包含多巴胺受体配体的药物制剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是同名发明名称的中国专利申请第200980130746. 1号的分案申请，原案 国际申请号为PCT/US2009/050835,国际申请日为2009年7月16日。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含多巴胺受体配体的稳定的、生物可利用的速释制剂。本发明还描 述了通过给予所述制剂治疗多种疾病的方法。
【背景技术】
[0003] 固体口服药物组合物或制剂具有多种释放特性，例如如FDA指导原则 ("Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms'，，1997 年 8月出版，IV-A部分）所述的速释特性或如FDA指导原则（"Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation,and Application of In Vitro/In Vivo Correlations"，Food and Drug Administration，CDER，1997 年 9 月，第 17 页）所述的延 长释放特性。在关于速释特性的溶出试验的指导原则中，在第一个30至60分钟内，在溶液 中溶出至少80%的物质符合速释特性的要求。因此，速释固体剂型允许大多数或所有的活 性成分在例如60分钟或更少的短世间内释放，并且使药物尽可能地被快速吸收。
[0004] 速释制剂的另一个优点包括通过使靶药物作为多种较低强度制剂或作为一种较 高强度制剂施用而增加了给药的灵活性。
[0005] 食品和药品管理局的指导原则（参见，例如ICH Guideline Q3B，第2版，2006年 7月）提供了在药物制剂中可存在的降解产物的含量限制。
[0006]
[0007] TDI:每日总摄取量
[0008] 如果降解产物的含量超过上述阈值，根据指导原则可能需要另外的安全和毒性研 究。因此，为了避免对附加试验的需要，研发出在延长的时间内稳定的、在FDA指导原则的 范围内包含一定量的降解产物的剂型是很重要。
[0009] 存在对包含这些化合物的符合FDA降解产物的指导原则的稳定的剂型的需要。目 前，申请人研发了包含（硫代）_氨基甲酰基-环己烷衍生物的稳定的、生物可利用的速释 制剂。本文公开了这些制剂。
【发明内容】
[0010] 在一个实施方案中，本发明涉及（硫代）-氨基甲酰基-环己烷衍生物，例如 Cariprazine (反式-1- {4-[2-[4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基} -3, 3-二 甲基-脲）及其药学可接受的盐，例如Cariprazine盐酸盐，其可以配制成速释剂型，其中 该剂型具有有利的稳定性特征，其中该剂型优选地快速释放药物，并且是生物可利用的。
[0011] 在另一个实施方案中，描述了包含Cariprazine或其药学可接受的盐的稳定的、 生物可利用的制剂，其中水解降解产物的含量小于约1% w/w。
[0012] 在又另一个实施方案中，描述了包含Cariprazine盐酸盐的稳定的、生物可利用 的制剂，其中水解降解产物的含量小于约1% w/w。
[0013] 在另一个实施方案中，描述了包含约0· 05mg至约15mg的Cariprazine或其药学 可接受的盐的制剂，其中单剂量施用该制剂提供的体内血浆特征包括：（i)小于约26. 3ng/ mL的平均C_，（ii)大于约2ng · hr/mL的平均AUC。"，和（iii)约3小时或以上的平均 T 丄 max 〇
[0014] 在另一个实施方案中，描述了一种药物制剂，其包含：
[0015] (a)约 0.5%至约 15%的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基]-环己基}-3, 3-二甲基-脲盐酸盐，
[0016] (b)约5 %至约95%的乳糖一水合物，
[0017] (c)0%至约10%的滑石粉，
