处方量的95%乙醇，湿混切割制软材，选 择18目筛制粒； 4) 干燥整粒：调节沸腾干燥机进风温度55-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，将干燥后颗粒用18目筛颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合 5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0021] 实施例4:达沙替尼干混悬剂的制备： 处方：以重量份计，实施例1制得的达沙替尼晶型化合物2份，预胶化淀粉18份，蔗糖 125份，柠檬酸22份，甲壳糖3. 5份，黄原胶2. 5份，95%乙醇42份。
[0022] 制备方法： 1) 原辅料处理：用粉碎机将原料达沙替尼粉碎过100目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混切割制软材，选 择18目筛制粒； 4) 干燥整粒：调节沸腾干燥机进风温度55-65Γ，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，将干燥后颗粒用18目筛颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合 5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。
[0023] 试验例1:吸湿性试验 本试验例比较了本发明提供的达沙替尼化合物和现有技术的达沙替尼的吸湿性。
[0024] 试验方法：分别在湿度60%和90%的条件下，室温，各取样品Ig置于电子天平上， 定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表1。
[0025] 表1样品吸湿性测定结果
其中： 样品1 :本发明实施例1制得的达沙替尼； 样品2、达沙替尼原料药产品(连云港润众制药有限公司）。
[0026] 从上述试验结果可以看出，与现有技术的达沙替尼相比，本发明所提供的达沙替 尼具有明显改善的吸湿性。
[0027] 试验例2:溶解性试验 参照中国药典进行试验，方法为：精密称取达沙替尼适量，缓慢加入25°C的水，每隔5 分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况，结果见表2。
[0028] 表2溶解性试验结果
由试验结果可知，本发明达沙替尼晶体化合物在水中的溶解性比对照药提高了接近 17. 3 倍。
[0029] 试验例3:稳定性试验 有关物质测定方法： 按照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。
[0030] 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以50mM的醋酸 铵缓冲液-甲醇（35:65)为流动相。取对照品溶液连续进样6次，峰面积的相对标准偏差 应不大于2%，主峰的理论塔板数应不低于3000,主峰的拖尾因子应不大于2. 0。
[0031] 对照品溶液的制备精密称取30mg达沙替尼对照品，置于200mL的容量瓶中，加入 适量混合溶剂，超声溶解，用混合溶剂稀释至刻度，既得。
[0032] 供试品溶液的制备：将实施例2-实施例4、"施达赛片"，分别置500ml量瓶中，加 混合溶剂[0. lmol/L的盐酸溶液：乙腈（50 :50)]至量瓶的约3/4体积处，超声30分钟， 振摇30分钟，用混合溶剂稀释至刻度，混匀，精密量取适量，用混合溶剂稀释制成每1ml约 含0. 14mg的溶液，过滤，取续滤液即得。
[0033] 测定法分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各10 μ 1，注入液相色谱仪，记录色 谱图，按外标法以峰面积计算，即得。按自身对照法计算，最大单个杂质不得超过〇. 2%，总杂 质不得超过〇. 6%，结果见表3。
[0034] 表3达沙替尼干混悬剂于加速条件下（40°C，75%)的水分含量及有关物质
实施例2-实施例4、施达赛片分别于加速条件下放置1个月和6个月，试验结果显示实 施例2-实施例4所得到的达沙替尼干混悬剂水分含量及有关物质含量稳定，且低于施达赛 片。
【主权项】
1. 一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物干混 悬剂由达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶、95%乙醇制成；所述的达沙替 尼为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，其特征在于： 以重量份计，所述的组合物干混悬剂由1-3重量份的达沙替尼、17-18重量份的预胶化淀 粉、124. 5-125重量份的蔗糖、18-22重量份的柠檬酸、2. 5-3. 5重量份的甲壳糖、1. 5-2. 5重 量份的黄原胶、38-42重量份的95%乙醇制成。3. 根据权利要求2所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，其特征在于： 以重量份计，所述的组合物干混悬剂由2重量份的达沙替尼、17. 6重量份的预胶化淀粉、 124. 8重量份的蔗糖、20重量份的柠檬酸、3重量份的甲壳糖、2重量份的黄原胶、40重量份 的95%乙醇制成。4. 一种制备权利要求1-3任一所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂的 方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用粉碎机将原料达沙替尼粉碎过100目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量； 3) 混合制粒：将处方量的达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶加到湿 法混合制粒机中，开启搅拌电机干混10分钟，加入处方量的95%乙醇，湿混切割制软材，选 择18目筛制粒； 4) 干燥整粒：调节沸腾干燥机进风温度55-65°C，将湿颗粒置于沸腾干燥机中进行干 燥，干燥至水分低于2. 5%，将干燥后颗粒用18目筛颗粒； 5) 总混：将整粒后的干颗粒加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机混合 5分钟； 6) 包装：将颗粒加入到颗粒包装机中包装，控制装量差异符合内控标准。5. 根据权利要求1所述的治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，其特征在于， 所述达沙替尼晶体的制备方法包括以下步骤： 取达沙替尼原料药，加入45°C的体积为达沙替尼重量5倍的二甲基亚砜中，得到溶液； 然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为I. rr的恒定磁场，并在该恒定磁场 的条件下向溶液中滴加体积为达沙替尼重量8倍乙醇、氯仿、二氯甲烷的混合溶剂，乙醇、 氯仿、二氯甲烷的体积比为4:2:1 ;滴加完成后，降温至-5°C，静置2小时，过滤，洗涤，真空 干燥，得到所述的达沙替尼晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗白血病的药物达沙替尼组合物干混悬剂，属于医药技术领域。所述的组合物干混悬剂由达沙替尼、预胶化淀粉、蔗糖、柠檬酸、甲壳糖、黄原胶、95%乙醇制成。所述的达沙替尼为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，是一种不同于现有技术报道的达沙替尼，经试验发现，该新晶型结构的化合物水溶性好，不易吸湿，水分及杂质含量低且稳定性好，为制剂的制备带来了方便，该达沙替尼新晶型化合物制备的干混悬剂稳定性好，水分及杂质含量低，生物利用度高，提高了临床应用的安全性。
【IPC分类】A61K47/36, C07D417/12, A61K9/16, A61K31/506, A61P35/02
【公开号】CN104997737
【申请号】CN201510470892
【发明人】王贵宾
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月5日