一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 辛伐他汀（simvatatin)是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，是一线降脂药。由于病人 需长期用药及频繁用药特点，故将辛伐他汀制成胃内漂浮片来降低普通片因血药浓度不稳 定而导致的肝脏异常、胃肠道反应、外周神经系统及肌肉损坏等不良反应。漂浮制剂作为缓 冲系统有许多潜在优势，吸收部位主要在消化道上段，而生物利用度低的药物通过漂浮制 剂可以使吸收量增大。
[0003] 胃内漂浮制剂原理：该制剂主要是根据流体动力学平衡控释系统原理设计的，由 药物与一种或多种亲水凝胶骨架材料及其他辅助材料制成。口服与胃液接触后产生水化作 用，制剂表面形成一层凝胶屏障而使制剂体积膨胀，因密度小于胃内容物的密度而漂浮于 胃液上，使其不受胃排空的影响。凝胶屏障控制了外围水分的进一步渗入和凝胶内药物的 扩散，并长时间保持一定的形状。随着时间的延长，水分逐渐向内渗入，一部分药物通过凝 胶层扩散释放，另一部分药物则随凝胶的溶蚀而溶出，达到控制药物释放的目的。制剂漂浮 于胃内容物之上的同时，药物以预期的速度从系统中缓慢释放，药物释放完全后，残留的部 分从胃部排空，这样药物在胃内滞留时间延长，血药浓度波动减小。
[0004] 辛伐他汀口服吸收后的水解产物辛伐他汀酸在体内竞争性地抑制胆固醇合成过 程中的限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA)，使胆固醇的合成减少，也使低密 度脂蛋白受体合成增加，达到降脂的目的。辛伐他汀酸具有弱酸性，适合制备成胃漂浮片。 辛伐他汀胃内漂浮片能延缓药物在体内的释放、延长药物作用时间、有效维持血药平稳，降 低不良反应。
【发明内容】
[0005] 本发明旨在提供一种用药量少、毒副作用小，而药品疗效稳定，生物利用度高的辛 伐他汀胃漂浮片及其制备方法。
[0006] 本发明为实现上述发名目的，一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其具体实施 方案为： 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该制剂成分为：辛伐他 汀，HPMC，十八醇，NaHCO3,硬脂酸镁，乳糖，单硬脂酸甘油酯。
[0007] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该制剂处方重量百 分比为： 辛伐他汀 5-15% HPMC 30-40% 十八醇 10-35% NaHCO3 1-10% 硬脂酸镁〇. 1-1% 乳糖10-20% 单硬脂酸甘油酯10-15%。
[0008] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该胃漂浮片的制备 方法为： 1) 将辛伐他汀、HPMC (K4M)、NaHCO3、乳糖、单硬脂酸甘油酯分别过80目筛； 2) 称取处方量各辅料于乳钵中混匀，加入到熔融的十八醇中，充分混匀，冷却后过20 目筛； 3) 将步骤1)和步骤2)用乙醇制软材，过14目筛制粒； 4) 干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片。
[0009] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤2)所述熔融温 度为 50-60°C。
[0010] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤3)所述乙醇浓 度为 70-80%。
[0011] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤4)干燥温度为 45-55。。。
[0012] 本发明所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该方法制备的胃漂 浮片硬度为3-4kg。
[0013] 本发明相较于普通辛伐他汀片的优点在于： :+?:降低了药品毒副反应，减少了用药次数及用药量，患者药品顺应性好； ② 延长药物的作用时间，维持血药浓度平稳，药品疗效显著； ③ 漂浮制剂使药物吸收量增大，提高了药物生物利用度； ④ 本发明制备工艺简单，适合企业规模化生产，极具市场开发前景。
[0014]
【附图说明】： 图1 :辛伐他汀胃内漂浮片处方表； 图2 :辛伐他汀系统适用性试验结果（η=6)表； 图3 :辛伐他汀胃内漂浮片因素水平表； 图4 :L9(34)试验结果（η=27)表； 图5 :方差分析表。
【具体实施方式】
[0015] 以下实施方式只为进一步说明本发明技术方案，不以任何形式限制本发明。
[0016] 实施例1 辛伐他汀胃内漂浮片的制备工艺，辛伐他汀胃内漂浮片处方表见图 Io
[0017] 将辛伐他汀、HPMC (Κ4Μ)、NaHCO3、乳糖、单硬脂酸甘油酯分别过80目筛，称取处 方量各辅料于乳钵中混匀，加入到熔融的十八醇中(温度控制在55°C左右)，充分混匀，冷却 后过20目筛，70%乙醇制软材，过14目筛制粒，50°C条件下干燥30min，整粒，加入硬脂酸镁 混匀后压片，硬度在3. 5kg左右。
