释放 制剂藉由在不同速率下释放各活性成分来产生所欲的药物动力学曲线：于施用药物后，该 经压缩的包覆外层1自该立即释放颗粒11以未经修饰的方式释放该第一活性成分，并在释 放该第一活性成分后，自该控制释放颗粒12释放该第二活性成分；接着，该内层2以相对较 慢且经控制的方式释放该第三活性成分。
[0037] 于另一实施态样中，该第一、第二及第三活性成分为相同，且较佳地，该等活性成 分皆为甲基芬尼特或其医药上可接受盐类。具体言之，该控制释放制剂藉由在不同速率下 释放甲基芬尼特而产生所期望（desired)的药物动力学曲线：（1)于施用药物后，第一部分 的甲基芬尼特（即，该第一活性成分）自该立即释放颗粒中以未经修饰的方式释放出来，提 供一快速的起始剂量；第二部分的甲基芬尼特（即，该第二活性成分）自该包覆外层的控制 释放颗粒中缓慢释放出来，维持药物血中浓度曲线于治疗上有效的范围内；（3)第三部分 的甲基芬尼特（即，该第三活性成分）自该内层中释放，提供持续释放的药物浓度曲线，并 于施用药物后约5至12小时达到T_。
[0038] 对许多药物而言，以下药物动力学的表现是有利的：当药物释放开始时，血中药物 浓度在初期短暂地上升一段时间，接着在药物以一恒定速率持续释放时，在一段延长的时 间内，血中药物维持在实质上恒定的浓度。此实质上恒定的血中药物浓度与在延长的治疗 时间内实质上恒定的药物有效性呈正相关。本发明的控制释放制剂具有上述优点。由于该 经压缩的包覆外层1的立即释放，该控制释放制剂中的药物的药理效果可以在投药后立即 且快速地产生；接着，由于该内层2的持续释放，药物可持续地发挥其作用。
[0039] 于本发明的一实施态样中，该控制释放制剂的结构可不包含该控制释放薄膜22， 艮P，如图2所示，包覆该核锭21的该控制释放薄膜22可自该控制释放制剂的结构中移除。 于此实施态样中，可藉由调整该核锭21中的成分及比例而达到所欲的控制释放效果。
[0040] "甲基芬尼特的盐类"包括甲基芬尼特的衍生物，其中经由制备甲基芬尼特的酸性 盐（即，医药上可接受盐类）而修饰甲基芬尼特。医药上可接受盐类的例子包括，但不限于 矿物或有机酸的盐类，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟醋 酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、或甲磺酸盐。尤其较佳为氢氯酸盐。例 示性甲基芬尼特盐类包括甲基芬尼特苯甲酸盐、甲基芬尼特柠檬酸盐、甲基芬尼特戊二酸 盐、甲基芬尼特氢溴酸盐、甲基芬尼特氢氯酸盐、甲基芬尼特磷酸盐、甲基芬尼特磷酸二氢 盐、甲基芬尼特乳酸盐、甲基芬尼特苯乙醇酸盐、甲基芬尼特顺丁烯二酸盐、甲基芬尼特甲 磺酸盐、甲基芬尼特草酸盐、甲基芬尼特硫酸盐、或前述盐类的水合物或溶化物。
[0041] 于本发明中所使用的甲基芬尼特或其医药上可接受盐类可为晶形、非晶形、多晶 形、无水或含水形式、或前述形式的组合。
[0042] 于该核锭及控制释放颗粒中的控制释放试剂可为本领域所习知的任何物质，且可 控制药物以一预定速率释放。控制释放试剂的例子包括亲水性聚合物、水可膨胀性聚合物、 水不溶性聚合物、pH依赖性聚合物、疏水性材料、或前述的混合物。
[0043] 亲水性及/或水可膨胀性聚合物的例子包括，但不限于：纤维素聚合物，包括羟烷 基纤维素及羧烷基纤维素，例如羟丙甲基纤维素（HPMC)、羟丙基纤维素（HPC)、羟乙基纤维 素（HEC)、聚环氧乙烷（ΡΕ0)、甲基纤维素（MC)及羧甲基纤维素（CMC);粉状纤维素，例如 微晶纤维素（MCC)、醋酸纤维素或其盐类或其组合；海藻胶及树胶（gums)，包括异元多醣 胶及同元多醣胶，例如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯胶、加拉亚胶、洋菜胶、胶豆、羟丙基胶 豆、硅酸铝镁胶、鹿角菜胶、刺槐豆胶、结冷胶、及前述的衍生物；丙烯酸树脂，包括丙烯酸、 甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、及交联聚丙烯酸衍生物的聚合物及共聚物，其 中交联聚丙烯酸衍生物为例如卡波姆（如CARBOPOL'包括CARBOPOL? 