专利名称：用作多巴胺d3受体调制剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的四氢苯并氮杂衍生物、它们的制备方法、包含它们的药用组合物和它们作为多巴胺D3受体调制剂，特别是作为精神抑制药在治疗中的用途。
US专利5,294,621号描述下式的四氢吡啶衍生物 其中 为任选取代的噻吩基或任选取代的苯环；R1、R2和R3每一个特别为氢；X特别为(CH2)mNR7CO；m为2-4；且Ar1为任选取代的杂环或任选取代的苯环。据称所述化合物用作抗心律失常药。
EPA 431,580描述下式化合物 其中R为OR3、NR4R5或N(OR4)R5，R4和R5特别为氢、低级烷基、芳酰基或杂芳酰基；m为0、1或2；R1为氢、芳基或各种杂芳基；n为0或1-4；且R2为 或 据称所述化合物为用作精神抑制药、抗高血压药的多巴胺能药物并且也用于治疗与高催乳素血症有关的病症和几种中枢神经系统疾病。
WO 95/10513描述作为雌激素激动剂的苯并噻吩衍生物和相关化合物。
WO 97/43262和WO 98/06699描述对多巴胺D3受体具有亲和性的四氢异喹啉衍生物。
我们现在发现一类对多巴胺受体尤其是D3受体具有亲和性，因此在治疗其中调制D3受体是有益的病症中具有有效性，例如作为精神抑制药的四氢苯并氮杂衍生物。
本发明第一方面提供式(I)化合物和它们的盐 式(I)其中R1表示选自以下的取代基氢或卤素原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1- 4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基；基团R3OCO(CH2)p、R3CON(R4)(CH2)p、R3R4NCO(CH2)p或R3R4NSO2(CH2)p，其中R3和R4每一个独立表示氢原子或C1-4烷基或者R3R4形成C3-6氮杂环烷烃环或C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环的部分且p表示0或1至4的整数；或基团Ar3-Z，其中Ar3表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环且Z表示键、O、S或CH2；R2表示氢原子或C1-4烷基；q为1或2；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)中的一个基团—Ar —Ar1—Y—Ar2(a)(b) (CH2)r—V—(CH2)sAr(d)其中Ar表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环、或任选取代的双环系统；Ar1和Ar2每一个独立表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环；和Y表示键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1表示O、S、SO2或CO且m和n每一个表示0或1以致于m+n的总和为0或1，条件是当A表示式(a)的基团时，在与甲酰胺部分相邻的Ar上存在的任何取代基必须为氢或甲氧基；r和s独立表示0至3的整数以致于r和s的总和等于1至4的整数；V表示键、O或S。
在以上式(I)化合物中，烷基基团或部分可为直形或分枝的。可使用的烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和任何它们的分枝异构体例如异丙基、叔丁基、仲丁基等。
当R1表示芳基C1-4烷氧基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基时，芳基部分可选自任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元杂环。在基团R1中，芳基部分可由一个或多个选自以下的取代基任选取代，包括氢、卤素、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4链烷酰基、或其中R5和R6每一个独立表示氢原子或C1-4烷基的R5R6NCO。
存在于式(I)化合物中的卤素原子可为氟、氯、溴或碘。
当q为2时，取代基R1可为相同的或不同的。
如对任何基团Ar、Ar1、Ar2或Ar3定义的那样，任选取代的5-或6-元杂环芳环可含有1至4个选自O、N或S的杂原子。当该环含有2-4个杂原子时，一个优选选自O、N和S且剩余的杂原子优选为N。5和6-元杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、异噻唑基和异噁唑基。
对Ar的双环例如双环芳族或杂芳族环系统的实例包括萘基、吲唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、异喹啉基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、噻吩并[3，2-b]噻吩基、1，2-二氢-2-氧代-喹啉基、3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并噁嗪基、1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚基。
环Ar、Ar1或Ar2每一个可独立由一个或多个选自以下的取代基任选取代，包括氢或卤素原子、或羟基、氧代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4亚烷基二氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷硫基、R7SO2N(R8)-、R7R8NSO2-、R7R8N-、R7R8NCO-或R7CON(R8)-基团，其中R7和R8每一个独立表示氢原子或C1-4烷基，或者R7R8一起形成C3-6亚烷基链。
或者，Ar和Ar2可由一个或多个如上定义的5-或6-元杂环任选取代，可由C1-2烷基或其中R7和R8如上定义的R7R8N-基团任选取代。
在环Ar和Ar2中，互为邻位的取代基可连接形成5-或6-元环。
应意识到在医疗中使用的式(I)的盐应为生理上可接受的。适宜的生理上可接受的盐对本领域技术人员是显而易见的并且包括如用以下的酸形成的酸加成盐，包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；和有机酸如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。例如在分离式(I)化合物中，可使用其它的非生理上可接受的盐例如草酸盐且包括在本发明范围内。式(I)化合物的溶剂合物和水合物也包括在本发明范围内。
一定的式(I)化合物可与一或更多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
按照在环己基环上的构型，式(I)化合物可以顺式-和反式-异构体的形式存在。当A表示基团(c)时，所述化合物也可作为围绕双键的几何异构体存在。本发明在其范围内包括所有这样的异构体，包括混合物。本发明化合物优选以按照环己基环的反式构型存在。对其中A表示基团(c)的式(I)化合物而言，反式几何结构的双键为优选。
在式(I)化合物中，R1优选表示选自以下的取代基，包括卤素原子、甲基、氰基、乙酰基、三氟甲基、五氟乙基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基或三氟甲氧基。或者，R1优选表示其中Z为键且Ar3为由甲基任选取代的含有至少一个N和一个O原子的5-或6-元杂环的基团Ar3Z。q优选为1。R2优选为氢原子。
当基团A为式(a)基团时，Ar优选的实例包括任选取代的苯基、吲哚基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、噌啉基、喹啉基、苯并[b]呋喃基或吡咯并吡啶基。
当基团A为式(b)基团时，Ar1优选的实例包括任选取代的苯基，Y优选为键，且Ar2优选的实例包括任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基。
当基团A为式(c)基团时，Ar优选的实例包括任选取代的苯基。
环Ar、Ar1或Ar2每一个独立由一个或多个选自以下的取代基任选取代也是优选的，包括氢或卤素原子、氰基、甲氧基、三氟甲基、亚甲二氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、甲基氨基磺酰基、甲基亚磺酰氨基或甲基氨基羰基。
包括在式(I)化合物中一定的取代杂芳族环系统可以一种或多种互变异构体形式存在。本发明在其范围内包括所有这样的互变异构体形式，包括混合物。
本发明的具体化合物包括那些具体举例说明的化合物并在下文中被命名反式-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲基磺酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(3-吡啶基)苯基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-6-甲氧基-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-6-甲氧基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(3，4-二氢-3-氧代)-2H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟-4-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2，5-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(2-萘基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)异噁唑基)苯甲酰基)氨基)-环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(7-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(Z)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-吡啶基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-苯并二噁烷基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-氟)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-甲基)苯并咪唑基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(7-苯并呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(2-苯并呋喃基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-甲基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-苯并咪唑基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，3-亚甲二氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-氧代)吡咯烷基))苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-吲哚基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-溴)噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-吡啶基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-嘧啶基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氰基苯基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-乙基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-嘧啶基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2，4-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(1-萘基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-甲基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-甲基氨基羰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2-氨基)苯并噁唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