专利名称：将曲马朵拆分的方法
技术领域：
本发明涉及制备曲马朵(tramadol)的单一对映体的方法。
曲马朵[顺-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇]是一种手性药物，它被用作高效止痛剂。虽然曲马朵目前只以外消旋物销售，但人们对与它的单一对映体[即，1S，2S-(-)-曲马朵和1R，2R-(+)-曲马朵，后者如下式(1)所示]相关的生理特性很感兴趣。例如，在该课题主要的参考文献集中于WO-A-9840053中。有可能的是，在该领域进一步的研究将导致更好地理解曲马朵对映体的药理学，它反过来使改良的药物组合物得以确定。 关于我们自己在该领域的兴趣，我们需要制备曲马朵的单一对映体的有效而且可靠的方法。由于外消旋曲马朵容易获得，经典的拆分方法(包括通过选择性结晶分离非对映的盐)对该目的来说似乎是理想的。
最初，研究了拆分曲马朵的文献方法。在US-A-5723668中，报导了L-(+)-酒石酸作为拆解试剂的应用便于高度有效的拆分，这样，在从乙醇溶液一次结晶后，通过过滤和用溶剂洗涤，获得49％产率(相对于外消旋碱)的1S，2S-(-)-曲马朵的非对映纯的盐。然而，在我们的手头不能重现这些结果。通常，在将外消旋曲马朵和L-(+)-酒石酸溶解后，我们观察到结晶，但对分离的盐的分析表明很少或没有富集非对映体。
另一种拆分方法描述于US-A-3830934中，其中，将O，O-二苯甲酰-D-酒石酸用作拆分剂。我们自己对该方法的研究表明，需要至少三次溶解-结晶-过滤循环以便分裂后获得＞98％de(非对映体过量)的盐，相当于＞98％ee(对映体过量)曲马朵游离碱。所以，该方法可能适合小规模的制备方法。但是，对于多次结晶循环(累积降低产率)的需要可能使该方法对于大规模操作(例如生产过程)来说不适合或不经济。
本发明基于这一发现，即，应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸(DTTA)的基本单一的对映体作为拆分剂可以有效地将外消旋曲马朵拆分。该拆解试剂还可被用来增大富含对映体的曲马朵(即，已经富集了它的两种对映体之一的曲马朵)的光学纯度。
本发明的方法可在经典拆分方法领域技术人员通常已知的条件下进行。该拆分方法特别简单。在一个典型实例中，通过在乙醇中温热而溶解曲马朵游离碱和O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸(1摩尔当量)，接着冷却，给出47％产率(基于外消旋曲马朵)的结晶，它富含(-)-曲马朵的非对映盐，de为97％，相当于97％ee曲马朵。将该盐在乙醇中重新调成浆，然后过滤，洗涤并干燥，它导致de增大到99.5％。所以，与应用O，O-二苯甲酰酒石酸作为拆解试剂时需要多次结晶循环比较起来，本方法能在从溶液中一次结晶之后以高产率分离非对映纯的盐。意外的是，在O，O-二苯甲酰酒石酸和O，O-二-对甲苯酰酒石酸之间可能被认为是小的结构差异(即，在远离手性中心的位置的芳族氢原子被甲基取代)，却导致拆分方法的效率这样惊人的改善。
任何合适的溶剂都可用来进行本发明的方法。优选的溶剂是C1-4链烷醇，其中，乙醇是特别优选的。
由于拆解试剂的两种对映体都容易大量地获得，所以，任一种都可用来进行拆分(取决于所需的那种曲马朵对映体)。例如，O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸给出富含(-)-曲马朵的非对映盐的初始结晶，而应用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸则获得富含(+)-曲马朵的非对映盐。当需要曲马朵的两种对映体时，可将这些方法结合成所谓的“镜像”拆分，于是，在例如(-)-曲马朵的非对映盐和O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸的结晶后，处理残余的母液而分离残余的富含(+)-对映体的曲马朵游离碱，然后通过用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸处理并使生成的盐结晶而进一步纯化。
