专利名称：含有胰岛素的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的含有胰岛素的油基药物组合物。本发明也涉及制备该组合物的方法。
为了使治疗剂显示出其最大功效，常常需要它们以微细的分散形式或以能够在机体内导致快速分散作用的形式提供给机体。达到这种目的的最简便途径是所述治疗剂以液体形式作为溶液给药。虽然存在于含水介质中的溶液最容易制成，并且制造方便，但含有大量游离水的制剂可能存在保存期短和长时间保藏稳定性有限的缺点。特别当是蛋白质的情况时，小分子的水可以穿透到蛋白质的内部并且引起构象改变，同时形成和重构氢键，由此可导致蛋白质变性，并且丧失活性。另一缺点是含有水分的溶液常常与药物制剂的其他的潜在赋形剂不相容(例如，油类，或在干燥形式起作用的物质)。
所以，获得亲水性治疗剂之非水溶剂中的溶液是人们十分期望的。所述介质的一个实例是聚乙二醇，如PEG200。其他实例是甘油、丙二醇、四甘醇和transcutol。不幸的是，在无水相媒介的条件下，胰岛素以高浓度溶解在这些介质中的能力非常有限。
而且，胰岛素难以溶解在亲水性溶剂中，甚至当水存在时亦如此。一般地，仅能获得低浓度的胰岛素，并且在可得的制备方法中溶解时间过长以至无法使用。
配制胰岛素的困难是该技术领域中公认的，迄今为止为克服它们已作了许多尝试。
因此，譬如WO95/13795描述了亲水性物质如胰岛素存在于疏水相中的单相制剂，通过以下方法可获得这些制剂使亲水性物质与两亲物在液体介质中结合，除去液体介质残留下两亲物和亲水性分子的阵列(array)，随后使疏水性溶剂包绕该阵列。所用液体介质可以是极性有机溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或冰醋酸，或可以是水，在后一情况中，可利用冷冻干燥除去水。
WO96/17593公开了采用溶解助剂制备的类似组合物，该溶解助剂选自(a)具有至少一定程度极性的低分子量化合物，(b)脂溶性有机酸(c)两亲物和(d)甘油或其它多元醇。(a)和(b)两者特别可以是羧酸。然而，如同WO95/13975所述，一个关键步骤是除去液体介质。
除去液体介质的要求需要一个分离步骤并且在制备过程中引入了额外的复杂性。因此希望制得制剂而无需这种步骤。
美国专利号5284657(Abbot实验室)公开了用于舌下或经颊给予治疗剂的药物组合物，其中的治疗剂是那些通常在口服给药时会发生降解的治疗剂，尤其是多肽类物质(特别是胰岛素)，所述药物组合物除了含有治疗剂以外还含有一种溶剂体系，该溶剂体系包括无毒醇(特别是丙二醇或聚乙二醇)和一种口腔粘膜转运促进剂，所述促进剂可以是酸(特别是乳酸)或精油或挥发油。优选的多肽是亮丙瑞林(Ieuprolide)，优选的醇是乙醇并且优选的酸是苯甲酸。该专利中没有含胰岛素制剂的具体实施例。所述制剂可以任选地含有选自水或可药用油的共溶剂。无毒醇占载体总体积的约50-95％w/v，转运促进剂约为0.5-50％w/v，并且当存在时共溶剂为约5-50％w/v。这篇专利中不曾建议任何可用来口服给药的制剂，即用于自消化道吸收。
美国专利号5206219(Applied Analytical Industries Inc.)公开了适合口服给药的肠溶包衣药物组合物，该组合物含有配制在含药用溶剂(如聚乙二醇或丙二醇)和脂质药用溶剂(如油酸)的介质中的蛋白质药物，特别可以是胰岛素。通常，这些共溶剂的量是约15-35％的多元醇至30-60％的脂质。多元醇溶剂相也可以特别含有有机酸(如柠檬酸)作为稳定剂，以及高HLB表面活性剂。脂质相也可以含有附加成分，如胆甾醇、磷脂和亲脂性表面活性剂。该组合物据称为澄清液体的形式，其性质可以是自由流动的至微粘性的。
英国专利申请GB2142238(Nitto Electric Industrial Co.)公开了经皮给药的药物组合物，该组合物在含有三种组分的载体中含有药剂(如苯并二氮杂)，第一组分(A)可以选自任选的卤代的脂族烃；脂族羧酸酯；醚；酮；或脂族一元醇，所有这些物质本质上疏水。第二组分(B)可以特别是乳酸，第三组分(C)是二醇。(A)的重量以(A)+(B)计为0.1-80％，并且(C)的重量优选为(B)重量的10-100％(重量)。
