辛伐他汀铵盐的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤：1）将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌；2）通入氨气，检测pH值为7时停止通氨气，搅拌；3）加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌；4）过滤，并用与步骤1）中相同的良性溶剂洗晶，得湿品；5）真空干燥的辛伐他汀铵盐。本发明所提供的辛伐他汀铵盐由于先将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，然后通入氨气，检测pH值为7即可，所以具有如下优点：1、反应时间短、操作简单；2、反应完全，且反应无环合等副反应，通过浓缩结晶，残留在溶剂中的产物少，反应收率高。
【专利说明】辛伐他汀铵盐
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种他汀类药物铵盐的制备方法，特别设计一种辛伐他汀铵盐。
【背景技术】
[0002]辛伐他汀是美国默克公司开发的一种以洛伐他汀为原料半合成制成的HMG-CoA还原酶抑制剂，该产品于1988年上市，1991年12月获得美国FDA批准，临床上主要用于治疗原发生高胆固醇血脂、高甘油三脂血症及其他血脂异常。在体内活性是普伐他汀的四倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管在形成术的危险。目前国际生产辛伐他汀的工艺主要采用以下几条路线:
[0003]I)、加拿大专利CA1199322记载:先将洛伐他汀用氢氧化锂水解，得到三醇酸，再内酯化得到内醇化合物，然后选择性的硅烷保护4-位羟基，再用2，2- 二甲基-丁酰氯和其反应，最后脱去硅烷保护基得到辛伐他汀。 [0004]2)、美国专利US4582915记载:用洛伐他汀和氢氧化钾反应得到洛伐他汀酸的钾盐，再用正丁基锂和碘甲烷与上述钾盐反应，在其侧链上甲基化得到辛伐他汀。
[0005]3)加拿大专利CA1287063记载:将洛伐他汀与正丁基铵反应得到胺盐，再用硅烷保护4-位的羟基，再用碘甲烷和碱与其反应，最后脱去硅烷保护内酯化得到辛伐他汀。
[0006]上述三条路线在生产运用中都存在不足之处，主要是以下几点:①第一条路线由于第一步高温水解时间较长(大约需要56个小时)，导致副反应增多，其总收率较低(40%左右)。②第二条路线，由于不水解存在较大空间位阻的侧链，只使内酯开环，故副反应较少，但存在甲基化不完全的问题，总收率也不理想。③第三条路线，为了解决第二条路线存在的甲基化不完全的问题，该专利用吡咯烷锂作为强碱来催化，该方法可使甲基化收率大于99%以上，但存在与第二条工艺相同的问题:a，用正丁基锂反应，该化合物非常危险，使得生产存在较大的安全隐患；b，在甲基化反应体系中存在THF、正乙烷、吡咯烷等多种溶媒，使得溶剂难以回收，生产较大的环境危害；C，从整条线路来说，由于用了许多价格昂贵的试剂，使得总生产成本较高；山最后一步环合用了甲苯作为溶剂，使得甲苯残留远大于ICH规定的界限吗，也影响了该品种的推广和应用。
[0007]加拿大专利CA1287063的合成工艺路线可以采用如下过程表示:
[0008]
【权利要求】
1.一种辛伐他汀铵盐，其制备方法包括如下步骤: 1)、将辛伐他汀酸溶解在良性溶剂中，搅拌； 2)、通入氨气，检测PH值为7时停止通氨气，搅拌； 3)、加热浓缩，待有晶体析出时停止加热，搅拌； 4)、过滤，并用与步骤I)中相同的良性溶剂洗晶，得湿品； 5)、真空干燥的辛伐他汀铵盐； 在上述步骤1)、4)中良性溶剂为碳链为I—5的醇类溶剂、DMF、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮中的一种。
2.根据权利要求1所述的辛伐他汀铵盐，其特征在于:在上述步骤1)、2)、3)中搅拌都是在16°C -20°C下进行。
3.根据权利要求1所述的辛伐他汀铵盐，其特征在于:在上述步骤3)中浓缩为减压浓缩。
4.根据权利要求1所述的辛伐他汀铵盐，其特征在于:在上述步骤5)中干燥的温度为550C -60。。。
【文档编号】C07C67/28GK103787881SQ201310597700
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】李伟 申请人:成都摩尔生物医药有限公司