还鉴定了本发明方法的其它有益方面，将它们归纳如下1.O，O-二-对甲苯酰酒石酸拆解试剂可轻易以高纯度状态回收，这样可将它再应用于一次或多次后续拆分方法中。
2.通常，应用相对于外消旋曲马朵游离碱来说1摩尔当量的O，O-二-对甲苯酰酒石酸。不过，如果需要的话，可应用小于1摩尔当量，例如少到0.50摩尔当量，优选约0.5～0.6摩尔当量，以致初始结晶时获得的非对映盐的产率比得上1当量拆解试剂获得的产率，在溶液中余下过剩的曲马朵游离碱。通过任一种方法获得的离析的非对映盐具有1∶1化学计量的拆解试剂曲马朵。
3.当外消旋曲马朵的原料被异构的反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇(在前者的生产中可能以高达10～20％的含量形成它)污染时，可实现有效的拆分。
在本申请的上下文中，一般说来，我们将“基本单一的对映体”表示为对映体之一相对于它的相反对映体(包括旋光纯的对映体)以过量至少70％、优选至少90％、更优选至少95％的量存在。
通过如下实施例进一步阐述了本发明。实施例实施例1-用二-对甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲马朵。
将57g外消旋曲马朵盐酸盐(0.190mol)溶于110mls蒸馏水。在该黄色溶液中添加120ml二氯甲烷，在10℃下的套层容器中搅拌反应混合物。往曲马朵盐酸盐中滴加22ml36％氢氧化钠溶液。搅拌10分钟后，使之分层，放出底部有机层。用35ml二氯甲烷再萃取碱性水层，与第一次的有机层合并。然后用100ml水洗涤。真空浓缩有机层，给出定量产率(50g)外消旋曲马朵游离碱黄色油。将该游离碱溶于200ml乙醇，将该溶液添加到70℃下73.4g(0.190mol)二-对甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]于700ml乙醇的溶液中。冷却到65℃时形成沉淀。将拆分溶液逐渐冷却到25℃，使之陈化约十五小时。
通过过滤收集形成的大量白色沉淀，用200ml乙醇洗涤。干燥后给出57.8g(46.8％)(-)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸(de为96.8％)(手性HPLC)。重复上述操作给出58.6g(47.5％)相同的盐(de为97.5％)。将这些盐合并，在575ml乙醇中重新形成浆，给出111.6g含(-)-曲马朵的盐，de＞99.5％(产率为97.0％)。[α]D589＝-104.9°(C＝1.36，MeOH)。MP＝167.5～168.0℃(DSC)。将上述两次拆分的母液蒸发，给出131g(53.1％)稍微带色的油状(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de为～89.5％)。实施例2-用二-对甲苯酰-D-酒石酸在乙醇中拆分富含(+)-对映体的曲马朵。
应用2.1当量氢氧化钠按下列方法分裂得自实施例1的含(+)-曲马朵的盐。将溶于1体积乙醇中的131g(0.202mol)(+)-曲马朵·(L)-(-)-DTTA盐溶解在150ml二氯甲烷中，置于10℃的套层容器内。往该黄色溶液中添加300ml水，搅拌该混合物。在搅拌下往该混合物中滴加16.8g(0.423mol)氢氧化钠于200ml蒸馏水中的溶液。然后分层，收集有机底层。用150ml二氯甲烷再萃取碱性水层。合并有机层，在浓缩至干前用200ml水洗涤。大约给出53g富含(+)-对映体的稍微带色的油状曲马朵游离碱。用盐酸酸化碱性水层至pH＝2.0，用300ml叔丁基甲基醚(TBME)萃取该酸性水溶液。浓缩该TBME溶液而给出定量产率稍微带色的油。将它溶于150ml异丙醇，加热到回流。往该回流溶液中添加350ml庚烷，它引起结晶。使结晶体系冷却到室温并陈化一夜。
