一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬 剂。
【背景技术】
[0002] 达沙替尼，商品名SPRYCELTM，是由BMS公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制 剂，用于成人慢性髓性白血病（CML)，还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白 血病等疾病。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2_羟乙基）-1-哌嗪 基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。
[0003] 由于达沙替尼可以有多种不同的晶态，这些不同的晶态被成为同质多晶，而化合 物的稳定性会随着同质多晶的每种多晶型的改变而改变。所以对于同样的达沙替尼化合 物，其不同的晶形、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。
[0004] 对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔 点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直 接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因 此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。 由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出 速率。鉴于达沙替尼的药学价值，虽然各种晶型已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优 异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼化合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶 形且重现性极好的化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足 够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。
[0005] 本发明人从达沙替尼固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种达沙替尼晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体水溶性好，不易吸湿，水分 及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的干 混悬剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，所述的组合物干混悬剂 由达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶、95%乙醇制成；所述的达沙替尼为 晶体，使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0008] 作为优选，以重量份计，所述的组合物干混悬剂由1-3重量份的达沙替尼、17-18 重量份的预胶化淀粉、124. 5-125重量份的蔗糖、18-22重量份的柠檬酸、2. 5-3. 5重量份的 甲壳糖、1. 5-2. 5重量份的黄原胶、38-42重量份的95%乙醇制成。
[0009] 作为优选，以重量份计，所述的组合物干混悬剂由2重量份的达沙替尼、17. 6重量 份的预胶化淀粉、124. 8重量份的蔗糖、20重量份的柠檬酸、3重量份的甲壳糖、2重量份的 黄原胶、40重量份的95%乙醇制成。
[0010] 作为优选，所述的组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用粉碎机将原料达沙替尼粉碎过100目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混切割制软材，选 择18目筛制粒； 4) 干燥整粒：调节沸腾干燥机进风温度55-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，将干燥后颗粒用18目筛颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合 5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0011] 本发明组合物干混悬剂中的达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤： 取达沙替尼原料药，加入45°C的体积为达沙替尼重量5倍的二甲基亚砜中，得到溶液； 然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为I. 7T的恒定磁场，并在该恒定磁场 的条件下向溶液中滴加体积为达沙替尼重量8倍乙醇、氯仿、二氯甲烷的混合溶剂，乙醇、 氯仿、二氯甲烷的体积比为4:2:1 ;滴加完成后，降温至-5°C，静置2小时，过滤，洗涤，真空 干燥，得到所述的达沙替尼晶体。
[0012] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明： 本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的达沙替尼新晶 型，该达沙替尼晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质， 经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好， 为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的干混悬剂稳定性好，水分及杂 质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明实施例1制备的达沙替尼晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0014] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0015] 实施例1:达沙替尼晶体的制备 取达沙替尼原料药，加入45°C的体积为达沙替尼重量5倍的二甲基亚砜中，得到溶液； 然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为I. 7T的恒定磁场，并在该恒定磁场 的条件下向溶液中滴加体积为达沙替尼重量8倍乙醇、氯仿、二氯甲烷的混合溶剂，乙醇、 氯仿、二氯甲烷的体积比为4:2:1 ;滴加完成后，降温至-5°C，静置2小时，过滤，洗涤，真空 干燥，得到所述的达沙替尼晶体。
[0016] 制备得到的达沙替尼晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图I 所示。
[0017] 实施例2:达沙替尼干混悬剂的制备： 处方：以重量份计，实施例1制得的达沙替尼晶型化合物2份，预胶化淀粉17份，蔗糖 124. 5份，柠檬酸18份，甲壳糖2. 5份，黄原胶1. 5份，95%乙醇38份。
[0018] 制备方法： 1) 原辅料处理：用粉碎机将原料达沙替尼粉碎过100目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混切割制软材，选 择18目筛制粒； 4) 干燥整粒：调节沸腾干燥机进风温度55-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，将干燥后颗粒用18目筛颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合 5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0019] 实施例3:达沙替尼干混悬剂的制备： 处方：以重量份计，实施例1制得的达沙替尼晶型化合物2份，预胶化淀粉17. 6份，蔗 糖124. 8份，柠檬酸20份，甲壳糖3份，黄原胶2份，95%乙醇40份。
[0020] 制备方法： 1) 原辅料处理：用粉碎机将原料达沙替尼粉碎过100目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入