[0018] (d)0%至约5%的胶体二氧化硅，
[0019] (e)0%至约15%的淀粉羟乙酸钠，
[0020] (f)0%至约15%的羟丙基纤维素，和
[0021] (g)约0· 1 %至约3 %的硬脂酸镁。
[0022] 在又另一个实施方案中，描述了一种药物制剂，其包含：
[0023] (a)约 0.5%至约 15%的反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基]-环己基}-3, 3-二甲基-脲盐酸盐，
[0024] (b)约0· 1 %至约20 %的碳酸钠，
[0025] (c)0%至约10%的滑石粉，
[0026] (d) 0 %至约5 %的胶体二氧化硅，
[0027] (e)0%至约15%的淀粉羟乙酸钠，
[0028] (f)约5%至约95%的微晶纤维素，和
[0029] (g)约0· 1 %至约3 %的硬脂酸镁。
[0030] 在进一步的实施方案中，描述了包含Cariprazine盐酸盐的制剂，其中在向有此 需要的患者给予所述制剂后的约第一个60分钟内，所述制剂以超过约80%的比例释放活 性成分。
[0031] 在又一其它的实施方案中，描述了治疗需要调节多巴胺受体的疾病的方法，其包 括向有此需要的患者给予有效量的包含Cariprazine或其药学可接受的盐的制剂，其中水 解降解产物的含量小于约1% w/w。
【具体实施方式】
[0032] 本发明的一个实施方案包含反式_1-{4-[2-[4-(2, 3-二氯苯基）_哌 嗪-1-基]-乙基]-环己基} -3, 3-二甲基-脲或其药学可接受的盐，其中所述制剂包含小 于约1 % w/w的反式-4- [2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基-胺或其 药学可接受的盐。美国专利公布No. 2006/0229297公开了作为多巴胺D3/D2受体拮抗剂的 (硫代）-氨基甲酰基-环己烷衍生物。将在该美国公布中引用的所有衍生物的全部内容以 引用的方式并入本文。其中公开的一种具体的化合物具有结构式（I):
[0033]
[0034] 其中
[0035] &和R 2各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基或芳酰基，
[0036] 或者，&和R2形成具有邻接氮原子的杂环；
[0037] X 为 0 或 S ;
[0038] η 为 1 或 2 ;
[0039] 和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合 物和/或溶剂合物。
[0040] 式⑴的化合物是口服活性的，并且是非常有效的多巴胺D3/D2受体拮抗剂，其对 D3受体的结合比对D2受体的结合具有显著更高的效力。
[0041] 已经发现式（I)的化合物是水解不稳定的。例如反式_1-{4-[2-[4-(2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3, 3-二甲基-脲盐酸盐（Cariprazine盐酸盐）发 生酰胺键的水解裂解，形成反式-4-[2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己 基-胺二盐酸盐（De-BOC)。申请人发现，当财用常规使用的赋形剂（例如，无水磷酸二钙、 包含5%的水的微晶纤维素）进行制剂时，式（I)的化合物发生水解降解。药物制剂中的降 解产物例如De-BOC的形成对活性不利。而且，如果降解产物的含量超过FDA指导原则，则 必须进行另外的安全试验和毒理学试验。因此，开发包含例如Cariprazine及其盐的、稳定 的、生物可利用的制剂是很重要的，其中降解产物的含量处于FDA指导原则的可接受的范 围内。
[0042] 然而，包含式（I)的化合物的稳定的、生物可利用的剂型的配制并不简单。例如， 使用低水分级的微晶纤维素（例如Avicel PH 112)、水分吸收/吸附剂（例如氧化镁）或 螯合剂（例如乙二胺四乙酸"Η)ΤΑ"）时，由于水解降解产物的形成而不能提供具有增强的 稳定性的制剂。
