锭，包含一第三活性成分及一控制释放试剂；以及(ii)一视需要的控制释放薄膜，其包覆该核锭。[0034]参考图1，显示本发明制剂的一实施态样（各部分并未依比例绘制），本发明控制释放制剂的结构包含一经压缩（compressed)的包覆外层1，其包含一含有一第一活性成分的立即释放颗粒11，以及一含有一第二活性成分的控制释放颗粒12;以及一内层2,其包含一含有一第三活性成分的核锭21，以及一视需要的控制释放薄膜22。此"锭中锭"的结构可提供多相的（multiphasic)释放曲线。[0035]于本发明中，该第一、第二及第三活性成分并无特别限制。依据实际需要，该三种活性成分可彼此相同或不同，或者仅其中两种为相同。[0036]于一实施态样中，该第一、第二及第三活性成分彼此不同。具体言之，该控制当前第1页1 2 3 4 5