一种手性硫脲胺盐催化的不对称醇解的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种手性硫脲胺盐催化的不对称醇解，包括如下步骤：S1.3?异丁基戊二酸酐在手性的硫脲铵盐催化剂下和硫醇发生不对称醇解，生成右旋的硫醇酯。S2.不对称醇解得到的右旋的硫醇酯，先后与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯。S3.左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯在碱性双氧水条件下水解得到左旋苄氧羰氨基甲基己酸。本发明所述方法未使用化学拆分试剂，总收率大于50％，ee值大于94％，本发明所述方法合成路线新颖，步骤少，反应条件温和。
【专利说明】
一种手性硫脲胺盐催化的不对称醇解
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种手性硫脲胺盐催化不对称醇解反应。
【背景技术】
[0002] 普瑞巴林(CAS: 148553-50-8)为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，具有抗癫痫、镇痛和 抗焦虑活性。在实验室研究中，本药对各种癫痫模型均有抗惊厥活性;动物模型的活性谱与 加巴喷丁的活性谱相似，但的活性为加巴喷丁的3~10倍。
[0003] 普瑞巴林的合成路线较多，主要可以分为三类合成路线，如下所示：
[0004]
[0005] 通过合成外消旋的中间体，然后使用手性拆分试剂，拆分后得到手性化合物。这类 合成的弊端是收率低，在拆分后的另一半对应异构体不是目标产物造成原材料浪费。
[0006] 该类合成路线较多，且也是文献报道的主要合成路线。专利CN 101987826Α报道， 以氰乙酰胺1为原料，合成关键的消旋中间体3-异丁基戊二酸酐2,消旋的3-异丁基戊二酸 酐通过手性拆分，氨解得到（S)-3-胺甲基-5-甲基己酸4,再经过霍夫曼讲解，得到普瑞巴 林。其合成和拆分路线如下所示：
[0007]
[0008] 不对称合成普瑞巴林的路线，文献[J].Organic Process Research& Development，（ 1997)，I(I)，26-38报道以异戊酸为原料5，先制备成酰氯6，再和手性试剂发 生酰氯的亲核取代反应制备到手性中间体7,在低温下利用羰基α为弱酸性制备成对应的碳 负离子，和溴代乙酸苄酯发生亲核取代反应制备到中间体8。由于此步骤为不对称取代反 应，在此引入手性中心。在经过羧基还原反应，酯化反应，重氮化反应、重氮化合物还原反应 制备到普瑞巴林。其合成路线如下所示：
[0009]
[0010] 由以上合成路线可知，该工艺反应步骤长，反应条件苛刻，不利于工业化生产。 [0011]综上所述，文献报道的合成普瑞巴林的工艺，无论使用拆分技术，不对称合成技 术，均存在收率过低，反应步骤多，工艺条件苛刻等缺点。
【发明内容】
[0012] 为解决普瑞巴林合成路线长，在生产过程中产率低，制备过程中需要拆分等问题， 本发明提供一种合成步骤少，收率高，且无需手性拆分的不对称合成路线。
[0013] 本发明通过如下技术方法实现上述技术效果：
[0014] 本发明提供了一种不对称合成普瑞巴林的方法，以3-异丁基戊二酸酐为起始原 料，通过手性的硫脲铵盐催化作用下，与硫醇发生不对称醇解生成硫醇酯;硫醇酯先后通 过与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成苄氧羰胺甲基硫醇酯;然后通过水解，氢化还原得到 普瑞巴林。具体包括以下反应步骤：
[0015] Sl .3-异丁基戊二酸酐在手性硫脲铵盐催化剂下和硫醇发生不对称醇解，生成右 旋的硫醇酯，反应如下：
[0016]
[0017] S2.不对称醇解得到的右旋的硫醇酯，先后与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成左 旋苄氧羰胺甲基硫醇酯，反应如下：
[0018]
[0019] S3.左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯在碱性双氧水条件下水解得到左旋苄氧羰氨基甲基 己酸，反应如下：
[0020]
[0021] S4.左旋苄氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氢化得到普瑞巴林；
[0022]
[0023]其中，Sl中基团R代表烷基或者芳基。
[0024] 优选地，所述Sl中硫醇包括乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇，仲丁硫醇、叔 丁硫醇、苯硫醇或苄硫醇。
[0025] 优选地，所述硫醇为叔丁硫醇或苄硫醇。