(7-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(1-吡唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-甲基)-1，3，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-乙酰基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-喹喔啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-乙酰基)呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噁唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(3，4-二氢-2-氧代)-2H-苯并噁嗪基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟-5-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰氨基-2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2，4-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-萘基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(7-(3，4-二氢-3-氧代)-2H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-甲基)噁唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氯-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(2-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-(5-甲基)噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(1-吡咯烷基羰基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(1-吡咯烷基羰基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-甲基)噁唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
这些化合物可以它们的游离碱或生理上可接受的盐，尤其是单盐酸盐或单甲磺酸盐形式存在。
本发明也提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括
(a)使其中R1、R2和q如上文定义的式(II)化合物与其中A如上文那样定义且X为卤素原子或活化酯残基的式(III)化合物反应； 式(II)A-COX式(III)(b)为制备式(I)化合物，在一氧化碳和催化剂如反式-双-三苯基膦溴化钯(II)存在下，通过使式(II)化合物与化合物A-Br、或A-I、或A-OSO2CF3反应；(c)为制备其中R1为Ar3-Z且Z为键的式(I)化合物，使其中R2和A如上文那样定义且一个R1a表示其中W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基，或W为选自硼衍生物，例如硼酸官能团B(OH)2或金属官能团例如三烷基甲锡烷基例如SnBu3、卤化锌或卤化镁的基团M，并且当q为2时另一个R1a为R1的式(IV)化合物，与其中当W为基团M时W1为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或者当W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基时W1为基团M的化合物Ar3-W1反应； 式(IV)(d)为制备其中R1为Ar3-Z且Z为O或S的式(I)化合物，使其中R2和A如上文那样定义且一个R1b表示基团ZH并当q为2时另一个R1b表示R1的式(V)化合物，与用以引入基团Ar3的试剂反应； 式(V)(e)为制备其中Y为键的式(I)化合物，使其中R1、R2、Ar1、W和q如上文那样定义的式(VI)化合物，与其中当W为基团M时W1为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或者当W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基时W1为基团M的化合物Ar2-W1反应； 式(VI)(f)式(I)的一个化合物可互变为不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2表示氢的化合物(I)的烷基化，(ii)一个R1从烷氧基(例如甲氧基)转变为羟基，或者(iii)R1从羟基转变为磺酰氧基例如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y表示S的化合物转变为其中Y为SO2的化合物或者(v)Y从CO转变为CH2；(g)通过常规方法例如层析法或结晶法，使式(I)化合物的顺式-和反式-异构体分离，并随后任选形成式(I)的盐；使用形成酰胺键的常规方法，可实施方法(a)。当X为活化酯的残基时，这可与例如碳二亚胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺一起形成。该反应可在溶剂例如二氯甲烷中进行。
在过渡金属例如钯催化剂如双-三苯基膦二氯化钯或四-三苯膦钯(0)存在下，可实施根据方法(c)的式(IV)化合物与Ar3W1的反应或根据方法(e)的式(VI)化合物与Ar2-W1的反应。当M表示硼酸官能团例如B(OH)2时，反应可在碱性条件下进行，例如使用在适宜溶剂如二噁烷中的碳酸钠水溶液。当M为三烷基甲锡烷基时，任选在LiCl存在下，反应可在惰性溶剂例如二甲苯或二噁烷中进行。当M为锌或镁的卤化物时，在非质子溶剂如四氢呋喃中可实施该反应。取代基W优选为卤素原子如溴或磺酰氧基如三氟甲基磺酰氧基；且W1优选为基团M例如三烷基甲锡烷基或B(OH)2。
在方法(d)中，用以引入基团Ar3的试剂优选为其中Hal为卤素原子的式Ar3-Hal的化合物。在溶剂例如二甲基甲酰胺中，于碱例如碳酸钾存在下，可实施该反应。
使用本领域熟知的方法，可实施方法(f)的互变反应。
通过使其中R1和q如上文那样定义的式(VII)化合物转变为相应的酮，随后经还原胺化可制备式(II)化合物。通过本领域熟知的方法即(i)在酸水溶液存在下将缩酮转变为酮；随后(ii)在还原剂存在下用R2NH2或乙酸铵使酮还原胺化，可实施上述反应。可使用的适宜的还原剂包括在酸性条件下的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或催化氢化。在溶剂例如甲醇、乙醇或二氯甲烷中，可便利地实施该反应。 式(VII)在还原剂的存在下，通过使其中R1和q如上文那样定义的式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应，可制备式(VII)化合物本身。可使用的适宜的还原剂包括在酸性条件下的硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或催化氢化。在溶剂例如乙醇或二氯乙烷中，可便利地实施该反应。 式(VIII) 式(IX)从顺式-或反式-4-氨基-环己乙酸(T.P.Johnson等，J.Med.Chem.，1997，(20)，279-290)开始，可制备式(II)化合物的各顺式-和反式-异构体，随后使用本领域熟知的方法，通过官能团互相交换和/或保护，得到其中R2如上文那样定义且P为保护基团例如三氟乙酰基或叔丁氧基羰基的式(X)化合物的各顺式-或反式-异构体。之后在如以上描述的还原剂存在下，式(X)化合物与式(VIII)化合物反应，随后使用标准方法脱除保护，得到其中R2如上文那样定义的式(II)化合物的各异构体。 式(X)式(III)化合物是已知的或可使用标准方法来制备。
通过与以上描述的(a)、(b)、(c)和(d)类似的方法，可制备式(IV)、(V)或(VI)化合物。化合物Ar2W1、Ar3W1和Ar3Hal是市场上可得到的或可通过标准方法制备。其中例如R1为卤素、甲氧基、乙酰基、氰基、羧酸或甲酰胺基的式(VIII)化合物是文献中已知的或可使用标准方法来制备。式(IX)化合物同样是文献中已知的。
通过(i)使用标准方法，将其转化为其中R1和q如上文那样定义的式(XI)化合物；(ii)使用已知方法，使R1从氰基转化为噁二唑基，或者使用已知方法，将乙酰基转化为异噁唑基；(iii)使用标准方法，使式(XI)化合物脱除保护，得到式(VIII)化合物，可将其中R1为氰基或乙酰基的式(VIII)化合物转化为其中R1为基团Ar3Z，其中Ar为噁二唑或异噁唑环且Z为键的式(VIII)化合物。 式(XI)已发现式(I)化合物对多巴胺受体尤其是D3受体呈现亲和性，并且期待用于治疗需要调制这类受体的疾病，例如精神病。也已发现式(I)化合物对多巴胺D3受体比对D2受体具有更大的亲和性。一般相信目前可得到的精神抑制药(安定药)的治疗作用是借助阻断D2受体发挥作用；然而也认为这个机制引起与多种安定药有关的不合乎需要的锥体束外的副作用(eps)。不希望被理论所束缚，已建议阻断最近鉴定的多巴胺D3受体可产生不具有明显eps的有益的精神抑制活性。(参见例如Sokoloff等，Nature，1990；347146-151；和Schwartz等，Clinical Neuropharmacology，第16卷，第4期，295-314，1993)。因此，本发明的优选化合物为那些对多巴胺D3受体比对多巴胺D2受体具有更高亲和性(使用标准方法例如使用克隆化多巴胺受体，能够测量这样的亲和性)的化合物。所述化合物可有利地用作D3受体选择性调制剂。
式(I)化合物作为精神抑制药具有潜在的用途，例如用于治疗精神分裂症、分裂情感性的疾病、精神病性抑郁症、躁狂、类偏执狂的和妄想的疾病。此外，它们在帕金森病中用作辅助疗法，特别是与化合物例如L-DOPA和可能的多巴胺能激动剂一起，以减少这些治疗长期使用中所产生的副作用(例如参见Schwartz等，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。从D3受体的定位而言，也能够设想所述化合物也能用于治疗其中提示涉及D3受体的物质滥用(例如参见Levant，1997，Pharmacol. Rev.，49，231-252)。这样的物质滥用的实例包括酒精、可卡因和尼古丁滥用。由这些化合物可治疗的其它的疾病包括运动障碍例如帕金森氏病、安定药诱导的帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍、抑郁症、焦虑症、认知损伤包括记忆障碍如阿尔滋海默氏病、进食障碍、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫观念与行为疾病、遗忘症、攻击行为、孤独症、眩晕、痴呆、昼夜节律障碍和胃动力疾病如IBS。
因此本发明另一方面提供治疗需要调制多巴胺D3受体的疾病例如精神病如精神分裂症的方法，该方法包括给予需要它们的受治疗者有效量的式(I)化合物或它的生理上可接受的盐。
本发明也提供式(I)化合物或它的生理上可接受的盐在制备用于治疗需要调制多巴胺D3受体的疾病例如精神病如精神分裂症的药物中的用途。
本发明D3拮抗剂的优选用途为治疗精神病如精神分裂症。
对在医学中的用途而言，通常作为标准药用组合物给予本发明化合物。因此本发明另一方面提供包含新的式(I)化合物或它的生理上可接受的盐和生理上可接受的载体的药用组合物。
通过任何便利的方法，例如口服、非肠道、颊、舌下、鼻、直肠或经皮给药和相应采用的药用组合物，可给予式(I)化合物。
能够将口服给药是有活性的式(I)化合物和它们的生理上可接受的盐配制为液体或固体，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂一般由所述化合物或生理上可接受的盐在适宜的液体载体例如含水溶剂如水、乙醇或甘油或者非水溶剂如聚乙二醇或油中的悬浮液或溶液组成。制剂也可含有助浮剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
使用任何适宜的常规用于制备固体制剂的药用载体，能够制备以片剂形式的组合物。这样的载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
使用常规包封方法，能够制备以胶囊剂形式的组合物。例如，使用标准载体能够制备含有活性成分的小丸并然后填充到硬明胶胶囊中；或者，使用任何适宜的药用载体例如水溶性胶、纤维素、硅酸盐或油，能够制备分散液或混悬液并然后将所述分散液或混悬液填充到软明胶胶囊中。
一般的非肠道组合物由化合物或生理上可接受的盐在灭菌水溶性载体或非肠道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。或者，将该溶液冷冻干燥并然后临给药前用适宜的溶剂复制而成。
