专利名称：一种拆分手性药物的方法
技术领域：
本发明属于手性药物化学分离技术领域，具体是涉及应用泡沫分馏法在两相中萃 取拆分手性药物的方法。
背景技术：
在医药领域，随着药物手性和药效关系的深入研究，人们越来越认识到手性药物 的临床意义含手性因素的药物对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著差 异，多数情况下只有一种药物对映体有显著的药理活性，而另一种对映体活性较低、或没有 活性、或活性相反甚至导致毒副作用。1992年美国食品与药物监管局(FDA)的药物评价与 研发中心(CDER)公布了光学活性药物的发展纲要，要求在新药的使用说明中必须明确量 化每一种对映异构体的药效和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异 时，必须以光学纯的药品形式上市。这项决定大大促进了手性药物的研制和开发，研究、发 展低成本、高效率的手性药物分离新技术成为众多研究者努力的方向。通常单一对映体手性药物可通过三种方法获得手性源合成法、不对称合成法和 外消旋体拆分法。目前，针对手性药物的拆分，已开发了分步结晶法、微生物方法、动力学酶 拆分技术、高效液相色谱法和毛细管电泳技术等。然而这些常规拆分方法都为间歇过程，处 理量小，且难以实现工业放大。近年来，为了达到大规模工业化生产的要求，人们将注意力 集中在实现对映体的连续分离技术上。采用手性拆分法拆分外消旋手性异构体，是当前分离手性对映体物质的主要方 法。最新发展起来的手性溶剂萃取技术由于具有提取分离效率高、生产能力大、分离效果 好、回收率高以及试剂耗量少、设备简单、生产过程易于实现自动化与连续化等优点而受到 众多研究者的高度重视。手性溶剂萃取对于各种外消旋体的拆分，分离体系的选择有一定 的规律可循，并且适用范围也大大扩宽。随着科学技术的不断发展，美国Missouri-Rolla大学的D. W. Armstrong等 [Daniel W. Armstrong, et al. Anal. Chem.，1994,66 :4278 似82]率先研究了泡沫分溜与 手性分离技术的耦合，在该项研究中他们发现，烷基化的氨基酸、环糊精衍生物、部分抗生 素、洋地黄皂苷和手性分子印迹聚合物等都可以作为泡沫分馏的手性捕收剂，同时又是起 泡剂，与药物外消旋体分子之间可通过分子间的作用力进行手性拆分。室温条件下，单级手 性分离的对映体过量值(ee，% ) 一般为(4-30)，通过优化操作条件，对映体过量值能得 到显著提高。如泡沫分馏柱长度为25cm，手性捕收剂为7- (2，3，6-三氧-甲基)-β -环糊 精，对N-叔丁氧羰基-DL-苯丙氨酸手性拆分，将分馏柱和样品池的温度从23°C降低为4°C 时，对映体过量值从18增加为64。进而将分馏柱长度从25cm增加为40cm，对映体过量值 从64增加为76。与手性溶剂萃取和液膜手性分离方法相比，分离效率明显提高，操作却更 为简单，并可连续运行。Zhaoliang Wu [Zhaoling ffu, et al. Sep. Pur. Tec.，2009，66 :237 241]等将泡 沫分馏技术与溶剂萃取技术联用，对L-赖氨酸进行富集回收，得到富集率和回收率分别为13.和79. 57%，有效地证明了联用技术的可行性。本研究选取氧氟沙星外消旋体作为拆分研究对象，氧氟沙星手性拆分报道最多的 方法有毛细管电泳法以及手性色谱分离法，但是这些方法仅仅适用于分析和实验室规模的 制备。氧氟沙星是临床上较常用的抗菌药物，具有第三代喹诺酮类抗菌活性，同时还具有口 服吸收完全及组织分布广、血浓度高半衰期长、生物利用度高并以原形随尿排出等优点。左 氧氟沙星(Levofloxacin)是氧氟沙星的手性异构体(左旋体)。药理学实验证明左氧氟沙 星比氧氟沙星具有更多的优点抗菌活性为氧氟沙星的2倍；水溶性是氧氟沙星的8倍，更 易制成针剂；毒副作用在喹诺酮类己上市的药物中最小。