WO98/00155(犹他大学研究基金会(University of Utah ResearchFoundation))同时公开了降钙素的含水液体组合物和降钙素的非水液体组合物，所述含水液体组合物含有SDS和有机酸的含水混合物，所述非水液体组合物含有约90-100％(体积)的C8/C10甘油单酯和甘油二酯与约0-10％(体积)的极性非水溶剂的混合物。
然而，仍然需要改进的胰岛素制剂。
我们目前惊奇地发现，可以将胰岛素和任选的抑酶肽以非常高的浓度和相对短的时间溶解在非水亲水性溶剂中。我们进一步发现，所得溶液可以与疏水性溶剂(如中链偏甘油酯)混合，以提供特别适宜药学给药，尤其是口服途径给药的组合物。本发明的组合物优选为微细悬浮液的形式。
本发明的组合物(如此后定义)发现具有多个优点。所以，它们可以以少数相对简捷的工艺步骤来制备，避免采用冷冻干燥或其它除水技术。它们一般含有较少组分并且比制备上述制剂的多种复杂性小。当获得呈悬浮液的本发明组合物时，这些组合物是具有均匀和可重现粒度的稳定悬浮液。所提供的微细悬浮液形式的胰岛素不同于现有技术的已知制剂(如微乳液)且在稳定性方面优于这类制剂。另外，该组合物提供高浓度的胰岛素，并且证实在口服给药后胰岛素吸收水平良好。特别令人惊奇地发现，鉴于事实上该胰岛素组合物仅悬浮在油相中，没有非水亲水性介质不具有药用所必不可少的活性。
在第一方面中，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有存在于基本非水亲水性介质中的、任选与抑酶肽混合的胰岛素溶液，所述介质中含有醇和共溶剂；所述介质与中链偏甘油酯结合(association)，所述中链偏甘油酯任选择地与长链PEG类物质混合。
在第二方面，本发明提供一种制备含有任选与抑酶肽混合的胰岛素的药物制剂的方法，按照第一方面，该方法包括步骤(a)将所述胰岛素和任选的抑酶肽溶解在基本非水的亲水性介质中，该介质含有醇和共溶剂，和(b)使所得溶液与中链偏甘油酯结合，如果必要或希望，所述中链偏甘油酯与长链PEG物质混合。
本发明中所用的醇可以包括，例如C2-C8一元醇，如乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇；C2-C8多元醇，例如二醇，如乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)，或末端带有一个或两个羟基的醚或聚醚，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol。应理解，当聚乙二醇用作溶剂时，它应是液体。通常，分子量小于600道尔顿的聚乙二醇适用。所以，优选的聚乙二醇包括PEG200、PEG300和PEG400。优选的醇是液态聚乙二醇，如PEG300，或多元醇，如甘油或丙二醇或其混合物。聚乙二醇可以多种商品名称获得，譬如PEG300以商品名Macrogol300TM可得。
共溶剂可以是酸，如羧酸或磺酸；弱酸的盐，如乙酸钠或熊脱氧胆酸钠；弱碱，如三乙胺；或两性离子化合物，如肉碱。
适用于本发明的羧酸可以是，例如C2-C8烷基羧酸，任选地被OH取代并且带有1、2或3个羧基。所述羧酸的实例包括乙酸、乳酸、柠檬酸、己酸或苹果酸。该酸优选是乳酸或乙酸。特别优选的酸是室温下为液态的DL-乳酸。
适用于本发明的磺酸可以例如是苯磺酸、甲苯磺酸或甲磺酸。
在一个优选实施方案中，亲水性介质同时含有酸性和羟基官能团。这些可以通过混合定义如上的羧酸和醇来提供。另外，酸和羟基功能团可以由同一化合物提供，例如乳酸。DL-乳酸是特别适用于本发明的共溶剂。
应选择亲水性介质的组分使胰岛素(和抑酶肽，如果存在)溶解。优选该大分子物质达到完全溶解。亲水性介质可以含有一种以上的醇和/或一种以上的共溶剂。应理解，含有非水亲水性溶解介质的一种或多种溶剂和共溶剂应可混溶。
另外发现，DL-乳酸单独(即不与醇混合)可以为胰岛素和任选的抑酶肽提供适当的非水亲水性溶解介质。所以在另一方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物含有任选与抑酶肽混合的、存在于DL-乳酸中的胰岛素溶液，该溶液与中链偏甘油酯结合，所述中链偏甘油酯任选地与长链PEG物质混合。
本发明也提供一种制备含有与任选的抑酶肽混合的胰岛素的药物制剂的方法，按照第一方面该方法包括步骤(a)将胰岛素和任选的抑酶肽溶解在DL-乳酸中，和(b)使所得溶液与中链偏甘油酯结合，如果必要或希望，所述中链偏甘油酯与长链PEG物质混合。