用于鼻给药的组合物可便利地配制为气溶胶、滴剂、凝胶剂和粉剂。气溶胶制剂一般含有活性物质在生理上可接受的水或非水溶剂中的溶液或细的悬浮液并且通常是以在密封的容器中以灭菌形式的单或多剂量形式存在，该容器能够采用柱的形式或用喷雾装置再填充使用。或者，所述密封的容器可为单位分散装置例如单次剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分散器，其打算在容器内容物用完后一次性处理。当剂型包含气溶胶分散剂时，它将含有可以为压缩气体例如压缩空气或有机抛射剂如氟氯烃的抛射剂。气溶胶剂型也能采用泵喷雾器的形式。
适宜于颊或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或明胶和甘油一起配制。
适宜于直肠给药的组合物以包含常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式是便利的。
适宜于经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
组合物优选以单位剂型例如片剂、胶囊或安瓿的形式存在。
用于口服给药的每剂量单位优选含有1至250mg(对非肠道给药优选包含0.1至25mg)的作为游离碱计算的式(I)化合物或它的生理上可接受的盐。
以每天剂量方案(对成人患者)正常给予以下剂量的本发明生理上可接受的化合物，例如作为游离碱计算的口服剂量在1mg至500mg之间，优选在10mg至400mg之间，例如在10至250mg之间或者静脉、皮下或肌内剂量在0.1mg至100mg之间，优选在0.1mg至50mg之间，例如在1至25mg之间的式(I)化合物或它的生理上可接受的盐，所述化合物每天给药1至4次。化合物适宜于给药一段时间的持续疗法，例如一周或更多的时间。生物试验方法通过测量它们对克隆化受体的结合，能够证实所述化合物选择性结合于人D3多巴胺受体的能力。如下测定受试化合物对置换结合于表达在CHO细胞上人D3多巴胺受体的[125I]碘代舒必利的抑制常数(Ki)。细胞系显示不含有细菌、真菌和支原体污染物，且每一份储备液在液氮中冷冻贮存。在标准细胞培养基中，培养物作为单细胞层或在悬浮液中生长。经刮擦(从单细胞层)或离心(从悬浮液培养基)回收细胞，并用在磷酸盐缓冲盐水中的悬浮液洗涤两或三次，随后经离心收集。在-40℃下，将细胞沉淀冷冻贮存。通过匀化随后经高速离心制备粗细胞膜，并且鉴定通过放射配体结合得到的克隆化受体。CHO细胞膜的制备在室温下，渐渐地将细胞沉淀解冻，并重悬浮于大约20体积的冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)、20mM EDTA、0.2M蔗糖中。在全速下，使用Ultra-Turrax，将悬浮液匀化15秒。在SorvallRC5C离心机中，在4℃、于18,000rpm下将匀浆离心20分钟。将膜沉淀再悬浮于冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)中，使用Ultra-Turrax，在Sorvall RC5C中，在4℃、于18,000rpm下离心15分钟。用冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)将膜洗涤两次以上。将最终的沉淀再悬浮于50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)中，并使用牛血清清蛋白作为标准物(Bradford，M.M.(1976)Anal.Biochem.72，248-254)，测定蛋白质含量。在克隆化多巴胺受体上的结合实验在37℃下，将粗的细胞膜与在总体积1ml中的含有50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2、0.1％(w/v)牛血清清蛋白的缓冲液中的0.1nM[125I]碘代舒必利(～2000Ci/mmol；Amersham，U.K.)和受试化合物一起温育30分钟。温育后，使用Brandel细胞收获器过滤样品，并用冰冷的50mM Tris盐(pH 7.4于37℃)、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mMMgCl2洗涤三次。使用Cobraγ计数器(Canberra Packard)测量滤膜上的放射活性。非特异性结合定义为在100μM碘代舒必利存在下温育后剩余的放射配体结合。对竞争曲线而言，使用14个浓度(半对数稀释)的竞争性非标记药物。无论何时可能使用非线性最小二乘法拟合方法，其能够拟合一个、两个或三个位点模型，同时分析竞争曲线。
按照该方法试验的实施例的化合物具有在人克隆化多巴胺D3受体上在7.0-9.0范围内的pKi值。在克隆化多巴胺受体上的功能活性使用细胞传感微生理仪(Microphysiometer)(McConnell HM等Science 1992 257 1906-1912)，可测定化合物在人D2和人D3受体上的功能活性(即激动作用或拮抗作用)。在微生理仪实验中，在含有胎牛血清(FCS)的培养基中，于300000细胞/杯(cup)下将细胞(hD2_CHO或hD3_CHO)接种于12mm Transwell插入件(inserts)(Costar)上。在换为不含有FCS的培养基之前，在37℃下，于5％ CO2中将细胞温育6小时。在另外16-18小时后，将这些杯载荷到细胞传感微生理仪(Molecular Devices)的传感室中并用流动的培养液(含有2mM谷氨酰胺和44mM NaCl的无碳酸氢盐的Dulbecco氏改进的Eagles培养基)以100ul/ml的流速下灌注。每一个泵循环延续90秒。将泵首先开启60秒并使用Cytosoft程序测定68至88秒之间的酸化率。在流动的培养液中，稀释受试化合物。在测定激动剂活性的实验中，以半小时间隔将细胞暴露(对hD2 4.5分钟，对hD3 7.5分钟)于增加浓度的假定激动剂。使用7种浓度的假定激动剂。测定对每一种假定激动剂浓度的峰值酸化率并使用Robofit拟合浓度-应答曲线[Tilford，N.S.，Bowen，W.P.& Baxter，G.S.Br.J.Pharmacol.(1995)，印刷中]。在测定拮抗剂效力的实验中，在暴露于最低浓度的假定拮抗剂之前，以30分钟间隔，用5脉冲次最大浓度的喹吡罗(对hD2细胞100nM，对hD3细胞30nM)处理细胞。在下一个30分钟间隔结束时，在暴露于下一个最高拮抗剂浓度之前，再次用喹吡罗(在拮抗剂继续存在下)脉冲细胞。总之，在每个实验中，使用5个浓度的拮抗剂。测定对每个激动剂浓度的峰值酸化率并使用Robofit拟合浓度-抑制曲线。
按照该方法试验的实施例的化合物显示为在人克隆化多巴胺D3受体上具有7.0-10.0范围内的pKb值的拮抗剂。药用制剂以下表示本发明的一般药用制剂，可使用标准方法制备它们。IV输液式(I)化合物1-40mg缓冲液 至pH约7溶剂/络合剂加至100ml大剂量注射剂式(I)化合物1-40mg缓冲液 至pH约7共溶剂 加至5ml缓冲液适宜的缓冲液包括枸橼酸盐、磷酸盐、氢氧化钠/盐酸。
溶剂一般为水但是也可包括环糊精(1-100mg)和共溶剂例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。片剂化合物 1-40mg稀释剂/填充剂*50-250mg粘合剂 5-25mg崩解剂*5-50mg润滑剂 1-5mg环糊精 1-100mg*也可包括环糊精稀释剂例如微晶纤维素、乳糖、淀粉粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠口服混悬剂化合物 1-40mg悬浮剂 0.1-10mg稀释剂 20-60mg防腐剂 0.01-1.0mg缓冲液 至pH约5-8共溶剂 0-40mg矫味剂 0.01-1.0mg着色剂 0.001-0.1mg
悬浮剂例如黄原胶、微晶纤维素稀释剂例如山梨醇溶液、一般为水防腐剂例如苯甲酸钠缓冲剂例如枸橼酸盐共溶剂例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、环糊精通过以下非限制性实施例进一步阐明本发明。描述12，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂将溶于乙醇(150ml)中的1，2-苯二乙腈(7.5g，48mmol)加入到预先已用乙醇(3×20ml)洗涤的阮内Ni(2g)中。然后在50℃下，于50psi压力下，伴随振摇下将混合物氢化24h。然后将反应混合物冷却至室温并经硅藻土垫过滤且通过用乙醇(100ml)洗涤。真空蒸发滤液得到棕色的油，将其经硅胶(100g)层析，用在CH2Cl2中的2-10％甲醇洗脱，得到为棕色油的标题化合物(2.45g，35％)。质谱(API+)实测值148(MH+)。C10H13N理论值147。描述2反式-3-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂将三乙酰氧基硼氢化钠(4.3g，20.4mmol)加入到2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(2.0g，13.6mmol)和反式-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙醛在1，2-二氯乙烷(200ml)中的混合物中，并在室温下将混合物搅拌0.5h。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释并先后用饱和K2CO3水溶液(200ml)、盐水(100ml)洗涤。分离有机层并经Na2SO4干燥，然后真空蒸发，得到灰白色固体，将其经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到为灰白色固体的标题化合物(3.13g，62％)。质谱(API+)实测值373。C23H36N2O2理论值372。以与描述2相似的方法制备以下化合物(a)反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值403(MH+)。C24H38N2O3理论值402。
b)反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值398(MH+)。C24H35N3O2理论值397。1H NMR(CDCl3)δ0.97-1.13(4H，m)，1.22(1H，m)，1.36-1.47(11H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.48(2H，m)，2.61(4H，m)，2.90-3.00(4H，m)，3.37(1H，m)，4.35(1H，m)，7.17(1H，d，J＝5Hz)，7.36(1H，s)，7.52(1H，d，J＝5Hz)。描述3反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将反式-2-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.1g，8.3mmol)和三氟乙酸(5ml)在CH2Cl2(50ml)中的混合物搅拌1h，然后在40℃下搅拌1h。然后将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释并用饱和K2CO3水溶液(2×100ml)洗涤。经Na2SO4干燥有机层并真空蒸发，得到为棕色油的标题化合物(2.14g，95％)。质谱(API+)实测值273(MH+)。C18H28N2理论值272。以与描述3相似的方法制备以下化合物(a)反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值303(MH+)。C19H30N2O理论值302。
