一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻 干粉针剂。
【背景技术】
[0002] 兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍 生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中 胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆 菌。
[0003] 兰索拉唑是新型质子栗抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶 环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30%以上， 亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次 磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
[0004] 现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无 水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A 晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转 变，形成A晶型。
[0005] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射线粉末衍射图谱在 5.8°、7.5。、9.1。、11.8°、12.1。、12.8°、13.3。、15.6°、 16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和 3L5° 处显示出特征衍射峰。
[0006] CN102180866A公开了兰索拉唑的M晶型和N晶型，其中M晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：6· 519、9· 373、9· 989、10. 548、13. 123、14. 298、14. 914、15. 642、18. 104、 18. 720、19. 672、20. 231、24. 205、25. 492、27. 899时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射 在衍射角度 2 Θ 为：5· 438、7· 062、8· 230、9· 216、11· 022、11· 789、12· 610、13· 541、20· 603、 21.862、26. 242时具有特征峰。
[0007] CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公 开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
[0008] CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
[0009] 兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R)-构 型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要 低。
[0010] 然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂 质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一 定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行 考察后其结果并不理想。
[0011] 本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的兰索拉唑化合物晶体。
【发明内容】
[0013] 本发明的发明目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干 粉针剂。
[0014] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 一种治疗消化系统疾病的药物兰索拉唑组合物冻干粉针剂，包括兰索拉唑和赋形剂， 所述的兰索拉唑为晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0015] 作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、6-8重量份的赋形剂 组成。
[0016] 作为优选，以重量份计，所述组合物由1重量份的兰索拉唑、7重量份的赋形剂组 成。
[0017] 作为优选，所述的组合物的制备方法包括以下步骤： 取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的赋形剂，调节PH值，然 后搅拌至PH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的120倍，然后用活性炭粗 滤，依次经1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定pH及含量合 格后，灌装，压半塞，放入已降温至_45°C的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出箱，乳盖。
[0018] 作为优选，所述赋形剂为海藻糖。
[0019] 作为优选，所述的冷冻干燥为： 预冻：将分装好的药液于_45°C保温冻干5小时； 升华：将预冻好的药液进行抽真空，-30°C保温冻干15小时； 干燥：将升华结束后的样品升温至30°C，保温干燥4小时。
[0020] 作为优选，所述调节pH为8. 0-9. 0。
[0021] 所述组合物中的兰索拉唑晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将兰索拉唑溶解于甲醇、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克兰索拉唑的需要溶剂用量 为100ml，甲醇、二甲基亚砜的体积比为4:1. 5 ; (2) 加热到30°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得兰索 拉唑晶体。
[0022] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的兰索拉唑新晶 型，该兰索拉唑晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著 降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度， 利用该新晶型化合物制得的冻干粉针剂，稳定性好，与溶剂配伍后稳定性好，不溶性微粒含 量极低，非常适于临床应用。
【附图说明】
[0023] 图1为本发明实施例1制备的兰索拉唑晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0025] 实施例1:兰索拉唑晶体的制备 (1) 将兰索拉唑溶解于甲醇、二甲基亚砜的混合溶剂中，每克兰索拉唑的需要溶剂用量 为100ml，甲醇、二甲基亚砜的体积比为4:1. 5 ; (2) 加热到30°C溶解后，冷却到室温后加入晶种； (3) 冷却至0°C以下，搅拌析晶，析晶的温度为_15°C，过滤，干燥，收集结晶物即得兰索 拉唑晶体。
[0026] 制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0027] 实施例2:兰索拉唑冻干粉针剂的制备： 处方：以重量份计如表1 表1兰索拉唑组合物处方
取本发明兰索拉唑化合物，用注射用水搅拌溶解，加入处方量的海藻糖，调节PH值为 8. 0-9. 0,然后搅拌至pH不变后，补加注射用水至溶液体积为兰索拉唑重量的100倍，然后 用活性炭粗滤，依次经1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔滤膜除菌过滤，滤进无菌室，测定 PH及含量合格后，灌装，压半塞，放入已降温至_45°C的冻干箱中，低温冷冻干燥，压塞出 箱，乳盖。
[0028] 所述