新型手性拆分剂和（r）-邻氯扁桃酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种新的手性拆分剂S-（1），用于化学拆分（RS）-邻氯扁桃酸以制备（R）-邻氯扁桃酸。本发明还公开一种（R）-邻氯扁桃酸的制备方法，包括将拆分剂S-（1）与（RS）-邻氯扁桃酸在溶剂中反应得到（R）-邻氯扁桃酸·拆分剂非对映异构盐，将该盐分解得到（R）-邻氯扁桃酸，并可选的回收S-（1）。本发明的有益效果：（1）手性拆分剂（S）-1拆分效率高，化学性质稳定，易分离回收使用，回收纯度大于99%。（2）制备方法的工业路线成熟，工艺条件温和，易于工业化生产。（3）得到的产品中（R）-邻氯扁桃酸百分含量大于99%，ee值大于99%。（4）使用的有机溶剂均可回收利用，无特殊、有毒害试剂使用。
【专利说明】新型手性拆分剂和(R)-邻氯扁桃酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，涉及一种新的手性拆分剂以及使用该手性拆分剂进行一种医药中间体的制备方法，尤其是一种氨基醇衍生物的手性拆分剂和使用该手性拆分剂制备氯吡格雷中间体(R)-邻氯扁桃酸的方法。
【背景技术】
[0002]氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，临床上广泛应用于预防心肌梗塞、中风、动脉硬化等心脑血管疾病，与其它血小板抑制剂相比，具有作用强、耐受性好和副作用小等优点。1998年在美国和英国上市，2001年8月在中国上市，目前是市场占有率最高的抗血栓药物。
[0003]研究表明，(S)-氯吡格雷显示出的血小板凝聚抑制活性，远大于(R)-氯吡格雷，所以氯吡格雷的有效成分是(S)-氯吡格雷，只有合成单一(S)构型的氯吡格雷才能作为药物进行销售。采用手性(R)-邻氯扁桃酸为原料进行氯吡格雷的生产可获得单一构型的(S)-氯吡格雷，无需再对氯吡格雷进行拆分。因此，随着氯吡格雷市场的扩大，(R)-邻氯扁桃酸的市场需求也会日益扩大。
[0004](R)-邻氯扁桃酸属于光活性物质，目前，其合成方法主要有两大类:
(I)、直接不对称合成光学纯的异构体。不对称合成法是不经过拆分直接合成手性产物的一种方法，主要包括:手性醇氰酶-化学法、腈水解酶法、不对称还原法、化学合成法等。Purkarthofer 等(Appli ed Microbiology and Biotechnology, 2007, 76, 309-320)和Gaisberger 等(Journal of Biotechnology, 2007, 129, 30-38)利用手性醇氰酶-化学法成功合成了(R)-邻氯扁桃酸，但该法需要使用大量剧毒的氢氰酸，在生产的安全性及对环境的污染等方面来说还存在一定的缺陷。日本专利JP 2009232693利用腈水解酶对消旋邻氯扁桃酸进行不对称水解可制得(R)-邻氯扁桃酸，但腈水解酶的来源有限，不利于该方法的实际工业化应用。欧洲专利EP 1382674利用α -酮酸还原酶在NADH辅酶存在下可以不对称还原2-氯苯乙酮酸得到(R)-邻氯扁桃酸，但NADH辅酶价格昂贵，极大增加了生产成本。Ohkuma等(Organic Letters, 2011, 13, 1254-1257)以氢氰酸和邻氯苯甲醒为原料，利用手性钌配体催化制备(R)-邻氯氰醇中间体，然后通过水解(R)-邻氯氰醇获得(R)-邻氯扁桃酸，产率达到98%，手性ee值达到91%，但是该方法使用的催化剂价格昂贵，反应条件苛刻，因此没有工业化的意义。
[0005](2)、先制备(RS)-邻氯扁桃酸，再对制备的消旋体进行光学异构体拆分。目前合成消旋(RS)-邻氯扁桃酸的方法主要有:β-羟基邻氯苯乙腈水解法、β，β-二氯邻氯苯乙酮水解法和邻氯苯甲醛相转移催化法。(RS)-邻氯扁桃酸的拆分方法有许多种，其中电化学法，萃取拆分法，色谱拆分法，电泳拆分法，酶拆分法由于拆分规模，拆分效率等原因很难实现工业化生产。目前，工业上(R)-邻氯扁桃酸的获得仍然主要依靠化学拆分法，化学拆分消旋体是一种传统方法，其工艺路线成熟，易于工业化。化学拆分法是通过化学反应的方法，用手性试剂将外消旋体混合物中的两个对映体转变成非对映异构体，然后再借助非对映异构体的物理、化学性质的差别将其分开，再将分离得到的非对映异构体分解，脱去拆分剂，就可得到一种纯的对映异构体。目前，扁桃酸类化合物的手性拆分试剂主要有生物碱(麻黄碱及其衍生物)，胺类及其衍生物、氨基酸及其衍生物等，其中麻黄碱、2-氨基-1-丁醇等拆分试剂应用于拆分扁桃酸具有良好的拆分效果，扁桃酸的收率可达到80%以上。利用化学拆分法制备(R)-邻氯扁桃酸是为数不多可以实现工业化生产的方法。