[0043] 申请人令人惊奇地发现，可以制备包含式（I)的化合物或其药学可接受的盐（例 如Cariprazine盐酸盐）的稳定的、生物可利用的速释剂型。该制剂在降解产物形成方面 显示出增强的稳定性，是高度生物可利用的，其在胃环境例如PH 1-4中释放活性成分。
[0044] 在一个方面，可以通过控制制剂的固态微环境的pH来制备本发明的稳定的制剂。 因此，在一个实施方案中，本发明涉及药物制剂（例如固体口服剂型），其包含式（I)的化合 物或其药学可接受的盐、及调节固体制剂的PH环境的化合物（例如碱性或酸性缓冲剂）。适 合的缓冲剂包括，例如有机化合物（例如三乙胺、精氨酸、二乙醇胺和葡甲胺）、碳酸盐（例 如碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸镁）和碳酸氢盐（例如碳酸氢钠、碳酸氢锂、碳酸氢钾、碳酸 氢镁）。一种示例性的制剂包含式（I)的化合物或其药学可接受的盐（例如Cariprazine 盐酸盐）和碳酸钠。在一些实施方案中，缓冲剂（例如碳酸钠）的含量为约〇. 1%至约50% w/w，例如约1%至约15% w/w。式（I)的化合物或其药学可接受的盐与缓冲剂的适合的比 例为例如约1. 2至约12. 8。在一些实施方案中，所述制剂的微环境pH大于约6,例如大于 约8、大于约9、大于约10。
[0045] 不希望受到理论的束缚，申请人认为，升高制剂中的固态微环境pH是通过减少弱 碱性药物的离子化并由此抑制水解来增加活性剂对于降解的稳定性。
[0046] 在另一个方面，可以通过将式（I)的化合物或其药学可接受的盐和具有低水分活 性的赋形剂（即，具有低游离水量的赋形剂，所述游离水可以被释放出来以影响活性成分 的水解降解）配制在一起来制备稳定的制剂。申请人令人惊奇地发现，赋形剂内存在的水 的总含量不是水解降解的控制因素。相反，赋形剂内存在的能够被释放的水的含量是减少 水解降解的控制因素。例如，在40°C和75%相对湿度（RH)下贮存1个月之后，包含Avicel PH 102 (-种包含约5%水的微晶纤维素）且不存在缓冲剂（例如碳酸钠）的Cariprazine 盐酸盐制剂显示大量的De-Boc形成。与此相比，在类似的贮存条件下贮存6个月之后，包 含乳糖一水合物与约5%水的Cariprazine盐酸盐制剂显示出不能检测水平的De-Boc。
[0047] 因此，在另一个实施方案中，本发明涉及包含式（I)的化合物或其药学可接受的 盐和赋形剂的药物制剂（例如固体口服剂型），所述赋形剂选自乳糖一水合物、预胶化淀粉 (例如淀粉1500)、甘露醇和磷酸氢钙二水合物。一种示例性的制剂包含式（I)的化合物或 其药学可接受的盐（例如Cariprazine盐酸盐）和乳糖一水合物。一种进一步示例性的制 剂包含式（I)的化合物或其药学可接受的盐和磷酸氢钙二水合物。一种进一步示例性的制 剂包含式（I)的化合物或其药学可接受的盐和甘露醇。
[0048] 在式（I)的化合物的一些实施方案中，当&和/或R2表示烷基时，所述烷基部分 是取代的或未取代的饱和烃基，其可以是直链或支链的，包含约1至约6个碳原子（例如， 1至4个碳原子），并且任选被一个或多个C 1 6烷氧基羰基、芳基（例如苯基）或（C i 6烷氧 基羰基）-C1 6烷基或其组合取代。
[0049] 在另外的实施方案中，&和R2形成具有邻接氮原子的杂环，其可以是饱和的或不 饱和的、任选取代的、单环或双环，其可以包含选自〇、N或S的其它杂原子。例如，所述杂环 可以是吡咯烷、哌嗪、哌啶或吗啉。
[0050] 在另外的实施方案中，当札和/或R 2表示烯基时，该烯基部分可以具有2至7个 碳原子和1至3个双键。
[0051 ] 在另外的实施方案中，当札和/或R 2表示芳基时，该芳基部分可以选自任选取代 的单_、二-或三环芳基，例如但不限于苯基、萘基、氟代壬基或蒽醌基（例如苯基或萘基）。 该芳基部分可以被一个或多个C1 6烷氧基、三氟-C i 6烷氧基、C i 6烷氧基羰基、C i 6烷酰基、 芳基、C1 6烷硫基、卤素、氰基或其组合取代。
[0052] 在另外的实施方案中，当札和/或R2表示环烷基时，该环烷基部分可以选自任选 取代的单_、二-或三环环烷基，例如环己基或金刚烷基。
[0053]