[0026]优选地，所述S1步骤中手性硫脲铵盐催化剂为(S) -2- (3 (3，5-双(三氟甲基)苯基） 硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-( 4-溴苄基)戊-1 -铵盐，其结构式如下：
[0027]
[0028] 其中，X_为手性硫脲铵盐的负离子，X_包括Cl'Bf，Γ或BF4_。
[0029] 优选地，所述SI步骤中不对称醇解反应介质为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙 腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。
[0030] 优选地，所述Sl步骤中的不对称醇解反应温度为-30~50°C;所述的不对称醇解反 应时间为5~48h。
[0031] 优选地，所述SI步骤中手性硫脲铵盐的催化量为0.01~IOmol %。
[0032]优选地，所述S2步骤中反应介质为甲苯/三乙胺、甲苯/三丙胺，环己烷/三乙胺、环 己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺或正己烷/三丙胺;所述S2步骤中反应温度为10~KKTC ;反应 时间为5~48h。
[0033] 优选地，所述S2步骤中水解反应的介质为四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚 或N，N_二甲基甲酰胺。
[0034] 优选地，所述S3步骤中反应的碱为1^0!1、似0!1、1(0!1、〇3(0!〇2中的一种或几种;所述 反应温度0~80°C，反应时间为1~IOh;
[0035]所述S4步骤中氢化反应的介质为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇;催化剂用量为0.01 ~Iwt;催化氢化压力为1~20bar;氢化温度为0~60°C与现有技术相比，本发明具备如下有 益效果：
[0036]采用本发明合成方法合成普瑞巴林，工艺采用不对称催化合成关键中间体，未使 用化学拆分试剂，总收率大于50%，ee值大于94%。具有合成路线新颖，步骤少，反应条件温 和等特点。
【具体实施方式】
[0037] 实施例1
[0038] 1.催化不对称醇解
[0039]取一 IOOmL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入3-异丁基戊二酸酐（1.70g， O.Olmol)、溴化(S)-2-(3(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-(4-溴苄基） 戊-1-铵(665mg，I .Ommol)，并加入50 mL四氢咲喃溶解固体，在-10°C，搅拌下加入节硫醇 (1.50g，0.012mol)，反应16h，减压除去溶剂，柱层析提纯得到硫醇酯2.80g，产率95%，ee值 94%。 1H NMR(400MHz ,CDCl3) :δ = 〇 .80-0 ·87(6Η)，1.13(2H) ,1.55( 1H) ,2.25-2 ·40(3Η)， 2.50-2.60(2Η),4.34(2Η),7.26-7.42(5Η) ,10.70(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H22O3Sd +):294.4；Found:295.2(M+H)+.
[0040] 2.苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成
[0041 ] 取一IOOmL三颈烧瓶，于25°C下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（2.80g，9.5mmol)，依次 加入三乙胺(0.978,9.61111]1〇1)和叠氮磷酸二苯酯（2.648,9.61]11]1〇1)，搅拌15111；[11后缓慢升温 到85°C，当体系没有气泡冒出，缓慢滴加苄醇（1.08g，10.Ommol)搅拌回流12h。加水50mL淬 灭反应，有机相用2 %的NaHCO3的溶液洗涤(25mL X 2)。减压除去溶剂，得到油状粗品3.49g， 产率91%。1!1匪1?(40冊!^，。0(：13):3 = 0.84-0.88(6!1)，1.10-1.15(2!0，1.57(1!1)，2.16-2·49(3Η),3.06-3·13(1H),3.20-3.27(1H),4.05-4·12(2Η)，4·90(1Η),5.00-5·10(2Η)， 7.15-7.38(IOH)ppm；MS(ESI)caIcd for C23H29NO3S (M+ ):399.4;Found:400.5(M+H)+.