b)反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值298(MH+)。C19H27N3理论值297。1H NMR(CDCl3)δ0.92-1.18(6H，m)，1.21(1H，m)，1.41(2H，m)，1.75(2H，m)，1.85(2H，m)，2.49(2H，m)，2.60(5H，m)，2.95(4H，m)，7.16(1H，d，J＝5Hz)，7.36(1H，s)，7.40(1H，d，J＝5Hz)。描述4反式-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸甲酯在回流下，将反式-(4-氨基)环己基乙酸硫酸氢盐(T.P.Johnston等；J.Med Chem.，1977，20(2)，279-290)(27.0g，106mmol)、浓H2SO4(3ml)和甲醇(300ml)的混合物搅拌5小时。将生成的溶液过滤并真空蒸发滤液，得到棕色的油(36g)。在20℃下，将该物料、三乙胺(36ml；26.1g，259mmol)、二氯甲烷(600ml)和二碳酸二叔丁酯(25.5g，117mmol)的混合物搅拌18h。将生成的溶液在饱和NaHCO3水溶液(500ml)和二氯甲烷(3×200ml)之间分配，并干燥(Na2SO4)合并的提取液且真空蒸发，得到为无色固体的标题化合物(24.6g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08(4H，m)，1.43(9H，s)，1.76(3H，m)，2.00(2H，m)，2.20(2H，d，J＝7Hz)，3.37(1H，m)，3.66(3H，s)，4.39(1H，brs)。描述5反式-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙醛在-78℃下，于氩气下，在0.5h内，向搅拌着的反式-2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸甲酯(46.0g，170mmol)在干燥甲苯(920ml)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M；285ml；285mmol)的溶液。将生成的溶液搅拌另外0.3h并用甲醇(28ml)在甲苯(50ml)中的混合物猝灭，然后倾入到饱和酒石酸钾钠水溶液(1.2L)中。用乙醚(4×1L)提取生成的混合物。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)且真空蒸发，得到蜡状固体，将其经硅胶纯化，用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到为无色固体的标题化合物(21.77g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(4H，m)，1.44(9H，s)，1.78(3H，m)，2.00(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝7，2Hz)，3.37(1H，m)，4.40(1H，m)，9.75(1H，m)。描述67-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐在100℃下，将在48％氢溴酸水溶液(350ml)中的7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(10g)搅拌4h。将混合物冷却至20℃然后真空蒸发至干，得到为棕色固体的标题化合物(14.5g)。质谱(API+)实测值164(MH+)。C10H13NO理论值163。1H NMR(DMSO)δ2.80-3.25(8H，m)，4.42(2H，br s)，6.50-6.70(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，8.86(1H，br s)。描述73-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂向7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂氢溴酸盐(14.5g)在四氢呋喃(100ml)和水(70ml)中的溶液中先后加入三乙胺(8g)、二碳酸二叔丁酯(14g)在THF(20ml)中的溶液。在20℃下，将生成的混合物搅拌16h，在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用乙酸乙酯(100ml)洗涤水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发至干。经硅胶层析法纯化生成的油。用在己烷中的乙酸乙酯(10％-30％)洗脱，得到标题化合物(8g)。质谱(API+)实测值164(MH+-Boc)。C15H21NO3理论值263。1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.75-2.87(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.95(1H，s)，6.50-6.62(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8Hz)。描述83-(叔丁氧基羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在-20℃下，于氩气下，向搅拌着的3-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(7g)和三乙胺(5.4ml)在干燥二氯甲烷中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(5ml)。在16h内，将生成的混合物缓慢温热至20℃，然后倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中并用二氯甲烷(2×150ml)提取。将合并的有机提取液用盐水(150ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到琥珀色的油。经硅胶层析法纯化，用在己烷中的乙酸乙酯(10％-30％)洗脱，得到为琥珀色油的标题化合物(7g)。质谱(API+)实测值396(MH+)。C16H20F3NO5S理论值395。1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.85-2.95(4H，m)，3.5-3.65(4H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.15-7.27(1H，m)。描述93-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在100℃下，于氩气下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(4.78g，12.1mmol)、氰化锌(1.42g，15.6mmol)和四-三苯膦钯(0)(1.4g，1.2mmol，10mol％)在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(120ml)稀释并过滤。将滤液先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发，得到棕色的油，将其在硅胶上经层析法纯化，使用20-100％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到为棕色油的标题化合物(0.765g，23％)。质谱(API+)实测值173(MH+-Boc)。C16H20N2O2理论值272。1H NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.93(4H，m)，3.56(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，m)。描述107-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在40℃下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(765mg，2.81mmol)和三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物搅拌1h。将反应混合物真空蒸发至干并在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配。使用碳酸钾将水层碱化并用乙酸乙酯(2×30ml)再提取。经硫酸钠干燥合并的碱性有机提取液并真空蒸发，得到为无色油的标题化合物(212mg，44％)。质谱(API+)实测值173(MH+)。C11H12N2理论值172。1H NMR(CDCl3)δ2.04(1H，brs)，2.95(8H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，m)。描述117-乙酰基-反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值415(MH+)。C25H38N2O3理论值414。描述127-乙酰基-反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂质谱(API+)实测值315(MH+)。C20H30N2O理论值314。1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.30(5H，m)，1.41(4H，m)，1.65-1.85(4H，m)，2.48(2H，m)，2.57(3H，s)，2.60(5H，m)，2.97(4H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，m)。描述137-乙酰基-3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，于氩气下，向搅拌着的3-(叔丁氧基羰基)-7-三氟甲基磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(10g，25.3mmol)在干燥二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中顺序加入三乙胺(7.05ml，50.6mmol)、丁基乙烯基醚(16.4ml，126.6mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(0.412g，1mmol)和乙酸钯(0.202g，0.9mmol)。在85℃下，将生成的混合物加热1.5h并冷却至室温。加入4％盐酸水溶液(150ml)并继续搅拌0.5h。用二氯甲烷(3×300ml)提取反应混合物并用水(4×500ml)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到棕色的胶状物。用0-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，经硅胶层析，得到为无色固体的标题化合物(5.8g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.58(3H，s)，2.96(4H，m)，3.57(4H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，m)。描述147-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂使用描述10的方法，从7-乙酰基-3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(6.3g，21.8mmol)制备，得到浅黄色的油(4.12g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.89(1H，s)，2.58(3H，s)，2.97(8H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.70(2H，m)。描述153-(3-溴代苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑在氩气下，于5分钟内，将叔丁醇钾(7.33g，65.4mmol)加入到冰冷却的搅拌的甲醇中。另外5分钟后，一次性加入羟胺盐酸盐(4.9g，70.43mmol)并在室温下将生成的混合物搅拌1h。一次性加入3-溴代苄腈(7.93g，43.6mmol)在甲醇(120ml)中的溶液并在回流下将混合物加热4h，冷却过滤，并真空蒸发滤液。将残余物在乙酸酐(60ml)中回流3h，冷却至室温并倾入到冰水(300ml)中。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥并经硅胶层析，用0-10％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。收集含有所要求产物的部分并真空蒸发，且将残余物从己烷中重结晶，得到为无色结晶的标题化合物(5.2g，50％)。质谱(API+)实测值239(MH+)。C9H779BrN2O理论值238。1H NMR(CDCl3)δ2.66(3H，s)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，7.63(1H，m)，8.05(1H，m)，8.23(1H，m)。描述163-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酸在100℃下，于30psi下，将3-(3-溴代苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(2.68g，11.3mmol)、三丁基胺(3.05ml，12.5mmol)和反式-二溴双(三苯基膦)钯(II)(0.13g，0.16mmol)在甲醇(5ml)中的混合物羰基化18h。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×300ml)、盐水(100ml)、0.5N盐酸(200ml)、盐水(100ml)顺序洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，得到黄色的油(2.49g)。