所以，本发明的特定非水亲水性溶解介质包括·一种醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，该醇与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和羧酸或磺酸或盐如(熊脱氧胆酸钠或乙酸钠)混合；·一种醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，该醇与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和弱碱(如三乙胺)或两性离子化合物(如肉碱)混合；·一种醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，该醇与羧酸或磺酸或与盐如(熊脱氧胆酸钠或乙酸钠)混合；·一种醇，如聚乙二醇、四甘醇或transcutol，该醇与两性离子化合物如肉碱混合；·C2-C8多元醇，如甘油或丙二醇，该醇与羧酸或磺酸或与盐(如熊脱氧胆酸钠、乙酸钠或L-乳酸钠)混合；·DI-乳酸。
因此，适用的溶解介质包括聚乙二醇＋丙二醇或甘油＋乙酸、柠檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋DL-乳酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋三乙胺或肉碱；聚乙二醇＋柠檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋DL-乳酸；聚乙二醇＋肉碱；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脱氧胆酸钠或乙酸钠；聚乙二醇＋熊脱氧胆酸钠或乙酸钠；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、柠檬酸、乳酸或己酸；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脱氧胆酸钠、乙酸钠或L-乳酸钠；和DL-乳酸。
本发明优选的亲水性溶解介质是聚乙二醇和DL-乳酸的混合物。
在本发明的组合物中，中链甘油酯优选地选自甘油单酯和甘油二酯(偏甘油酯)，适宜的是中链甘油单酯和甘油二酯的混合物。适用于本发明的中链偏甘油酯具有8-10个碳原子的链长，例如可以含有直链饱和脂肪酸。特别是甘油单酯可以占油相总量的40-90％，优选60-70％。适当的甘油酯混合物的实例包括某些级别的AkolineTM(购自Karlshamns瑞典，S/34782Karlshamn，瑞典)和某些级别的ImwitorTM(Condea，德国)。这些产品主要含有癸酸(C10)和辛酸(C8)的甘油单酯和甘油二酯的混合物。
中链偏甘油酯优选的占组合物总量的至少80％，优选85％和优选90％。亲水相优选的不超过该组合物总量的20％，优选不超过15％和更优选不超过10％。
在本发明的某些实施方案中，可能需要或希望向中链甘油酯中加入长链PEG类物质，如聚氧化乙烯-40-单硬脂酸酯(POE-40-S)或PEG3350。发现这有助于悬浮液的形成。然而已发现，通常胰岛素无需加入此类物质就可形成悬浮液。
如果希望，中链偏甘油酯可以含有制药领域中已知的试剂，例如有助于体内分散。所以，甘油酯可以含有表面活性剂，如聚氧乙烯化蓖麻油衍生物或其他含POE表面活性剂。
本发明的组合物可以通过如下方法来制备将胰岛素和任选的抑酶肽溶解在定义如上的基本非水亲水性介质(如聚乙二醇和DL-乳酸的混合物)中，并且将所得溶液与如上定义的、任选地与长链PEG物质混合的中链偏甘油酯混合。混合时，胰岛素可能由亲水性介质中沉淀出来形成微细悬浮液。组分的混合可以通过常规方法进行。譬如，可以在搅拌下将该大分子溶液加入偏甘油酯中。
我们还发现，由此在本发明组合物中形成的胰岛素比直接悬浮在中链甘油酯中的胰岛素样品具有更小的粒度。另外发现该组合物具有均匀和相对窄的粒度范围。所以，50％(重量)的微粒具有小于30微米，优选小于5微米的直径(D50)，例如0.5-5.0微米之间。该粒度范围早已被报导是适宜肠摄取的物质。
我们进一步发现，本发明组合物中90％(重量)的微粒的直径(D90)小于50微米，优选小于30微米，例如1-30微米。