到目前为止，采用泡沫分馏技术联 合溶剂萃取技术拆分氧氟沙星对映体的方法未见文献报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产成本低、后处理容易、设备投资少，适合工业化生产 的氧氟沙星外消旋体的拆分方法。一种拆分手性药物的方法，是在室温下，将手性药物的外消旋体与易溶于水的阴 离子表面活性剂溶于二次蒸馏水中，调节水相pH2-9，再将D或L-酒石酸衍生物及2-乙 基己基磷酸溶于有机溶剂中，将有机相和水相混合后加入至泡沫分馏装置样品池中，向样 品池内通入空气鼓泡，调整空气流速，形成稳定的泡沫层，回流一定时间后，收集馏出物，静 置、破泡后取下层清液采用高效液相色谱检测。所述的手性药物为氧氟沙星，其在水相中浓度为0. 13-1. 67mg/mL。所述的阴离子型表面活性剂包括SDS，SDBS，SLS或SAS60，其在水相中的浓度范围 为 0.250-0. 800mg/mL。所述的水相pH控制用磷酸盐缓冲溶液调节。所述的D或L-酒石酸衍生物的结构式如下
权利要求
1.一种拆分手性药物的方法，其特征在于，在室温下，将手性药物的外消旋体与易溶于 水的阴离子表面活性剂溶于二次蒸馏水中，调节水相PH2-9，再将D或L-酒石酸衍生物及 2-乙基己基磷酸溶于有机溶剂中，将有机相和水相混合后加入至泡沫分馏装置样品池中， 向样品池内通入空气鼓泡，调整空气流速，形成稳定的泡沫层，回流一定时间后，收集馏出 物，静置、破泡后取下层清液采用高效液相色谱检测。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性药物为氧氟沙星，其在水相中 浓度为 0. 13-1. 67mg/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的阴离子型表面活性剂包括SDS， SDBS, SLS或SAS60，其在水相中的浓度范围为0. 250-0. 800mg/mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的水相PH控制用磷酸盐缓冲溶液调节。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的D或L-酒石酸衍生物的结构式如下
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的D或L-酒石酸衍生物在有机相中 浓度范围为0. 03-0. 15g/mL，所述的有机溶剂为正辛醇，煤油或正戊烷。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机相中有机溶剂与2-乙基己基 磷酸体积比范围为1.5 1-4 1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机相与水相体积比范围为 1:6-1:1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的回流时间为l_6h。
全文摘要
本发明公开了一种用泡沫分馏技术萃取拆分手性药物的方法，其是选取氧氟沙星外消旋体为拆分研究对象，在室温下，将一定量氧氟沙星外消旋体与一种易溶于水的阴离子表面活性剂溶于一定体积的二次蒸馏水中，一定量D或L-酒石酸衍生物及2-乙基己基磷酸溶于一定体积有机溶剂中，使用磷酸盐缓冲溶液调节水相pH，将有机相和水相混合后加入至泡沫分馏装置样品池中，向其内通入空气鼓泡，调整空气流速，形成稳定的泡沫层，回流一定时间后，收集馏出物，静置、破泡后取下层清液采用高效液相色谱检测。通过分析，氧氟沙星分离因子可达到5.58，对映体过量值(e.e.％)可达到60.08％。泡沫分馏拆分具有选择性好、操作简单、可连续、可在冷态下运行等特点，其拆分过程中手性选择剂性能稳定。该方法为手性拆分技术的发展开辟了新的途径。
文档编号C07B57/00GK102093152SQ201010552059
公开日2011年6月15日 申请日期2010年11月19日 优先权日2010年11月19日
发明者李琳, 杨玲, 焦飞鹏, 田玲星, 蒋新宇, 陈晓青 申请人:中南大学