[0042] 3.水解反应
[0043] 将合成的油状苄氧羰胺甲基硫醇酯粗品（2.(^，5.〇!11111〇1)用1'冊溶解，搅拌下加入 2mol/L的LiOH溶液60mL和30%的双氧水60mL。室温下搅拌4h。加入2mol/L的NaHSO3 10mL， 用乙酸乙酯萃取（30mL X 3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压除溶剂得到产品 1 · 25g，产率86% NMR(400MHz ,CDCl3): δ = 0 · 78-0 · 85(6H)，1 · 00-1 · 16(2H)，1 · 56-1 · 66 (IH)，1·90-2·04(2Η),2.20-2.25(1Η)，2·97(2Η)，4·87(1Η)，4·97-5·04(2Η),7.28-7.37 (5Η),10.80(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H23NO4(M+):293.2；Found:294.1(M+H) +.
[0044] 4.氢化反应
[0045] 苄氧羰氨基甲基己酸（1.25g，4.3mmol)溶于IOmL甲醇，加入0.2g Pd/C，充入氢气 达15bar，在40°C下搅拌IOh。加入IOmL水，加热到50°C，趁热过滤，固体用热的甲醇溶液洗 涤。浓缩滤液到20mL，加入异丙醇80mL，静置让晶体析出。过滤得产品普瑞巴林0.45g，产率 68 %，ee值94%。1H NMR(400MHz，D2O): δ = 0 · 84-0 · 92(6H)，1 · 22(2H)，1 · 64(1H)，2 · 14-2 · 27 (2Η),2.31-2.36(1Η)， 2.93-3.05(2Η),5.08(2Η),10.55(lH)ppm;MS(ESI)calcd for C8Hi7NO2 (M+): 159.1 ； Found: 160.0 (M+H)+.
[0046] 实施例2
[0047] I.催化不对称醇解
[0048] 取一 IOOmL三颈烧瓶，在氮气保护下向其中依次加入3-异丁基戊二酸酐（I.70g， O.Olmol)、氯化(S)-2-(3(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)-N，N，4-三甲基-N-(4-溴苄基） 戊-1-铵(620mg，I .Ommol)，并加入50mL甲基叔丁基醚溶解固体，在-10°C，搅拌下加入节硫 醇（1.50g，0.012mol)，反应16h，减压除去溶剂，柱层析提纯得到硫醇酯2.84g，产率96%，ee 值95%。1H NMR(400MHz，CDCl3): δ = O · 80-0 · 87(6H)，1 · 10(2H)，1 · 55(1H)，2 · 25-2 · 40(3H)， 2.50-2.60(2H),4.34(2H),7.26-7.40(5H) ,10.70(lH)ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H22O3Sd +):294.4；Found:295.2(M+H)+.
[0049] 2.苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成
[0050] 取一50mL三颈烧瓶，于25°C下用干燥的甲苯溶解硫醇酯（I .42g，4.8mmol)，依次加 入三乙胺(0.49g，4.8mmol)和叠氮磷酸二苯酯（1.324g，4.8mmol)，搅拌15min后缓慢升温到 85°C，当体系没有气泡冒出，缓慢滴加苄醇(0.54g，5.Ommol)搅拌回流12h。加水20mL淬灭反 应，有机相用2%的NaHCO 3的溶液洗涤（I5mLX2)。减压除去溶剂，得到油状粗品1.75g，产率 91%,Η MMR(400MHz，CDCl3) :δ = 0·82-0·87(6Η) ,1.10-1 ·15(2Η)，1·55(1Η) ,2.19-2· 50 (3Η)，3·06-3·10(1Η)，3·20-3·27(1Η)，4·05-4·11(2Η)，4·92(1Η)，5·00-5·10(2Η)，7·16-7.40 (I OH) ppm ； MS (ES I) ca I cd for C23H29NO3S (M+ ):399.4; Found: 400.5 (M+H)+.
