专利名称：黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的产品中用途。本发明还涉及用于预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的产品，其包括黄连素、和/或辛伐他汀和/或赋形剂或载体。
背景技术：
黄连素是一种已知化合物，其常作为抗菌素用于治疗肠道疾病或症状，如腹泻。
发明内容
本发明现出人意料地发现黄连素或其与辛伐他汀一起能增加低密度脂蛋白受体(LDLR)，进而降低人体中高血脂的水平，如降低胆固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，从而可用于预防和/或治疗与高血脂有关的疾病或症状，本发明基于上述发现现已完成。
因此，本发明第一方面涉及黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的产品中用途。
本发明还涉及用于预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的产品，其包括黄连素或其与辛伐他汀联合和/或赋形剂或载体。
本发明还涉及预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的方法，其包括给与高血脂有关疾病或症状者服用黄连素或黄连素与辛伐他汀。
根据本发明，本发明中所用术语“与高血脂有关疾病或症状”通常是本领域已知的那些疾病或症状，如心脑血管疾病或症状，举例讲，如血压升高，冠心病，心肌梗塞，肥胖，中风等。
根据本发明，本发明中“产品”为药物或功能性食品，优选为药物。
根据本发明，本发明中“赋形剂或载体”为制药或食品领域中常用的赋形剂或载体，如稀释剂，崩解剂，润滑剂等。
根据本发明，本发明中的黄连素为市售或按已知方法制备的黄连素，本发明中黄连素还包括小檗碱或其药用盐、水合物或无水物。其中小檗碱药用盐包括无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如乙酸盐，苯甲酸盐，马来酸盐，富马酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，草酸盐，乳酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，半胱氨酸盐或其它氨基酸盐。还包括碱式盐如钠盐、钾盐和钙盐。
水合物包括含n个结晶水，n＝1-9。
根据本发明，本发明中所述黄连素的有效量可是目前黄连素应用领域中的常用量或剂量。根据本发明的黄连素可通过口服或注射形式使用。
图1为肝细胞(人源)Bel-7402在经过黄连素处理后24小时表现出剂量相关高表达的LDLR。
图2为Bel-7402细胞在黄连素(15μg/ml)处理后24小时呈现出的表面LDLR蛋白表达情况。
具体实施例方式
下面的实施例用来进一步描述本发明，但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例1黄连素对高血脂中国仓鼠中的胆固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白水平的影响中国仓鼠(♀)购自国家疫苗与血清研究所(中国，北京)。仓鼠用高脂肪高胆固醇食物喂养2周后，形成高血脂中国仓鼠。然后腹腔注射或口服给予黄连素(剂量见表1)，持续给药25天，对照组用生理盐水注射。每组14只。给药25天后，取血测定胆固醇，甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，并进行统计学处理。结果见表1和表2。
表1 黄连素在高血脂中国仓鼠体内的抗血脂作用
*.p＜0.05；**.p＜0.01；***p＜0.001(与对照组相比较)表2 黄连素在高血脂病人体内的降血脂作用
***p＜0.001，与治疗前相比较(配对t-检验)。
#血脂测定方法为医院常规化验方法。
实施例2黄连素对低密度脂蛋白受体(LDLR)的作用2.1肝细胞(人源)Bel-7402在经过黄连素处理后24小时呈现出剂量相关高表达的LDLR，将黄连素处理的Bel-7402的细胞离心洗净后，提取其mRNA，用扫描定量RT-PCR的方法测定细胞中LDLRmRNA的量，结果见图1。黄连素明显增加了LDLR mRNA的表达，并呈剂量依赖性，5μg/ml的黄连素可增加LDLR mRNA表达2.3倍。
2.2Bel-7402细胞在黄连素(5μg/ml)处理后24小时，可以看到细胞表面LDLR蛋白表达明显增加。黄连素处理的Bel-7402细胞在离心洗净后，用抗LDLR的荧光标记抗体反应，于流式细胞仪上测定其LDLR表达的荧光强度，结果见图2。黄连素可以使LDLR在细胞表面的表达增加4倍。
讨论以上实验表明黄连素是通过增加LDLR表达的机理产生降血脂作用的，黄连素通过MEK/ERK信号途径使LDLR在细胞表面的表达明显增加，通过与载脂蛋白Apo IB的结合清除血清中的胆固醇和甘油三酯。
实施例3黄连素与辛伐他汀联合在仓鼠上的降血脂作用表3 黄连素与辛伐他汀在仓鼠联合使用的降血脂作用*
*中国仓鼠喂以高脂高胆固醇(HFHC)食物10天后，口服给予黄连素，或辛伐他汀，或联合使用。25天后测定血中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白-C的水平。表中为平均值±标准差。给药方式每日口服，共25天；每组动物数n＝7。
权利要求
1.黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防和/或治疗与高血脂有关的疾病或症状的药物中用途。
2.用于预防和/或治疗与高血脂有关的疾病或症状的产品，其包括黄连素或黄连素和辛伐他汀和/或赋形剂或载体。
3.预防和/或治疗与高血脂有关的疾病或症状的方法，其包括将有效量黄连素或黄连素与辛伐他汀给予高血脂者。
全文摘要
本发明涉及黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防和/或治疗与高血脂有关疾病或症状的产品中用途。本发明还涉及用于预防和/或治疗与血脂有关疾病或症状的产品，其包括黄连素或黄连素与辛伐他汀和/或赋形剂或载体。
文档编号A61K31/366GK1759834SQ20041009506
公开日2006年4月19日 申请日期2004年11月23日 优先权日2004年9月17日
发明者蒋建东, 魏敬, 刘静文, 潘淮宁 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所