一种治疗消化系统疾病的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗消化系统疾病的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 兰索拉挫（Lansoprazole)是继奥美拉挫之后世界上的第二个质子泵抑制剂类抗 溃疡药，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，其作用机制和奥美拉唑一样，也是通过 抑制胃酸分泌的最后环节H+-K+-ATP酶（质子泵）而发挥作用。由于本品为弱碱性药物， 原药活性极小，吸收入血后转运至胃粘膜细胞，最终到达分泌管和酸性腔，该处的PH < 1， 原药被质子化后带正电而不断富集，并在酸的催化下转换为具有生物活性的次磺酸和次磺 酸胺形式的药物，该活性药物与H+-K+-ATP酶转运机制而发挥抑制酸分泌作用。因此兰索 拉唑可完全阻断乙酰胆碱、胃泌素和组胺等化学介质刺激引起的胃酸分泌，具有强烈而持 久的抑酸作用。能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果 优于较常用的H2受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较 好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因一酸分泌亢进和H. P感染，所以治疗溃疡比 较迅速、有效，且复发率低。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门 螺旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。
[0003] 兰索拉唑为白色至白褐色无味晶体性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性条件下 不稳定，在胃酸中极易被破坏，制成普通片剂或胶囊后口服吸收较慢，生物利用度较低，稳 定性也较差，严重影响药物的临床疗效。研宄还发现兰索拉唑对湿、热、光照均不稳定，极易 发生降解和氧化反应，产生非活性杂质，导致主药含量下降，而且降解产物还会引起服用者 的过敏反应。所以兰索拉唑制剂的长期稳定性及生物利用度是所有药品生产厂家亟待解决 的关键问题。现有技术中兰索拉唑药剂一般采用包衣肠溶片剂或制成肠溶固体颗粒后装胶 嗇 裳。
[0004] CN1907281A公开一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，将兰索拉唑原料、微晶纤维 素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、十二烷基硫酸钠、L-精氨酸、混合均匀制成活性丸芯，此发 明通过在丸芯中加入十二烷基硫酸钠和L-精氨酸助溶，提高兰索拉唑的溶出。考虑到兰 索拉唑胶囊在酸性介质中不稳定，在碱性介质中较稳定，因此采用羟丙甲纤微素水溶液对 丸芯进行隔离衣层和包肠溶衣层，装胶囊制得肠溶胶囊，以提高制剂的稳定性。
[0005] CN1883458A公开一种兰索拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，由兰索拉唑钠、稀释剂、 润湿剂或粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂组成，制备方法为取兰索拉唑钠、崩解剂和稀释 剂，粉碎过筛后混匀，加润湿剂或粘合剂，压片，包隔离层和肠溶衣制得肠溶片；或制成基 丸，包隔离层和肠溶衣层，装胶囊制得肠溶胶囊。
[0006] CN102008449A公开了一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法，该兰索拉唑肠溶微丸 包括1-5份酸碱调节剂、80-200份水、2-8份粘合剂、15-30份兰索拉唑、消泡剂适量、0. 5-5 份增溶剂、50-200份空白丸芯、以及隔离衣和肠溶衣。该发明解决了药量过低、缓冲液中释 放度低及药物储存不稳定等问题。
[0007] CN101716159A公开了一种稳定且生物利用度高的兰索拉唑片，包括片芯、隔离衣 层和肠溶衣层，其中，所述的片芯是由兰索拉唑、乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、 十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁组成；所述隔离衣层是由欧巴代Y-1-7000、乙醇、纯化水制成； 和所述肠溶衣层是由欧巴代OY-P 91S型和乙醇制成。