本发明的优选组合物含有胰岛素的微细悬浮液，其通过如下结合形成(a)中链偏甘油酯和(b)胰岛素在基本非水亲水性介质中的溶液，所述介质含有一种或多种选自聚乙二醇、四甘醇、transcutol和多元醇的溶剂和一种羧酸的共溶剂，优选所述介质提供酸性官能团和羟基官能团；其中组分(a)占该组合物总量的至少90％，且组分(b)不超过组合物总量的10％。
如上所述，本发明的组合物得到无需水的胰岛素制剂，这是非常优越的。所以，该组合物通常优选为非水的。然而，在某些情况中，亲水相可能难以避免或被设计为含有少量的水分，并且本发明不排除这种情况。所用水的含量优选不超过组合物总量的5％。
本发明组合物的另一优点在于，它们确保胰岛素能够以相对高浓度溶解在非水亲水性介质中。所以，优选地胰岛素在亲水相中存在的浓度至少为75mg/ml，更优选至少100mg/ml并且在某些情况中至少400mg/ml。
在另一方面，本发明提供通过以下步骤可获得的胰岛素(a)将胰岛素溶解在定义如上的基本非水亲水性介质中，例如聚乙二醇和DL-乳酸的混合物；(b)将所得溶液与定义如上的中链偏甘油酯混合；(c)沉淀出胰岛素的微细悬浮液；和(d)分离胰岛素。
已经发现本发明的组合物在对猪十二指肠给药后具有良好的胰岛素吸收作用。
本发明的组合物可以适用于多种途径。所以，它们可以直接用于向人体或动物对象给药，或它们可被进一步改造以适合于特定的给药方式和途径。
优选本发明的组合物经改造以液体制剂给药。它们可以填充在胶囊中，例如硬或软明胶胶囊，其可任选地被肠溶包衣。
所述组合物可以被配制成含有和经给药提供介于该化合物常规剂量范围内的胰岛素水平。也构思了本发明的组合物也适用于其他亲水性大分子的制剂，特别是蛋白质和多糖类。所以应理解，本发明不限于胰岛素和抑酶肽的组合物，而是扩展到其他亲水性大分子的组合物，它们在本发明所述条件下形成微细悬浮液。
在某些情况中，上述亲水相本身可以用作药物组成，无需与疏水相混合。据信，上述亲水相本身代表一种新的药物组成。
所以，本发明的另一方面提供一种药物组合物，该组合物含有在基本非水亲水性介质中的胰岛素和任选的抑酶肽之溶液，所述介质含有定义如上的醇和共溶剂。
本发明优选的亲水性组合物含有在上述特别和具体亲水介质中的胰岛素溶液，最优选胰岛素在聚乙二醇和DL-乳酸中的溶液。
本发明的亲水性组合物可以直接用于向人体或动物对象给药，或它们可进一步经改造用于特定的给药方式和途径。
实验制剂本发明的组合物制备如下g/批 mg/胶囊胰岛素(人)*7.435 4.089甘油单酯和甘油二酯933.56 512.9D，L-乳酸 30 16.50Macrogol300TM30 16.50*基于26.9iu/mg的典型效价1.将胰岛素溶解在D，L-乳酸和Macrogol 300TM的混合物中，将所得溶液与甘油单酯和甘油二酯混合形成微细分散体。
2.所得分散体填充入白色、不透明软明胶胶囊中。干燥胶囊直至壳的含水量小于14％。
3.用肠溶包衣液将胶囊包衣得到每个胶囊目标(target)重量为142mg。粒度将分散体用AkolineTM稀释并且通过激光散射、利用MalvernMastersizerTM测定该悬浮胰岛素的粒度。
在按照上述方法(阶段1)制备的胰岛素悬浮液的典型批次中，发现胰岛素具有如表1所示的粒度，实施例A-H
表1胰岛素分散体制剂的粒度数据
注7.435mg的效价为26.9iu的胰岛素相当于200iu。下列制剂制备如下胰岛素胰岛素 溶剂 共溶剂 可溶？加入Akoline用量(用量)(用量)7mgGly(40μl) 乙酸(10mg) 是不透明7mgPG(40μl)柠檬酸(10mg) 是半透明7mgPG(40μl)乙酸(10mg) 是半透明7mgPG(40μl)己酸(10mg) 是半透明7mgPEG(50μl) 甘油/TEA(50μl/10μl)是形成悬浮液7mgPEG(40μl) 肉碱(10mg) 是澄清溶液7mgPEG(25μl) DL-乳酸(25μl) 是絮状7mgPEG(25μl) DL-乳酸(25μl) 是悬浮液(Akoline/POE)7mgGly(40μl) NaAc(10mg) 是半透明7mgGly(40μl) L-乳酸(10mg) 是混浊7mgPD(40μl)NaAc(10mg) 是澄清7mgPD(40μl)Na-L乳酸(10mg) 是澄清7mgPD(40μl)L-乳酸(10mg) 是混浊7mgGly(20μl) PEG/NaAc(20μl/10mg) 是澄清7mgGly(20μl) PEG/L-乳酸(20μl/10mg) 是混浊7mgPEG(20μl) NaAc(10mg) 是澄清7mgPEG(20μl) L-乳酸(10mg) 是半透明7mgPD(20μl)苯磺酸(10mg) 是澄清胰岛素和抑酶肽胰岛素溶剂 共溶剂 可溶？