将2g该油的样品溶于甲醇水溶液(5∶3，80ml)中，加入氢氧化钠(0.36g)并在室温下将混合物搅拌20h。将混合物真空蒸发并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配。将水层用2N HCl酸化并过滤生成的沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到为无色固体的标题化合物(0.78g，42％)。质谱(API+)实测值205(MH+)。C10H8N2O3理论值204。1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H，s)，7.71(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.23(1H，dd，J＝7，1Hz)，8.54(1H，m)，13.35(1H，br s)。描述173-(1-吡唑基)-苯甲酸在回流下，将3-肼基苯甲酸(1.52g，0.01mmol)和丙二醛双(缩二甲醇)(2.39ml；0.01mol)在乙醇(10ml)和水(15ml)中的混合物加热2h。将生成的溶液冷却并蒸发，得到为黄色固体的标题产物(1.8g；96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.60(1H，t，J＝2Hz)，7.65(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝1.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝8和1.5Hz)，8.12(1H，dd，J＝8和1.5Hz)，8.4(1H，d，J＝2Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)。质谱(API+)实测值189(MH+)。C10H8N2O2理论值188。描述183-(叔丁氧基羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在氩气下，向甲醇钠(0.6g，11mmol)在无水甲醇(12ml)中的悬浮液中先后加入羟胺盐酸盐(0.76 g，11mmol)和3-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.5g，5.5mmol)。在回流下，将混合物搅拌16h，然后使之冷却至室温。真空蒸发甲醇并在二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之间分配生成的残余物。用另外的CH2Cl2(100ml)洗涤水层。将合并的有机提取液干燥并真空蒸发，得到固体(1.8g)，将它与乙酸酐(15ml)混合并在120℃下加热2h。真空蒸发过量的乙酸酐并将生成的油状残余物在CH2Cl2(250ml)和饱和碳酸氢钠溶液(250ml)之间分配。用另外的碳酸氢盐溶液(200ml)将有机层洗涤，干燥，并蒸发，得到油。经重力硅胶层析法，用在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的标题化合物(3.2g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.65(3H，s)，2.96(4H，m)，3.58(4H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，m)。描述197-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在回流下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.2g，3.6mmol)在CH2Cl2(15ml)和三氟乙酸(15ml)中的溶液加热2h。真空蒸发溶剂并将残余物在乙醚(50ml)和水(50ml)之间分配。用碳酸钾将水层饱和，然后用CH2Cl2(2×l00ml)提取。将合并的有机提取液干燥并真空蒸发，得到为油的标题化合物(0.74g，88％)。质谱(API+)实测值230(MH+)。C13H15N3O理论值229。1H NMR(CDCl3)δ1.80(1H，brs)，2.65(3H，s)，2.90-3.00(8H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。描述207-(3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基)甲酰胺向在冰浴中冷却的3-(叔丁氧基羰基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(5.44g，20mmol)的溶液中加入在水(1ml)中的碳酸钾(0.4g)，随后滴加30％w/w过氧化氢(2.4ml)。在5℃下，将生成的混合物搅拌5min，然后撤除冰浴。另外5min后，加入水(100ml)。经过滤收集固体沉淀并干燥，得到为无色固体的标题化合物(4.35g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.96(4H，m)，3.56(4H，m)，5.60-6.30(2H，brd)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.80(2H，m)。描述213-(叔丁氧基羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在125℃下，于氩气下，加热7-(3-叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基)甲酰胺(4.29g，14.8mmol)和N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇(6ml，41mmol)的混合物。借助蒸馏冷凝器，在2h内，从反应物中除去甲醇。将反应混合物进一步真空蒸发，得到棕色稠油状残余物。向该残余物中按顺序加入二噁烷(10ml)、5M氢氧化钠(4ml)、羟胺盐酸盐(1.4g，20mmol)和70％乙酸水溶液(20ml)。在室温下，将合并的混合物搅拌15min并然后在90℃下搅拌1h。用水(100ml)处理混合物并用CH2Cl2(2×150ml)提取。用饱和碳酸氢钠(100ml)洗涤合并的有机提取液，干燥并真空蒸发，得到油。经重力硅胶层析法，用在己烷中的乙酸乙酯洗脱，得到为无色固体的标题化合物(3.9g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.47(3H，s)，2.98(4H，m)，3.60(4H，m)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。描述227-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在回流下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂)(3.8g，11.6mmol)在CH2Cl2(50ml)和三氟乙酸(12ml)中的溶液加热2h。真空蒸发溶剂并将残余物在乙醚(200ml)和水(200ml)之间分配。用碳酸钾将水层饱和，然后用CH2Cl2(3×200ml)提取。将合并的有机提取液干燥并真空蒸发，得到为无色固体的标题化合物(2.4g，91％)。质谱(API+)实测值230(MH+)。C13H15N3O理论值229。1H NMR(CDCl3)δ1.86(1H，br s)，2.47(3H，s)，3.00(8H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。描述23反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述2相似的方法，以96％的收率，从7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。质谱(API+)实测值455(MH+)。C26H38N4O3理论值454。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.10(4H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.38-1.47(11H，m)，1.73-1.85(2H，m)，1.93-2.05(2H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.56-2.70(7H，m)，2.90-3.05(4H，m)，3.35(1H，brs)，4.35(1H，brs)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。描述24反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述2相似的方法，以94％的收率，从7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。质谱(API+)实测值455(MH+)。C26H38N4O3理论值454。1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.10(4H，m)，1.23(1H，br s)，1.40-1.50(11H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.46(3H，s)，2.46-2.52(2H，m)，2.60-2.70(4H，m)，2.90-3.60(4H，m)，3.35(1H，m)，4.35(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。描述25反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述3相似的方法，以100％的收率，从反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。质谱(API+)实测值355(MH+)。C21H30N4O理论值354。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.10(4H，m)，1.40(2H，br s)，1.12-1.25(1H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.55-2.70(8H，m)，2.90-3.00(4H，m)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.75-7.85(2H，m)。描述26反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述3相似的方法，以100％的收率，从反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。质谱(API+)实测值355(MH+)。C21H30N4O理论值354。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.30(5H，m)，1.37-1.50(2H，m)，1.64(2H，brs)，1.70-1.95(4H，m)，2.46(3H，s)，2.46-2.70(7H，m)，2.90-3.10(4H，m)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，7.80-7.90(2H，m)。描述273-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在0℃下，于氩气下，将乙酸酐(6.37g，0.062mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加到搅拌着的2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(8.35g，0.057mol)和三乙胺(8.7ml)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在室温下搅拌18h后，加入水(80ml)并分离有机层。用0.5M盐酸(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、水(50ml)洗涤有机层并然后干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂，得到为黄色油的标题化合物(10.24g，95％)，放置固化。1H NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.85-3.00(4H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.72-3.80(2H，m)，7.10-7.20(4H，m)。质谱AP+实测值190(MH+)。C12H15NO理论值189。