一种瑞舒伐他汀钙分散片的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种瑞舒伐他汀钙固体分散体及由其制备的分散片，它含有共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物。所述分散片溶出度好且稳定性高，同时制备工艺简单，适于大规模生产。
【专利说明】一种瑞舒伐他汀钙分散片
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙分散片。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙由日本盐野义制药株式会社研发。并于2001年就其一日一次给药 治疗高胆固醇血症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症在欧、美同时提出新药申 请，并于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，先后在超 过60个国家上市。国内由南京正大天晴制药有限公司于2008年10月开发上市，商品名为 托妥。
[0003] 瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物，属羟甲 基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀钙片是一种降血 脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物 在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指 标。因此，研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。
[0004] 由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ -羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双 键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温 度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为（3R，5S)内酯降解产 物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究 制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。
[0005] W001/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中 加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的 同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。
[0006] W02008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，通过加 入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂 的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能 导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。
[0007] CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆 卵磷脂，胆固醇，吐温80,去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂 虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格 非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。
[0008] 另外，由于瑞舒伐他汀钙在水中或0· lmol/L盐酸或0· lmol/L氢氧化钠溶液中几 乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高， 体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量 (10-40mg)服用时易产生血药浓度的"峰谷"波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、 肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。
【发明内容】
[0009] 鉴于现有技术的不足，本发明目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙固体分散体及由其 制备的分散片，所述分散片溶出度好且稳定性高。
[0010] 本发明具体技术方案如下：
[0011] 一种瑞舒伐他汀钙固体分散体，它含有水溶性聚合物载体，所述水溶性聚合物为 共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物。
[0012] 优选地，以重量比计，瑞舒伐他汀钙：共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物=1 : 6-10。
[0013] 优选地，共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物中，以重量比计，共聚维酮：羟丙甲纤 维素=1 :2-4。
[0014] 一种由所述瑞舒伐他汀钙固体分散体制备而成的瑞舒伐他汀钙分散片。
[0015] 所述分散片还含有赋形剂，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇中一种或两种。优选 地，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物，以重量比计，乳糖：麦芽糖醇=I :1. 5。
[0016] 优选地，所述分散片还含有崩解剂，所述崩解剂为交联聚维酮。
[0017] 优选地，所述分散片还含有润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0018] 优选地，所述分散片含有如下组份：
[0019] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 赋形剂 1. 5份 崩解剂 0. 2份 润滑剂 0. 02份。
[0020] 优选地，所述分散片还含有pH调节剂，所述pH调节剂为磷酸钙、乙酸钙或碳酸钙； 调pH值至6. 8。
[0021] 本发明所述片剂溶出度高且稳定性好，同时制备工艺简单，适于大规模生产。
【具体实施方式】
[0022] 实施例1
[0023] 固体分散体的制备
[0024] 处方：
[0025] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0026] 共聚维酮 2份