加入Akoline用量7mg/10mgGly(40μl)柠檬酸(10mg)是混浊7mg/10mgPEG(40μl)柠檬酸(10mg)是混浊7mg/10mgGly(20μl)PEG/柠檬酸(20μl/10mg) 是混浊7mg/10mgGly(40μl)乙酸(10mg) 是混浊7mg/10mgGly(20μl)PEG/乙酸(20μl/10mg)是混浊7mg/10mgPEG(25μl)DL-乳酸(25mg) 是澄清溶液Gly＝甘油PG＝丙二醇(1，2-丙二醇)PEG＝聚乙二醇TEA＝三乙胺PD＝1，3-丙二醇NaAc＝乙酸钠生物试验下列生物试验中采用的制剂的详细情况如表2所述。
批号YNB83108是含有悬浮在Akoline中的胰岛素的参比批次。批号YNBP83109是安慰剂(只含载体)。这些作为对照。
表2
所有制剂均以mg/剂量给出。
表2中所示和在生物试验中所用的制剂制备如下利用下述方法制备批次YNA82801和YNA82802，生产规模为1kg(a)制备溶剂体系，利用电磁搅拌器将胰岛素溶解在溶剂中。
(b)在连续高剪切混合(Silverson搅拌器)下，将胰岛素溶液缓慢加入递送剂中。
(c)将分散体作为液体对猪给药。
批次YNB83005和GNB82101以20g规模制备如下(a)制备溶剂体系，利用试管在涡旋搅拌器中将胰岛素溶解在溶剂中。
(b)在涡旋搅拌器中的试管内混合递送剂和胰岛素溶液。
(c)将分散体加入1号硬明胶胶囊中对猪给药。肠内吸收测试如上制备的批次在口服给予200iu的剂量后全身性递送胰岛素的功效。口服给药的模拟是通过将分散体直接经过插管施用在猪的十二指肠，并且测量胰岛素相对于基线水平的增量，基线水平在胰岛素给药之前测定。如下表3和4中的数据证实，分散体制剂可全身性递送胰岛素，而直接混悬在甘油单酯和甘油二酯中的胰岛素未表现出递送胰岛素。表3中的数据给出的是由8头猪(批次YNA8280l和YNA82802)和7头猪(参比批次YNB83108)获得的各个数据的平均值(标准偏差)。表4提供由各头猪获得的数据。
表3
表4
(a)在240分钟后达到的基于基线的变化；不考虑阳性反应。
权利要求
1.一种药物组合物，该组合物在基本非水亲水性介质中含有胰岛素和任选的抑酶肽，所述介质含有醇和共溶剂，介质与任选地和长链PEG类物质混合的中链偏甘油酯结合。
2.按照权利要求1的药物组合物，其中醇选自C2-C8一元醇；C2-C8多元醇，或带有一个或两个羟基端基的醚或聚醚。
3.按照权利要求1或2的药物组合物，其中所述醇选自乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇(1，2-乙二醇)、丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)、甘油(1，2，3-丙三醇)、聚乙二醇、四甘醇和transcutol。
4.按照权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述醇是聚乙二醇、四甘醇或transcutol，其任选地与丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)混合。
5.按照权利要求1-3任一项的组合物，其中醇是丙二醇(1，2-丙二醇)、亚丙基二醇(1，3-丙二醇)或甘油(1，2，3-丙三醇)。
6.按照权利要求1-5任一项的组合物，其中液体聚乙二醇选自PEG200、PEG300和PEG400。
7.按照权利要求1-6任一项的组合物，其中所述共溶剂选自酸；弱酸的盐；弱碱；或两性离子化合物。
8.按照权利要求7的组合物，其中所述共溶剂选自羧酸、磺酸、乙酸钠、熊脱氧胆酸钠、三乙胺和肉碱。
9.按照权利要求1-8任一项的组合物，其中所述羧酸是C2-C8烷基羧酸，任选地被OH取代且带有1、2或3个羧基。
10.按照权利要求1-9任一项的组合物，其中所述羧酸选自乙酸、乳酸、柠檬酸、己酸和苹果酸。
11.按照权利要求10的组合物，其中所述羧酸是D，L-乳酸。