描述283-乙酰基-7-氯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在-70℃下，于氩气下，将3-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(4.0g，0.021mol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液滴加到搅拌着的氯磺酸在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。温热至室温后，将反应物搅拌18h，之后用冰/水(200ml)猝灭。用乙酸乙酯(3×100ml)提取生成的混合物，干燥(Na2SO4)并真空蒸发溶剂，得到为浅黄色固体的标题化合物(2.74g，45％)。1H NMRδ(CDCl3)2.21(3H，s)，3.0-3.10(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，7.35-7.40(1H，m)，7.80-7.85(2H，m)。质谱AP+实测值288和290(MH+)。C12H14NSO2Cl理论值287和289。描述293-乙酰基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂向搅拌着的亚硫酸钠(1.60g，12.6mmol)和碳酸氢钠(1.14g，13.56mmol)在水(25ml)中的溶液中加入在四氢呋喃(10ml)中的3-乙酰基-7-氯磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(2.6g，9.04mmol)。然后在75℃下，将反应混合物加热2h，冷却至30℃并加入碘甲烷(2.8ml，45.20mmol)。在50℃下搅拌24h后，将反应混合物冷却至室温并在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。然后分离水层并用乙酸乙酯(2×80ml)进一步提取。然后干燥(Na2SO4)合并的有机物并真空除去溶剂，得到为浅黄色固体的标题化合物(1.77g，73％)。1H NMR(CDCl3)2.20(3H，s)，2.99-3.05(4H，m)，3.06(3H，s)，3.61-3.64(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.7-7.75(2H，m)。质谱AP+实测值268(MH+)。C13H17NSO3理论值267。描述307-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在回流下，将3-乙酰基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.75g，6.55mmol)在5M盐酸中的溶液加热18h。然后将反应混合物冷却至室温，用碳酸钾碱化至pH＝12并真空蒸发溶剂。然后用乙酸乙酯(5×60ml)提取固体残余物并干燥(Na2SO4)合并的有机物。然后真空蒸发溶剂，得到为浅黄色油的标题化合物(450mg，32％)。1H NMR(CDCl3)1.88(1H，brs)，2.95-3.13(8H，m)，3.04(3H，s)，7.25-7.30(1H，d)，7.65-7.72(2H，m)。质谱AP+实测值226(MH+)。C11H15NSO2理论值225。描述31反式-3-(2-(1-(4-(N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.0g，4.67mmol)和反式-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基乙醛(0.8g，3.34mmol)在二氯乙烷(20ml)中的溶液搅拌5min后，以一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.95g，4.49mmol)。在室温下搅拌48h后，将反应混合物在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)之间分配。分离水层，用二氯甲烷(2×50ml)再次提取并干燥(Na2SO4)合并的有机层。然后真空除去溶剂，得到浅黄色固体，将其经柱层析法纯化(硅胶；乙酸乙酯∶甲醇；9∶1)，得到为无色固体的标题化合物(1.35g，90％)。1H NMR(CDCl3)0.99-1.14(4H，m)，1.23-1.29(1H，m)，1.41-1.46(2H，m)，1.46(9H，s)，1.73-1.79(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.6Hz)，2.62-2.65(4H，m)，2.99-3.02(4H，m)，3.05(3H，s)，3.38(1H，br s)，4.38(1H，br s)，7.27-7.30(1H，d)，7.67-7.74(2H，m)。质谱AP+实测值351([M-BOC]H+)。C24H38N2SO4理论值450。描述32反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(1.3g，2.89mmol)在二氯甲烷(24ml)和三氟乙酸(6ml)中的溶液搅拌2h。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物在水(60ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。分离水层，用乙酸乙酯(30ml)提取并然后用40％氢氧化钠碱化至pH＝14。然后用乙酸乙酯(3×60ml)提取油状悬浮液并干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空蒸发溶剂，得到为灰白色固体的标题化合物(1.01g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.12(4H，m)，1.15-1.22(1H，m)，1.35-1.40(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，1.82-1.90(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.55-2.62(5H，m)，2.98-3.02(4H，m)，3.04(3H，s)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，s)，7.68(1H，d)。质谱AP+351(MH+)C19H30N2SO2理论值350。描述333-(叔丁氧基羰基)-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在125℃下，搅拌7-乙酰基-3-(叔丁氧基羰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(6.18g，21.4mmol)和二甲基乙酰胺缩二甲醇(8ml)的混合物。借助迪安-斯达克装置，除去甲醇副产物。8h后，真空蒸发过量的二甲基乙酰胺缩二甲醇，得到稠的油状残余物。加入无水乙醇(20ml)和羟胺盐酸盐(2.53g，36.4mmol)并在回流下将生成的混合物加热2h。真空除去乙醇并将粗品产物残余物经硅胶层析法纯化，用在己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的标题化合物(6.1g，87％)。质谱(API+)实测值351(MNa+)。C19H24N2O3理论值328。1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.35(3H，s)，2.90-3.00(4H，m)，3.50-3.65(4H，m)，6.31(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.53(2H，m)。描述347-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在回流下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(5.1g，15.6mmol)在CH2Cl2(30ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液加热2h。真空蒸发溶剂并将残余物在乙醚(150ml)和水(150ml)之间分配。用碳酸钾将水相饱和，然后用CH2Cl2(2×200ml)提取。干燥合并的有机提取液并真空蒸发，得到标题化合物(3.15g，88％)。质谱(API+)实测值229(MH+)C14H16N2O理论值228。1H NMR(CDCl3)δ1.80(1H，br s)，2.34(3H，s)，2.90-3.10(8H，m)，6.30(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.55(2H，m)。描述35反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述2相似的方法，以92％的收率，从7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。质谱(API+)实测值454(MH+)。C27H39N3O3理论值453。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.10(4H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.44(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.34(3H，s)，2.45-2.55(2H，m)，2.55-2.70(4H，m)，2.90-3.00(4H，m)，3.35(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，6.30(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.55(2H，m)。描述36反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂用与描述3相似的方法，以99％的收率，从反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂制备。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.10(4H，m)，1.15-1.25(1H，m)，1.35-1.50(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42-2.52(2H，m)，2.55-2.72(5H，m)，2.90-3.00(4H，m)，6.30(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.55(2H，m)。描述373-(叔丁氧基羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-羟基2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.0g，0.011mol)、甲磺酰氯(1.44g，0.013mol)、三乙胺(1.27g，0.013mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液搅拌18h。然后，将反应混合物在二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。分离有机层，用水(50ml)洗涤并然后干燥(Na2SO4)。之后真空蒸发溶剂，得到为浅黄色油的标题化合物(3.85g，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.86-2.92(4H，m)，3.13(3H，s)，3.53-3.56(4H，m)，7.00-7.03(2H，m)，7.13-7.16(1H，m)。质谱(AP+)实测值242[M-BOC]H+。C16H23NSO5理论值341。描述387-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在50℃下，将3-(叔丁氧基羰基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(3.8g，0.011mol)、三氟乙酸(3.76g，0.033mol)和二氯甲烷(50ml)的溶液加热5h。然后真空蒸发溶剂并将残余物在水(200ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配。除去水层并用乙酸乙酯(100ml)洗涤，且然后用40％氢氧化钠碱化至pH14。