【发明内容】
[0006]本发明的目的是提供一种新的手性拆分剂S- (I), S- (I)的化学结构为通式1:
【权利要求】
1.一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述拆分剂为S- (1)，具有通式I的化学结构:
2.如权利要求1所述的一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述R1=H和R2=H。
3.如权利要求1或2所述的一种新型手性拆分剂，其特征在于，所述拆分剂用于(R)-邻氯扁桃酸的制备。
4.一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括将权利要求1所述的拆分剂S- (I)与(RS)-邻氯扁桃酸在溶剂中反应得到(R)-邻氯扁桃酸.拆分剂非对映异构盐，将所述非对映异构盐分解得到(R)-邻氯扁桃酸，并可选地回收拆分剂S- (I)。
5.如权利要求4所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (O在惰性气体氛围下，将(RS)-邻氯扁桃酸和手性拆分剂S- (I)加入溶剂中溶解，加热，搅拌冷却，析出固体之后抽滤、干燥，收集固体； (2 )将步骤(1)中收集的固体加入水中，加酸或酸性盐分解，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，减压回收有机溶剂或加入(R)-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到(R)-邻氯扁桃酸； 还可选地包括: (3)调节步骤(2)剩余水相的pH至碱性，加入有机溶剂萃取，回收溶剂，得到回收的手性拆分剂。
6.如权利要求5所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)在惰性气体氛围下，加入消旋的(RS)-邻氯扁桃酸并用溶剂溶解，再加入手性拆分剂(S)-l，加热升温，保温反应，降温，加入(R)-邻氯扁桃酸.拆分剂非对映异构盐作为晶种，搅拌冷却过夜，析出的固体进行抽滤，洗涤，干燥除去残余溶剂得到(R)-邻氯扁桃酸.(S) -1非对映异构盐； (2)重结晶(R)-邻氯扁桃酸.(S)-1非对映异构盐，加入去离子水，搅拌下滴加酸或酸性盐，固体溶解后，加入与水不互溶的有机溶剂，萃取，有机相用饱和食盐水和去离子水充分洗涤，直到洗涤水相为中性，减压回收有机溶剂或加入(R)-邻氯扁桃酸不溶的溶剂以析出晶体，得到(R)-邻氯扁桃酸固体； 还可选地包括: (3)将步骤(2)的剩余水相在搅拌下滴加10-20%质量分数浓度的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节水相的PH大于10，加入有机溶剂萃取，减压除去有机溶剂回收得到手性拆分剂(S)-l。
7.如权利要求6所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)中(RS)-邻氯扁桃酸:拆分剂(S)-1:溶剂的摩尔比为1:0.3~1.0:5~15，反应温度为7(Tl20°C，反应时间为0.5^3小时。
8.如权利要求6所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为碳二~碳四的直链醇或支链醇。
9.如权利要求6所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、甲基磺酸，所述酸性盐选自氯化铁，滴加酸或酸性盐调节PH为f 3。
10.如 权利要求6所述的一种(R)-邻氯扁桃酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中调节pH为12~14。
【文档编号】C07C59/56GK103804179SQ201410068327
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月27日 优先权日:2014年2月27日
【发明者】卢乔森, 黄超明, 李毅, 肖英, 陈春玉, 谢辉辉, 姚雄生 申请人:西南化工研究设计院有限公司