71G NF， 各种分子量等级可商购自Noveon公司，辛辛那提市，俄亥俄州，美国）；聚乙烯乙酯（如 KOTJLJDON·1" SR);聚乙烯吡咯烷酮（PVP)及其衍生物，如交联聚维酮；以及聚乙烯醇。较 佳的亲水性及水可膨胀性聚合物包括纤维素聚合物，尤其是羟丙甲基纤维素。本领域技术 人士可了解不同等级的羟丙甲基纤维素皆可使用于本发明的制剂中。羟丙甲基纤维素的例 子包^Methoceri' K4M、MethocePH MethoceT' E50、Methoceix E4M、Methocel'P K15M、Methocel? K100M、以及Methocel? K100LV。
[0044] 可使用的水不溶性聚合物的例子包括，但不限于：乙基纤维素（EC);甲基丙烯酸 衍生物，如铵甲基丙烯酸共聚物（EUDRAGTTkIl.或EUDRAGIT? RS)、甲基丙烯酸酯 中性共聚物（ EUDRAGIT" NE30D)及KoUicoatii SR30D(含有27重量％聚乙烯乙酯及 2. 5重量％聚乙烯吡咯烷酮）；及其类似物与混合物。可使用的疏水性材料的例子包括，但 不限于：錯、棕榈蜡、植物蜡、果蜡、微晶蜡、蜂蜡、脂肪族烃蜡、石蜡、十六醇酯蜡、非离子性 乳化蜡、阴离子乳化蜡、堪地里拉蜡、十八醇、十六醇、十八十六醇、十二醇、十四酰醇、氢化 植物油、氢化篦麻油、脂肪酸、脂肪酸酯、或其混合物。
[0045] pH依赖性聚合物的例子包括：羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯 二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物（Eudragit k'1 Lioo或EUDRAGiT? Sioo)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（Eudragitk L100-55成EUDRAGIT? L30D-55)、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物 (EUDRAGIT? FS30D)、醋酸羟丙基纤维素丁二酸酯、聚乙烯乙酯邻苯二甲酸酯、及虫胶 等。
[0046] 于本发明的控制释放制剂中，包覆该核锭的该控制释放薄膜包含一薄膜形成聚合 物，此薄膜形成聚合物可为例如：pH依赖性聚合物、非pH依赖性聚合物、水不溶性聚合物、 亲水性聚合物、水可膨胀性聚合物、或前述的任何组合。较佳地，该控制释放薄膜包含至少 一 pH依赖性聚合物及至少一水不溶性聚合物。pH依赖性聚合物及水不溶性聚合物的例子 皆如前文中所描述者。于本发明的一实施态样中，该控制释放薄膜包含甲基丙烯酸共聚物 作为PH依赖性聚合物，及包含乙基纤维素作为水不溶性聚合物。甲基丙烯酸共聚物的例子 包括EUDRAGIf 1-100、EuDRAGITr L100-55、EUDRAGITli s-ioo、Kollicoat10 MAE 30DP、及Kollic〇atKMAE 100P。乙基纤维素的例子包括EthtKef 产品（如EC N-100)、 Aqualon %产品、Suretease?分散液、及Aquacoatlip ECD含水分散液等。