[0051 ] 3.水解反应
[0052] 将合成的油状苄氧羰胺甲基硫醇酯粗品（1.0g，2.5mmol)用1，4-二氧六环溶解，搅 拌下加入2mol/L的LiOH溶液30mL和30%的双氧水3〇11^。室温下搅拌411。加入2111〇1/1^的 NaHSO3 IOmL，用乙酸乙酯萃取（15mL X 3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压除溶剂 得到产品〇.63g，产率86%,Η Mffi(400MHz，CDCl3) :δ = 0·80-0·89(6Η)，1·00-1·20(2Η)， I.56-1·67(1Η)，1·90-2·00(2Η),2.20-2.25(1Η)，2·88(2Η)，4·87(1Η),4.97-5·00(2Η)， 7.28-7.40(5Η),11.20(1Η)；ppm；MS(ESI)calcd for Ci6H23NO4(M+):293.2；Found:294.1(Μ+ Η) + ·
[0053] 4.氢化反应
[0054] 苄氧羰氨基甲基己酸（0.63g，2.1mmol)溶于IOmL乙醇，加入0.2g Pd/C，充入氢气 达15bar，在40°C下搅拌IOh。加入IOmL水，加热到50°C，趁热过滤，固体用热的甲醇溶液洗 涤。浓缩滤液到20mL，加入异丙醇80mL，静置让晶体析出。过滤得产品普瑞巴林0.21g，产率 63%，ee值95 %。1H NMR(400MHz，D2O): δ = 0 · 86-0 · 90(6H)，1 · 202(2H)，1 · 67(1H)，2 · 10-2 · 30 (2Η),2.30-2.36(IH),2.90-3.10(2Η),5.10(2Η),10.60(lH)ppm；MS(ESI)calcd for C8Hi7NO2 (M+): 159.1 ； Found: 160.0 (M+H)+.
[0055] 对比例I:
[0056] 制备方法同实施例1，不同的是采用的手性硫脲铵盐催化剂为。
[0057] 以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实 施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施 例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精 神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，包括如下步骤： 51. 3-异丁基戊二酸酐在手性硫脲铵盐催化剂下和硫醇发生不对称醇解，生成右旋的 硫醇酯，反应如下：52. 不对称醇解得到的右旋的硫醇酯，先后与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成左旋苄 氧羰胺甲基硫醇酯，反应如下：53. 左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯在碱性双氧水条件下水解得到左旋苄氧羰氨基甲基己 酸，反应如下：54. 左旋苄氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氢化得到普瑞巴林；其中，Sl中基团R代表烷基或者芳基。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl中硫醇包括乙硫醇、正丙硫醇、异丙 硫醇、正丁硫醇，仲丁硫醇、叔丁硫醇、苯硫醇或苄硫醇。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述硫醇为叔丁硫醇或苄硫醇。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步骤中手性硫脲铵盐催化剂为(S)-2-(3(3,5-双(三氟甲基)苯基)硫脲基)-^4-三甲基4-(4-溴苄基)戊-1-铵盐，其结构式 如下：其中，为手性硫脲铵盐的负离子，包括Cr，Br' Γ或BF4_。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步骤中不对称醇解反应介质为乙 醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述Sl步骤中的不对称醇解反应温度为-30~50°C ;所述的不对称醇解反应时间为5~48h。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述SI步骤中手性硫脲铵盐的催化量为 0 · 01 ~IOmol % 〇8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2步骤中反应介质为甲苯/三乙胺、甲 苯/三丙胺，环己烷/三乙胺、环己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺或正己烷/三丙胺;所述S2步骤 中反应温度为10~l〇〇°C ;反应时间为5~48h。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S2步骤中水解反应的介质为四氢呋 喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚或N，N-二甲基甲酰胺。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S3步骤中反应的碱为Li0H、Na0H、 K0H、Ca(0H)2中的一种或几种;所述反应温度0~80°C，反应时间为1~IOh; 所述S4步骤中氢化反应的介质为乙醇、甲醇、异丙醇或正丁醇；催化剂用量为0.01~ Iwt;催化氢化压力为1~20bar;氢化温度为0~60 °C。
【文档编号】C07C229/08GK106008242SQ201610106169
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年2月26日
【发明人】孙家强, 费安杰, 叶伟平, 徐俊烨
【申请人】惠州市莱佛士制药技术有限公司