通过过滤收集白色固体，给出58.3g(75.4％)(L)-(-)-DTTA，它比得上真实样品。将77.3g二-对甲苯酰-D-酒石酸[(D)-(+)-DTTA]溶于套层容器内70℃的550ml乙醇中。往该溶液中添加曲马朵游离碱的200ml乙醇溶液。几乎立即形成沉淀。在数小时中将容器逐渐冷却到25℃而给出细白色固体。在25℃下保持搅拌一夜。在泵处收集大量白色固体，用500ml乙醇洗涤。给出111.6g(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-D-酒石酸(85.2％产率，de为97.3％)。如前述那样将该盐在500ml乙醇中重新形成浆，给出108.5g含(+)-曲马朵的盐，de＞99％(产率为97.8％)。[α]D589＝+103.3°(C＝1.15，MeOH)。MP＝162.1～167.8℃(DSC)。实施例3-用回收的二-对甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲马朵。
应用实施例1中概述的相同方法将11.4g外消旋曲马朵盐酸盐以定量产率(10g)转化为外消旋曲马朵游离碱黄色油。将该游离碱溶于20ml乙醇，将该溶液加到70℃下14.7g(0.038mol)二-对甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA](它是从以前的拆分回收的)于120ml乙醇的溶液中。冷却到65℃时形成沉淀。将拆分溶液逐渐冷却到25℃，使之陈化约十五小时。
通过过滤收集形成的大量白色沉淀，用60ml乙醇洗涤。干燥后给出11.40g(46.2％)(-)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de为96.2％)(手性HPLC)。蒸发母液给出13.50g(＞55％)稍微带色的油状(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de为84.9％)。实施例4-用0.55当量二-对甲苯酰-L-酒石酸在乙醇中拆分(+/-)-曲马朵。
应用实施例1中概述的相同方法将11.4g外消旋曲马朵盐酸盐(0.038mol)以定量产率(10g)转化为外消旋曲马朵游离碱黄色油。将该游离碱溶于10ml乙醇，将该溶液加到70℃下8.08g(0.021mol)二-对甲苯酰-L-酒石酸[(L)-(-)-DTTA]0.55当量加1.26g(0.021mol)乙酸于40ml乙醇的溶液中。冷却到65℃时添加晶种样品而诱导结晶。将拆分溶液逐渐冷却到25℃，使之陈化约十五小时。
通过过滤收集形成的大量白色沉淀，用10ml乙醇洗涤。干燥后给出7.10g(39.3％)(-)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de为97.1％)(手性HPLC)。蒸发母液给出12.50g(＞61％)稍微带色的油状(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de为40.9％)。实施例5-从(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-D-酒石酸盐制备(+)-曲马朵盐酸盐。
按实施例2那样分裂108g前面获得的(+)-曲马朵·二-对甲苯酰-D-酒石酸盐(de＞99％)，给出43g(+)-曲马朵游离碱。将该对映纯的游离碱溶于套层容器内的475ml丁-2-酮中，定到20℃搅拌。往该溶液中一次性添加3.06ml蒸馏水。然后，通过注射器添加18.9g(22.1ml)三甲基氯硅烷。在20℃下将反应物搅拌一夜。通过过滤收集这样形成的白色沉淀，用175ml冷的丁-2-酮洗涤。在70℃下真空干燥该白色固体，给出43.2g(87.3％)，ee＞99％。[α]D589＝+34.3°(C＝1.22，MeOH)。MP＝172.7～173.9℃。实施例6-从(-)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐制备(-)-曲马朵盐酸盐。