[0008] CN101953812A公开了一种兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法，由内到外依次由下列 成分组成：a .由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b .由遮光剂、润滑剂组成的中间隔 离层；c .由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层，其特征是：片芯由兰索拉唑、 稀释剂、增溶剂、碱性稳定剂和崩解剂制成颗粒后再加入崩解剂压制而得。本发明的兰索拉 唑肠溶片制备工艺简单，设备要求低，生产量大，产品质量可控，药物溶出速率快，重现性和 稳定性好，适合工业化大生产。 CN101156852A公开了一种兰索拉唑肠溶液体胶囊及其制备方法。由兰索拉唑、分散 剂、食用植物油、氧化镁或碳酸镁、乳化剂、泊洛沙姆、动植物胶、柠檬酸钠组成。原料混合均 匀后进行胶体磨，灌入肠溶空心胶囊，采用聚丙烯酸树脂乙醇溶液作为封口材料将灌装后 的胶囊套合封口。本发明将兰索拉唑混悬于疏水性的赋型油中，在兰索拉唑粉末周围形成 保护膜，生产过程不引入水分，避免兰索拉唑的降解，再加入乳化剂以提高兰索拉唑的溶出 度，无需包隔离层和肠溶包衣，生产周期较短，工艺简单，成本低，质量稳定性好。
[0009] CN101229142A公开了一种兰索拉唑的肠溶片剂，该肠溶片在肠溶层和片芯之间不 需要包隔离层，由下列成分组成：a)由兰索拉唑和可药用辅料组成的片芯；b)由蓖麻油、 聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成的肠溶衣层。通过在肠溶衣层中加入蓖麻油，以克服 兰索拉唑被酸性包衣材料的破坏，本发明不仅解决了兰索拉唑容易变色、不稳定的质量问 题，而且还克服了现有技术中制备兰索拉唑肠溶片或肠溶胶囊时需要在片芯和肠溶层之间 包一层隔离层的技术偏见。
[0010] CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物及其肠溶胶囊、及制备方法，本发 明的兰索拉唑肠溶胶囊溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体。
[0011] CN101491504A公开了一种兰索拉唑片的制作工艺，其通过采用兰索拉唑片加之以 药用辅料，再通过用弱碱调整PH值，使得兰索拉唑片在弱碱条件下，正常温度湿度条件下， 不发生降解反应及氧化反应。该方法在一定程度上解决了兰索拉唑不稳定性问题，但是对 于产品的收率及纯度远远达不到理想的效果。
[0012] 可见，现有技术中，不管是制备肠溶性胶囊还是制备肠溶性片剂，为了提高药物的 稳定性，大都需要进行隔离层及肠溶衣等多次包衣，因此制作工艺复杂，生产量小，生产成 本高，不适于大规模机械化生产。同时尽管现有技术中通过加入增溶剂来解决溶出度问题， 但还是不能更好地提高兰索拉唑胶囊的溶出度。
[0013] 综上所述，尽管现有技术已公开了关于兰索拉唑肠溶片或胶囊，仍存在这样的需 求，即稳定性好、溶出度高、杂质含量低、制备工艺简单，更有利于人体健康和安全且适合工 业化大生产的兰索拉唑肠溶胶囊。
【发明内容】
[0014] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗消化系统疾病的药物组合物，使得所 述组合物丸芯与肠溶衣层中不需要包隔离层，溶出度高、杂质含量低、制备工艺简单且在极 端环境下具有更高的稳定性。
[0015] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案： 一种治疗消化系统疾病的药物组合物，包括活性丸芯和肠溶衣层，以重量份计，所述丸 芯由8-14重量份的兰索拉唑、15-25重量份的淀粉、8-16重量份的蔗糖、1-4重量份的羟丙 纤维素、1. 8-3. 7重量份的酒石酸钾钠、2-4. 5重量份的羧甲基纤维素钠、0. 4-1重量份的 十二烷基硫酸钠、2-5重量份的聚维酮K30、25-35重量份的95%乙醇制成，所述肠溶衣层是 由5. 6-9. 2重量份的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、1-2. 6重量份的硬脂酸正丁酯、1-2重量 份的滑石粉、140-160重量份的95%乙醇制成。
[0016] 本发明申请人深入研宄主药兰索拉唑的理化性质、稳定性特点及肠溶胶囊剂剂型 特点，依据这些特点选择合适的辅料协同兰索拉唑制成新型肠溶胶囊剂。
[0017] 其中，作为优选，本发明所述一种治疗消化系统疾病的药物组合物，包括活性丸芯 和肠溶衣层，以重量份计，所述丸芯由9-13. 2重量份的兰索拉唑、16. 4-23. 1重量份的淀 粉、9. 4-13重量份的蔗糖、1. 5-3. 7重量份的羟丙纤维素、2. 0-2. 9重量份的酒石酸钾钠、 2. 1-3. 8重量份的羧甲基纤维素钠、0. 5-0. 9重量份的十二烷基硫酸钠、2. 4-4. 2重量份 的聚维酮Κ30、26. 1-29重量份的95%乙醇制成，所述肠溶衣层是由5. 9-8. 7重量份的羟 丙甲纤维