[0027] 羟丙甲纤维素 6份
[0028] 制备方法：
[0029] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去二氯甲烷后，得到 固体分散体。
[0030] 分散片的制备
[0031] 处方：
[0032] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖和麦芽糖醇（1: 1.5) 1.5份 交联聚维酮 0. 2份 硬脂酸镁 0. 02份 pH调节剂 适量
[0033] 制备方法：
[0034] 采用粉末直接压片法制备。
[0035] 实施例2
[0036] 固体分散体的制备
[0037] 处方：
[0038] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0039] 共聚维酮 2份
[0040] 羟丙甲纤维素 6份
[0041] 制备方法：
[0042] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；流化床干燥法除去二氯甲烷后，得到 固体分散体。
[0043] 分散片的制备
[0044] 同实施例1。
[0045] 实施例3
[0046] 固体分散体的制备
[0047] 处方：
[0048] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0049] 共聚维酮 2份
[0050] 羟丙甲纤维素 6份
[0051] 制备方法：
[0052] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0053] 分散片的制备
[0054] 同实施例1。
[0055] 实施例4
[0056] 固体分散体的制备
[0057] 处方：
[0058] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0059] 共聚维酮 2份
[0060] 羟丙甲纤维素 6份
[0061] 制备方法：
[0062] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0063] 分散片的制备
[0064] 同实施例1。
[0065] 实施例5
[0066] 固体分散体的制备处方：
[0067] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0068] 共聚维酮 2份
[0069] 羟丙甲纤维素 4份
[0070] 制备方法：
[0071] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0072] 分散片的制备
[0073] 同实施例1。
[0074] 实施例6
[0075]固体分散体的制备
[0076] 处方：
[0077] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0078] 共聚维酮 2份
[0079] 羟丙甲纤维素 8份
[0080] 制备方法：
[0081] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0082] 分散片的制备
[0083] 同实施例1。
[0084] 实施例7
[0085] 固体分散体的制备
[0086] 处方：
[0087] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0088] 共聚维酮 2份
[0089] 羟丙甲纤维素 10份
[0090] 制备方法：
[0091] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0092] 分散片的制备
[0093] 同实施例1。
[0094] 实施例8
[0095]固体分散体的制备
[0096] 处方：
[0097] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0098] 共聚维酮 2份
[0099] 羟丙甲纤维素 2份
[0100] 制备方法：
[0101] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0102] 分散片的制备
[0103] 同实施例1。
[0104] 实施例9
[0105] 固体分散体的制备
[0106] 处方：
[0107] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0108] 共聚维酮 2份
[0109] 羟丙甲纤维素 14份
[0110] 制备方法：
[0111] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0112] 分散片的制备
[0113] 同实施例1。
[0114] 实施例10
[0115] 固体分散体的制备处方：
[0116] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0117] 共聚维酮 2份
[0118] 羟丙甲纤维素 12份
[0119] 制备方法：
[0120] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0121] 分散片的制备
[0122] 处方：
[0123] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖 L 5份 交联聚维酮 0.2份 硬脂酸镁 0. 02份 pH调节剂 适量
[0124] 制备方法：
[0125] 采用粉末直接压片法制备。
[0126] 实施例11
[0127] 固体分散体的制备
[0128] 处方：
[0129] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0130] 共聚维酮 2份
[0131] 羟丙甲纤维素 12份
[0132] 制备方法：
[0133] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0134] 分散片的制备
[0135] 处方：
[0136] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 麦芽糖醇 1. 5份 交联聚维酮 0. 2份
[0137] 硬脂酸镁 0. 02份 pH调节剂 适量
[0138] 制备方法：
[0139] 采用粉末直接压片法制备。
[0140] 实施例12
[0141] 固体分散体的制备
[0142] 处方：
[0143] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0144] 共聚维酮 2份
[0145] 羟丙甲纤维素 12份
[0146] 制备方法：
[0147] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0148] 分散片的制备
[0149] 处方：
[0150] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖和麦芽糖醇（1: 2) 1.5份 交联聚维酮 0. 2份 硬脂酸镁 0. 02份 pH调节剂 适量