12.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇，和羧酸或磺酸或选自熊脱氧胆酸钠或乙酸钠的盐混合。
13.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇或transcutol的醚或聚醚，其与C2-C8一元醇或C2-C8多元醇和弱碱或两性离子化合物混合。
14.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇和transcutol的醚或聚醚，其与羧酸或磺酸或选自熊脱氧胆酸钠或乙酸钠的盐混合。
15.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有选自聚乙二醇、四甘醇或transcutol的醚或聚醚，其与两性离子化合物混合。
16.按照权利要求12-15任一项的组合物，其中聚醚是聚乙二醇。
17.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质含有C2-C8多元醇，其与羧酸或磺酸或选自熊脱氧胆酸钠、乙酸钠和L-乳酸钠的盐混合。
18.按照权利要求1-11任一项的组合物，其中亲水性介质选自聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、柠檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋DL-乳酸；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋三乙胺或肉碱；聚乙二醇＋柠檬酸、乳酸或己酸；聚乙二醇＋DL-乳酸；聚乙二醇＋肉碱；聚乙二醇＋1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脱氧胆酸钠或乙酸钠；聚乙二醇＋熊脱氧胆酸钠或乙酸钠；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋乙酸、柠檬酸、乳酸或己酸；1，2-丙二醇、1，3-丙二醇或甘油＋熊脱氧胆酸钠、乙酸钠或L-乳酸钠；和DL-乳酸。
19.一种药物组合物，该组合物含有胰岛素与任选的抑酶肽混合的DL-乳酸溶液，所述溶液与任选地和长链PEG类物质混合的中链偏甘油酯结合。
20.按照权利要求1-19任一项的组合物，其中所述中链偏甘油酯包含中链甘油单酯和甘油二酯的混合物。
21.按照权利要求1-20任一项的组合物，其中所述中链偏甘油酯占该组合物的至少80％，且亲水性介质不超过该组合物总量的20％。
22.按照权利要求1-21任一项的组合物，其中胰岛素以至少75mg/ml的浓度存在于亲水性介质中。
23.按照权利要求1-22的组合物，其中胰岛素形成微细悬浮液。
24.一种制备权利要求1-18和20-23任一项所述的含胰岛素的药物制剂的方法，所述胰岛素任选地与抑酶肽混合，该方法包括步骤(a)将胰岛素和任选的抑酶肽溶解在基本非水的亲水性介质中，该介质含有醇和共溶剂，和(b)使所得溶液与中链偏甘油酯结合，如果必要或希望，所述中链偏甘油酯与长链PEG物质混合。
25.一种制备权利要求19所述的含胰岛素的药物制剂的方法，所述胰岛素任选地与抑酶肽混合，该方法包括步骤(a)将胰岛素和任选的抑酶肽溶解在DL-乳酸中，和(b)使所得溶液与中链偏甘油酯结合，如果必要或希望，所述中链偏甘油酯与长链PEG物质混合。
26.按照权利要求1-23任一项的组合物在口服给药中的应用。
27.由下列步骤获得的胰岛素(a)将胰岛素溶解在定义如上的基本非水亲水性介质中；(b)将所得溶液与定义如上的中链偏甘油酯混合；(c)沉淀出胰岛素的微细悬浮液；和(d)分离胰岛素。
28.按照权利要求27的胰岛素，其中50％(重量)的微粒具有小于30微米的直径。
全文摘要
一种药物组合物,该组合物在基本非水亲水性介质中含有胰岛素和任选的抑酶肽,所述介质含有醇和共溶剂,其与任选地和长链PEG类物质混合的中链偏甘油酯结合。
文档编号C07K14/435GK1329502SQ9981398
公开日2002年1月2日 申请日期1999年12月3日 优先权日1998年12月4日
发明者R·C·纽, J·R·兰格瑞芝, C·J·史密斯 申请人:普罗瓦利斯英国有限公司