[0018] 实施例2 (1)辛伐他汀HPLC含量测定 ①色谱条件参照中国药典附录（2010)辛伐他汀胶囊溶出度的测定方法： 色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（250mmX4. 6mm，5Mm); 流动相：0.025111〇1/1磷酸二氢钠溶液（21的磷酸调节？!1至4.5)-乙腈（35:65) ; 检测波长：238nm ; 流速：lml/min 柱温：25°C ; 进样体积：2〇μ1 ②样品含量测定： 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以〇. 〇25mol/L磷 酸二氢钠溶液（pH 4. 5)-乙腈（35 : 65)为流动相；检测波长为238nm，取辛伐他汀和洛伐 他汀对照品各适量，加稀释溶液溶解并稀释制成每Iml中各约含0. 02mg的溶液，作为系统 适用性试验溶液，取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的 分离度应不小于4,理论板数按辛伐他汀峰计算不低于20 00。
[0019] 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于辛伐他汀10mg)，置IOOml 量瓶中，加稀释溶液适量，超声使辛伐他汀溶解，加稀释溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密 量取续滤液2〇μ1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取辛伐他汀对照品适量，精密称定，用稀 释溶液溶解并定量稀释制成每Iml中约含0,1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计 算，即得。辛伐他汀系统适用性试验结果（η=6)表见图2。
[0020] (2)优化辛伐他汀胃内漂浮片的处方优选 预实验表明NaHCO3、十八醇、HPMC (Κ4Μ)、硬度对制剂的漂浮性能和释放影响较大。以 辛伐他汀漂浮性能（40%)和释放性能（60%)为指标，通过综合评分，采用L9 (34)正交设计 优化辛伐他汀胃内漂浮片的处方及工艺。辛伐他汀胃内漂浮片因素水平表见图3; L9(34) 试验结果（n=27)表见图4 ;方差分析表见图5。
[0021] 从直观分析与方差分析可以看出，最佳工艺为A1B2C 2D2，影响大小依次 D > C > B > A，其中A、B、C、D因素对工艺均有显著性影响。
[0022] (3)验证试验 将上述最佳工艺A1B2C2D2进行验证，平行三次，RSD%=0. 977,验证结果表明工艺合理、稳 定、可行。最优处方制备的辛伐他汀胃内漂浮片表面光滑，片剂漂浮性能和释放性能良好， 均在5min内起漂，持续时间在12h以上，8h溶出度在80%以上，符合胃内漂浮片的质量要 求。
【主权项】
1. 一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该制剂成分为： 辛伐他汀，HPMC，十八醇，NaHCO3,硬脂酸镁，乳糖，单硬脂酸甘油酯。
2. 根据权利要求1所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该制剂处方 重量百分比为：辛伐他汀5-15%，HPMC 30-40%，十八醇10-35%，NaHCO3 1-10% ，硬脂酸镁 0. 1-1%，乳糖10-20%，单硬脂酸甘油酯10-15%。
3. 根据权利要求1所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该胃漂浮片 的制备方法为： 1) 将辛伐他汀、HPMC (K4M)、NaHCO3、乳糖、单硬脂酸甘油酯分别过80目筛； 2) 称取处方量各辅料于乳钵中混匀，加入到熔融的十八醇中，充分混匀，冷却后过20 目筛； 3) 将步骤1)和步骤2)用乙醇制软材，过14目筛制粒； 4) 干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀后压片。
4. 根据权利要求3所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤2)所述 熔融温度为50-60°C。
5. 根据权利要求3所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤3)所述 乙醇浓度为70-80%。
6. 根据权利要求3所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于步骤4)干燥 温度为45-55°C。
7. 根据权利要求3所述一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，其特征在于该方法制备 的胃漂浮片硬度为3-4kg。
【专利摘要】本发明提供了一种辛伐他汀胃漂浮片及其制备方法，该方法制备的辛伐他汀胃漂浮片处方以重量百分比计为：辛伐他汀5-15%，HPMC30-40%，十八醇10-35%，NaHCO31-10%，硬脂酸镁0.1-1%，乳糖10-20%，单硬脂酸甘油酯10-15%。本发明辛伐他汀胃漂浮片用药次数及用药量大大减少，用药毒副反应低，具有延长药物的作用时间，维持血药浓度平稳功能，提高了药物生物利用度。
【IPC分类】A61K9-22, A61P3-06, A61K31-366
【公开号】CN104606161
【申请号】CN201310538706
【发明人】曾培安, 曾灿丽, 吴健民, 贺莲, 张静, 刘娟
【申请人】康普药业股份有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年11月5日