然后用乙酸乙酯(3×150ml)提取悬浮液且干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空蒸发溶剂，得到为无色油的标题化合物(2.15g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.88-3.00(8H，m)，3.13(3H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.12(1H，d)。质谱(AP+)实测值242(MH)+。C11H15NSO3理论值241。描述39反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将7-(甲磺酰氧基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(2.0g，8.3mmol)和反式-2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基乙醛(1.37g，5.7mmol)在二氯乙烷(30ml)中的混合物搅拌5min后，以一份加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.69g，7.98mmol)。在室温下搅拌48h后，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)并分离两层。用二氯甲烷(3×60ml)提取水层并干燥(Na2SO4)合并的有机层。然后真空蒸发溶剂并经柱层析法(硅胶，乙酸乙酯)纯化残余物，得到为白色固体的标题化合物(2.54g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ0.9-1.25(7H，m)，1.44(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，2.55-2.65(4H，m)，2.88-2.95(4H，m)，3.12(3H，s)，3.36(1H，br s)，4.34(1H，br s)，6.98-7.02(2H，m)，7.08-7.12(1H，d)。质谱(AP+)实测值467[MH+]。C24H38N2SO5理论值466。描述40反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，于氩气下，将反式-3-(2-(1-(4-N-叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙基-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂、三氟乙酸(8ml)和二氯甲烷(32ml)的溶液搅拌2h。然后真空蒸发溶剂并将残余物在水(150ml)和乙酸乙酯(60ml)之间分配。除去水层并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。然后用40％氢氧化钠将水层碱化至pH14。然后用乙酸乙酯(3×80ml)提取悬浮液并干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空蒸发溶剂，得到为油的标题化合物(1.78g，93％)，将其放置结晶。1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.45(7H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.8Hz)，2.55-2.65(5H，m)，2.88-2.95(4H，m)，3.12(3H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.11(1H，d，J＝8Hz)。质谱(AP+)实测值367(MH+)。C19H30N2SO3理论值366。
表1
表2
表3
表4
使用用于官能团转变和杂环合成的标准方法或通过钯催化的交叉偶联反应，从描述8、9或13的化合物制备用作表5化合物的中间体的取代苯并氮杂。
表5
反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂在室温下，将反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(103mg，0.35mmol)、4-氟肉桂酸(58mg，0.35mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)和1-羟基苯并三唑(20mg，0.15mmol)在二氯甲烷(8ml)中的混合物振摇16h。用饱和碳酸氢钠(4ml)洗涤反应混合物。经过滤收集生成的沉淀，用水(2×10ml)洗涤，并干燥，得到为无色固体的标题化合物(87mg，56％)质谱(API+)实测值446(MH+)。C28H32FN3O理论值445。1H NMR(DMSO-d6)δ0.94-1.31(8H，m)，1.81(4H，m)，2.40(5H，m)，3.04(4H，m)，3.63(1H，m)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.32(4H，m)，7.59(4H，m)，7.99(1H，d，J＝8Hz)。
向以上游离碱(18.0g，36mmol)在10％甲醇-二氯甲烷(500ml)中的悬浮液中加入HCl在乙醚中的1M溶液(37.08ml)。将生成的溶液真空蒸发并将残余物从甲醇中结晶，得到为无色固体的标题化合物(12.5g，m.p.275-276℃)。
在环境温度下，在氩气下，将反式-3-(2-(1-(4-氨基)环己基)乙基)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(16-0g，0.045mol)、(E)-4-氟肉桂酸(7.5g，0.045mol)、EDC盐酸盐(9.53g，0.050mol)和HOBT(0.78g，0.006mol)在二氯甲烷(0.78L)中的混合物搅拌111h。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1L)并在搅拌0.25h后，将混合物过滤并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×0.25L)、水(3×0.25L)、乙醚(3×0.25L)洗涤该固体且真空干燥，得到为无色固体的标题化合物(18.4g，81％)。
分离滤液并将水层用二氯甲烷(2×0.3L)提取。干燥合并的提取液且真空蒸发，得到浅黄色固体(4.5g)。用二氯甲烷(0.08L)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×0.5L；2×0.2L)、水(3×0.2L)和乙醚(3×0.2L)顺序研磨，随后真空干燥，得到为无色固体的标题化合物(2.8g，12％)。
两个批号与以上描述的产物具有相同的光谱数据。
向以上得到的游离碱(21.2g，0.042mol)在二氯甲烷(0.55L)和甲醇(0.1L)中的溶液中加入在乙醚中的1M氯化氢(0.051L，0.05mol)。将生成的溶液真空蒸发并将残余物从甲醇中结晶，得到为无色固体的(2E)-3-(4-氟苯基)-N-[反式-4-[2-[2，3，4，5-四氢-7-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1H-3-苯并氮杂-3-基]乙基]环己基]-2-丙烯酰胺单盐酸盐(19.8g，91％)，m.p.259-261℃。NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.09(2H，m)，1.15-1.28(3H，m)，1.60-1.70(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.66(3H，s)，2.95-3.25(6H，m)，3.35-3.50(2H，m)，3.55-3.75(3H，m)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.87(1H，s)，7.95-8.05(1H，m)，10.60(1H，br s)。
权利要求
1.式(I)化合物和它们的盐 式(I)其中R1表示选自以下的取代基氢或卤素原子；羟基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰氧基、五氟乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、芳基磺酰基、芳基磺酰氧基、芳基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷基亚磺酰氨基、C1-4烷基酰氨基、C1-4烷基亚磺酰氨基C1-4烷基、C1-4烷基酰氨基C1-4烷基、芳基亚磺酰氨基、芳基甲酰胺基、芳基亚磺酰氨基C1-4烷基、芳基甲酰胺基C1-4烷基、芳酰基、芳酰基C1-4烷基或芳基C1-4链烷酰基；基团R3OCO(CH2)p、R3CON(R4)(CH2)p、R3R4NCO(CH2)p或R3R4NSO2(CH2)p，其中R3和R4每一个独立表示氢原子或C1-4烷基或者R3R4形成C3-6氮杂环烷烃环或C3-6(2-氧代)氮杂环烷烃环的部分且p表示0或1至4的整数；或基团Ar3-Z，其中Ar3表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环且Z表示键、O、S或CH2；R2表示氢原子或C1-4烷基；q为1或2；A表示式(a)、(b)、(c)或(d)中的一个基团—Ar—Ar1—Y—Ar2(a) (b) (CH2)r—V—(CH2)sAr(d)其中Ar表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环、或任选取代的双环系统；Ar1和Ar2每一个独立表示任选取代的苯环或任选取代的5-或6-元芳族杂环；和Y表示键、-NHCO-、-CONH-、-CH2-或-(CH2)mY1(CH2)n-，其中Y1表示O、S、SO2或CO且m和n每一个表示0或1以致于m+n的总和为0或1，条件是当A表示式(a)的基团时，在与甲酰胺部分相邻的Ar上存在的任何取代基必须为氢或甲氧基；r和s独立表示0至3的整数以致于r和s的总和等于1至4的整数；V表示键、O或S。
2.权利要求1的化合物，其中q表示1。
3.先前权利要求中任何一项的化合物，其中环Ar、Ar1或Ar2每一个可独立由一个或多个选自以下的取代基任选取代，包括氢或卤素原子、氰基、甲氧基、亚甲二氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰基、甲基磺酰氧基、甲基氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基或甲基氨基羰基。
4.式(I)化合物，其为反式-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲基磺酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(2-引哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(3-吡啶基)苯基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-6-甲氧基-3-(2-(1-(4-(4-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-6-甲氧基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(3，4-二氢-3-氧代)-2H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟-4-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2，5-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(2-萘基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，4-二氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，5-二氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-萘基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)异噁唑基)苯甲酰基)氨基)-环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(7-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(Z)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-吡啶基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-氟)萘基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-苯并二噁烷基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-氟)