[0047] 较佳地，该控制释放薄膜亦含有塑化剂。可使用的塑化剂包括本领域技术人士所 熟知者，包括但不限于：柠檬酸乙酰基三丁酯、三乙酸甘油酯、乙酰化甘油单酸酯、菜籽油、 橄榄油、芝麻油、椰子油、泊洛沙姆（poloxamer)、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油、山梨醇、草酸 二乙酯、苹果酸二乙酯、反丁烯二酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛 酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯（TEC)、柠檬酸三丁酯、三丁酸甘油酯、 聚乙二醇、及前述的任何组合。较佳地，塑化剂为柠檬酸三乙酯。塑化剂于该控制释放薄膜 中的浓度可为例如约〇. 5重量％至约5. 0重量％，较佳为约I. 0重量％至约4. 0重量％，以 该控制释放薄膜的总重计。
[0048] 该控制释放薄膜亦可包含一抗黏剂，例如滑石、胶体二氧化硅、十八酸镁、硅酸镁、 单十八酸甘油酯、十八酸钙、十八酸、或前述的任何组合。较佳的抗黏剂为滑石。抗黏剂于 该控制释放薄膜中的浓度可为例如约20. 0重量％至约60. 0重量％，较佳为约30. 0重量％ 至约55. 0重量％，以该控制释放薄膜的总重计。
[0049] 本发明的控制释放制剂可进一步包含其他医药上可接受赋形剂。"医药上可接受 赋形剂"系指在制剂中可具不同功能的赋形剂，或一般于口服制剂中所采用者，且于施用药 物后不会产生不期望的生理效果。于医药组合物中赋形剂必须是"可接受的"，亦指其与活 性成分是相容的。医药上可接受赋形剂可由本领域的一般技艺人士依据通常标准来选择。
[0050] 医药上可接受赋形剂包括，但不限于：稀释剂、造粒助剂、着色剂、香料、界面活性 剂、pH调节剂、润滑剂、助流剂、塑化剂、黏合剂、填充剂、延展剂、润湿剂、崩散剂、及增湿剂 等。于本发明中使用的赋形剂的例子包括，但不限于：纤维素、微晶、淀粉、玉米淀粉、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、硅酸、柠檬酸、交联聚维酮、氯化钠、十六醇、单十八酸甘油酯、高岭 土、皂土、滑石、十八酸钙、十八酸镁、以及固体聚乙二醇等。
[0051] 于一药剂生体相等性（bioequivalent)试验中，当本发明的控制释放制剂用于递 送甲基芬尼特盐类时，较佳系展现：该控制释放制剂的对数转换AUC。"的几何平均数与参 考药物（Coneerta? )的对数转换AUC。"的几何平均数的比值为约〇. 80至约1. 20 ;该控制 释放制剂的对数转换AUQt的几何平均数与参考药物（的对数转换AUQtK 几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控制释放制剂的对数转换pAUC。T1的几何平均数 与参考药物（G〇ne:e:rta? )的对数转换pAUC。T1的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ; 该控制释放制剂的对数转换PAUCn T2的几何平均数与参考药物（Coneeitalt)的对数转换 pAUCT1 Τ2的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控制释放制剂的对数转换pAUCT213的 几何平均数与参考药物〔Concertali )的对数转换PAUCt2 Τ3的几何平均数的比值为约0. 80 至约1. 20 ;或该控制释放制剂的对数转换Cniax的几何平均数与参考药物（Concertak)的对 数转换Cniax的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20。
[0052] 此外，该控制释放制剂较佳展现以下药物动力学参数的至少一者：（i)甲基芬尼 特的最高血中浓度C niax值为约7至30纳克/毫升；（ii)甲基芬尼特的浓度-时间曲线下面 积AUC。，或AUC。"值为约130至220纳克?小时/毫升；及（iii)在进食或未进食条件下 经口施用药物后，第一血中浓度峰值的时间T niaxl为约1小时，及/或第二血中浓度峰值的时 间Tniax2为约6. 5小时。
[0053] 于一溶离试验中，当根据美国药典（USP