[0151] 制备方法：
[0152] 采用粉末直接压片法制备。
[0153] 实施例13
[0154] 固体分散体的制备
[0155] 处方：
[0156] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0157] 共聚维酮 2份
[0158] 羟丙甲纤维素 12份
[0159] 制备方法：
[0160] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0161] 分散片的制备
[0162] 处方：
[0163] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖和麦芽糖醇（1: 0.5) 1.5份 交联聚维酮 0. 2份 硬脂酸镁 0. 02份 pm周节剂 适量
[0164] 制备方法：
[0165] 采用粉末直接压片法制备。
[0166] 对比实施例1
[0167] 固体分散体的制备
[0168] 处方：
[0169] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0170] 聚丙烯酸酯 2份
[0171] 羟丙甲纤维素 6份
[0172] 制备方法：
[0173] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0174] 分散片的制备
[0175] 处方： 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖和麦芽糖醇（1: 1.5) 1.5份
[0176] 交联聚维酮 0. 2份 硬脂酸镁 0. 02份
[0177] pH调节剂 适量
[0178] 制备方法：
[0179] 采用粉末直接压片法制备。
[0180] 对比实施例2
[0181] 固体分散体的制备
[0182] 处方：
[0183] 瑞舒伐他汀钙 1份
[0184] 甲基丙烯酸酯共聚物 2份
[0185] 共聚维酮 6份
[0186] 制备方法：
[0187] 将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二 氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固 体分散体。
[0188] 分散片的制备
[0189] 处方：
[0190] 瑞舒伐他汀钙固体分散体 1份 乳糖和麦芽糖醇（1: 1.5) L 5份 交联聚维酮 0.2份 硬脂酸镁 0. 02份 pH调节剂 适量
[0191] 制备方法：
[0192] 采用粉末直接压片法制备。
[0193] 对比实施例3 组成 重量g (1000片） 瑞舒伐他汀釣 5 共聚维酮Plasdone S-630 10
[0194] 微晶纤维素 PH102 42.25 乳糖 42.25 磷酸钙 38 交联聚维酮 4. 5 硬脂酸镁 1. 5
[0195] 包衣粉 4.5
[0196] 制备工艺：瑞舒伐他汀钙、共聚维酮，分别加入30%乙醇溶液中使溶解；乳糖与微 晶纤维素PH102混合均匀；将含有药物的溶液通过喷雾干燥方式，加入到乳糖与微晶纤维 素的混合物中；然后加入磷酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁，压片、包衣。片面光洁，硬度较好。
[0197] 对比实施例4
[0198] 瑞舒伐他汀钙固体分散体的制备
[0199] 将42g聚乙二醇6000和59gEudragit? SlOO (商品化的聚丙烯酸树脂）先后加 入350ml氯仿中，搅拌至溶解后，边搅拌边加入用少量氯仿溶解的20g瑞舒伐他汀钙，45°C 以下旋转蒸发，蒸去氯仿后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置6h，之后冷冻干燥 24h，待脆化，取出粉碎后过80目筛，即得瑞舒伐他汀钙固体分散体。
[0200] 片剂制备
[0201] 组份 用量（g) 瑞舒伐他汀钙固体分散体 120 乳糖 36 微晶纤维素 96 低取代羟丙基纤维素 12 硬脂酸镁 3. 6
[0202] 制备工艺：取实施例1制备的瑞舒伐他汀钙固体分散体与乳糖、微晶纤维素、低取 代羟丙基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀。
[0203] 验证实施例
[0204] 1.溶出度测定。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第 二法），以磷酸盐缓冲液（pH6. 8) 900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min 时，分别取溶液适量，滤过，弃去IOml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取对照品适量， 精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每Iml中约含0. 28mg的溶液，精密量取lml，置50ml 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶 液各1〇〇μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限 度为标示量的70%，应符合规定。
[0205] 表1.溶出度测定结果
[0206]
【权利要求】
1. 一种瑞舒伐他汀钙固体分散体，其特征在于，它含有共聚维酮和羟丙甲纤维素的混 合物。
2. 根据权利要求1所述固体分散体，其特征在于，以重量比计，瑞舒伐他汀钙：共聚维 酮和羟丙甲纤维素的混合物=1 :6-10。
3. 根据权利要求1所述固体分散体，其特征在于，共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物 中，以重量比计，共聚维酮：羟丙甲纤维素=1 :2-4。
4. 一种瑞舒伐他汀钙分散片，其特征在于，它含有权利要求1所述瑞舒伐他汀钙固体 分散体。
5. 根据权利要求4所述分散片，其特征在于，它还含有赋形剂、崩解剂和润滑剂。
6. 根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇中的一种 或两种。
7. 根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物， 以重量比计，乳糖：麦芽糖醇=I:1. 5。
8. 根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。
9. 根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
10. 根据权利要求5所述分散片，其特征在于，它含有如下重量份的组份： 瑞舒伐他汀钙固体分散体1份 赋形剂 1. 5份 崩解剂 〇. 2份 润滑剂 0.02份。
【文档编号】A61P3/06GK104434826SQ201410624796
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月8日 优先权日:2014年11月8日
【发明者】赵志全, 吴奎伟, 王震 申请人:鲁南贝特制药有限公司