按实施例2那样分裂111g前面获得的(-)-曲马朵·二-对甲苯酰-L-酒石酸盐(de＝＞99％)。给出45g(-)-曲马朵游离碱。将该对映纯的游离碱溶于套层容器内的500ml丁-2-酮中，定到25℃搅拌。往该溶液中一次性添加3.08ml蒸馏水。然后，通过注射器添加22.2ml三甲基氯硅烷。在20℃下将反应物搅拌一夜。通过过滤收集这样形成的白色沉淀，用200ml冷的丁-2-酮洗涤。在70℃下真空干燥该白色固体，给出47.0g(92.0％)，ee＝＞99％。[α]D589＝-34.3°(C＝1.27，MeOH)。MP＝172.4～173℃。实施例7-尝试用L-(+)-酒石酸拆分(+/-)-曲马朵。
将60g(+/-)-曲马朵盐酸盐(0.0228mol)悬浮于96ml水中，用32g碎冰处理。往该悬浮液中添加26ml36％的氢氧化钠溶液。然后用140ml二氯甲烷萃取该混合物，接着又用40ml二氯甲烷再萃取。合并有机层，在硫酸镁上干燥。然后真空除去溶剂，定量给出(+/-)-曲马朵游离碱黄色油。将它溶于48ml乙醇，添加到30g(L)-(-)-酒石酸(0.0228mol)于224ml乙醇的溶液中。在20℃下将溶液搅拌2小时，然后在4℃下使之静置24小时。
此后，形成了大量白色沉淀。通过过滤收集，用128ml冷乙醇洗涤。干燥后，获得大约77.6g固体物质(93.9％产率)。通过手性HPLC分析表明该物质基本是外消旋物。
进行了进一步尝试，试图通过再悬浮于乙醇中并且在25℃下搅拌一夜而增大非对映体过量，但失败了。同样，在乙醇和甲醇中形成热浆也不能引起de增强。
按照条约第19条的修改1.一种制备曲马朵的基本单一的对映体或其药物上可接受的盐的方法，该方法是通过应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸的基本单一的对映体作为拆解试剂的外消旋曲马朵的经典盐拆分进行的。
2.权利要求1的制备基本单一的对映体(+)-曲马朵或其药物上可接受的盐的方法，它应用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸作为拆解试剂。
3.权利要求1的制备基本单一的对映体(-)-曲马朵或其药物上可接受的盐的方法，它应用O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸作为拆解试剂。
4.一种增大富含对映体的曲马朵的光学纯度的方法，该方法是通过应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸的基本单一的对映体作为拆解试剂的经典盐拆分进行的。
5.前述权利要求任一项的方法，其中，外消旋曲马朵被反-2-二甲氨基甲基-1-(3-甲氧基苯基)-1-环己醇污染了。
6.前述权利要求任一项的方法，它进一步包括将通过拆分获得的盐转化为曲马朵的游离碱形式或其药物上可接受的盐。
7.基本单一的对映体曲马朵和基本单一的对映体O，O-二-对甲苯酰酒石酸的非对映盐。
权利要求
1.一种制备曲马朵的基本单一的对映体或其药物上可接受的盐的方法，该方法是通过应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸的基本单一的对映体作为拆解试剂的经典盐拆分进行的。
2.权利要求1的制备基本单一的对映体(+)-曲马朵或其药物上可接受的盐的方法，它应用O，O-二-对甲苯酰-D-酒石酸作为拆解试剂。
3.权利要求1的制备基本单一的对映体(-)-曲马朵或其药物上可接受的盐的方法，它应用O，O-二-对甲苯酰-L-酒石酸作为拆解试剂。
4.一种增大富含对映体的曲马朵的光学纯度的方法，该方法是通过应用O，O-二-对甲苯酰酒石酸的基本单一的对映体作为拆解试剂的经典盐拆分进行的。
5.前述权利要求任一项的方法，它进一步包括将通过拆分获得的盐转化为曲马朵的游离碱形式或其药物上可接受的盐。
6.基本单一的对映体曲马朵和基本单一的对映体O，O-二-对甲苯酰酒石酸的非对映盐。
全文摘要
一种制备曲马朵的基本单一的对映体或其药物上可接受的盐的方法,该方法是通过应用O,O－二－对甲苯酰酒石酸的基本单一的对映体作为拆解试剂的经典盐拆分进行的。
文档编号C07C217/74GK1329587SQ9981399
公开日2002年1月2日 申请日期1999年11月18日 优先权日1998年12月2日
发明者G·伊万斯 申请人:达尔文发现有限公司