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-甲基)苯并咪唑基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(7-苯并呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(2-苯并呋喃基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-甲基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-苯并咪唑基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2，3-亚甲二氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-氧代)吡咯烷基))苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-吲哚基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-溴)噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-吡啶基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-嘧啶基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氰基苯基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-乙基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-嘧啶基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2，4-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(1-萘基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-甲基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2，3-二氢-2-氧代)吲哚基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-甲基氨基羰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2-氨基)苯并噁唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(7-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-甲氧基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1，2-二氢-2-氧代)喹啉基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(1-吡唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(2-噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-甲基)-1，3，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-萘基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(4-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噻唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-乙酰基-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-乙酰基)吲哚基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)苯并咪唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-喹喔啉基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-乙酰基)呋喃基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(2-氨基)苯并噁唑基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-氰基-3-(2-(1-(4-(6-(3，4-二氢-2-氧代)-2H-苯并噁嗪基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-氰基-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟-5-乙酰氨基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰氨基-2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-乙酰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2，4-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-萘基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(7-(3，4--二氢-3-氧代)-2H-苯并噁嗪基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2，5-二氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-吲哚基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(2-苯并噻吩基)乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-噻吩基)丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(5-喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(8-(1，4-二氢-4-氧代)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(2-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-甲基)噁唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-三氟甲基苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氯-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-(3-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(2-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(4-氟)苯基乙酰氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-(5-甲基)噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(1-吡咯烷基羰基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(1-吡咯烷基羰基)-3-(2-(1-(4-(3-吡咯并[2，3-b]吡啶基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氟)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(5-嘧啶基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-7-(3-(5-甲基)异噁唑基)-3-(2-(1-(4-(5-(2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(2-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(3-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-(E)-7-(2-吡啶基)-3-(2-(1-(4-(3-(4-氰基)苯基丙烯酰)氨基)环己基)乙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(5-(8-氟-2-甲基)喹啉基)甲酰胺基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂；反式-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-甲基)噁唑基)苯甲酰基)氨基)环己基)乙基)-7-甲磺酰氧基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂。
5.制备式(I)化合物的方法，该方法包括(a)使其中R1、R2和q如上文那样定义的式(II)化合物与其中A如上文那样定义且X为卤素原子或活化酯残基的式(III)化合物反应； 式(II)A-COX式(III)(b)为制备式(I)化合物，在一氧化碳和催化剂存在下，通过使式(II)化合物与化合物A-Br、或A-I、或A-OSO2CF3反应；(c)为制备其中R1为Ar3-Z且Z为键的式(I)化合物，使其中A、R2和q如上文那样定义，一个R1a表示其中W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基，或W为选自硼衍生物或金属官能团的基团M，并且当q为2时另一个R1a为R1的式(IV)化合物，与其中当W为基团M时W1为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或者当W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基时W1为基团M的化合物Ar3-W1反应； 式(IV)(d)为制备其中R1为Ar3-Z且Z为O或S的式(I)化合物，使其中A、R2和q如上文那样定义，一个R1b表示基团ZH并当q为2时另一个R1b表示R1的式(V)化合物，与用以引入基团Ar3的试剂反应； 式(V)(e)为制备其中Y为键的式(I)化合物，使其中R1、R2、q、Ar1和W如上文那样定义的式(VI)化合物，与其中当W为基团M时W1为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基或者当W为卤素原子或三氟甲基磺酰氧基时W1为基团M的化合物Ar2-W1反应； 式(VI)(f)式(I)的一个化合物互变为不同的式(I)化合物，例如(i)其中R2表示氢的化合物(I)的烷基化，(ii)一个R1从烷氧基(例如甲氧基)转变为羟基，或者(iii)R1从羟基转变为磺酰氧基例如烷基磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基；(iv)其中Y表示S的化合物转变为其中Y为SO2的化合物或者(v)Y从CO转变为CH2；(g)通过常规方法分离式(I)化合物的顺式-和反式-异构体，并随后任选形成式(I)的盐。
6.药用组合物，其包含权利要求1至4中任何一项的式(I)化合物或它们的生理上可接受的盐和它们的生理上可接受的载体。
7.权利要求1至4中任何一项的式(I)化合物或它们的生理上可接受的盐在制备用于治疗需要调制多巴胺受体的病症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述多巴胺受体为多巴胺D3受体。
9.权利要求7或权利要求8的用途，其中需要多巴胺拮抗剂。
10.权利要求7至9中任何一项的用途，其中所述病症为精神病。
11.权利要求10的用途，其中所述精神病为精神分裂症。
12.治疗其需要调制多巴胺受体的病症的方法，包括给予需要它们的受治疗者有效量的权利要求1的式(I)化合物或它们的生理上可接受的盐。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物和它们的盐,其中R
文档编号C07D401/14GK1329609SQ99814062
公开日2002年1月2日 申请日期1999年10月6日 优先权日1998年10月8日
发明者M·S·哈德利, C·N·约翰森, G·J·麦克唐纳, G·斯坦普, A·K·K·冯 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司