用于治疗炎症的取代的苯并吡喃类似物的制作方法

专利名称：用于治疗炎症的取代的苯并吡喃类似物的制作方法
技术领域：
本发明是抗炎药物活性剂领域，并具体涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病，例如炎症和炎症相关病症的化合物、组合物以及方法。
背景技术：
前列腺素在发炎过程中起主要作用，并且抑制前列腺素生成，尤其是抑制PGG2、PGH2和PGE2的生成已经成为开发抗炎药物的共同指导方向。然而，在减轻与发炎过程有关的前列腺素引起的疼痛和肿胀中有活性的常用非甾体抗炎药物(NSAIDs)也在影响与发炎过程无关的其它前列腺素调控过程方面有活性。因此，使用高剂量最常用的NSAIDs可产生严重的副作用，包括限制了其治疗潜力的危及生命的溃疡。替代NSAIDs的一条途径是使用皮质类固醇药物，但是它们具有甚至更严重的副作用，尤其是当采取长期治疗时更是如此。
据发现现有的NSAIDs是通过抑制在人花生酸/前列腺素路径中的酶、包括环加氧酶(COX)来阻止前列腺素生成。最近发现的与炎症有关的诱导酶(称为＂环加氧酶-2(COX-2)＂或＂前列腺素G/H合酶II″)提供了能更有效地减轻炎症和产生较少及较轻副作用的可使用的抑制目标。
最近，人们对环加氧酶-2的一些作用作了重要研究。人们发现COX-2在良性和噁性肿瘤中未被调控(K.Subbaramaiah等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，216，201(1997))包括肺癌(T.Hida等人，Anticancer Res.，18，775-82(1998))、Barrett′食道(K.Wi1son，Cancer Res.，58，2929-34(1998))和皮肤癌(S.Buckman等人，Carcinogenesis，19，723-29(1998))。COX-2在哮喘患者的气管细胞中表达(P.Barnes等人，Lung Biol.HealthDis.，114，111-27(1998))。Cox-2还在早产、血管生成(M.Tsujii等人.，Cell，93，705-16(1998))、血管排斥(M.Bustos，J.Clin.Invest.，100，1150-58(1997))、HIV诱导的细胞程序死亡(G.Bagetta等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，244，819-24(1998))、神经变性(T.Sandhya等人，Brain Res.，788，223-31(1998))、炎性肠病、结肠炎(I.Singer等人，Gastroenterology，115，297-306(1998))、脑局部缺血(S.Nogawa等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，95，10966-71(1998))、高血压(A.Nasjletti，Hypertension，31，194-200(1997))等中起作用。
抑制环加氧酶的药物可影响结肠癌(T.Kawamori等人，Cancer Res.，58，409-12(1998))、变应性神经炎(K.Miyamoto et al.，Neuro Report，9，2331-4(1998))、痴呆、烧伤感染(M.Shoup，J.TraumaInj.，Infec.，Critcare，45，215-21(1998))、巨细胞病毒传染(E.Speir等人，Circ.Res.，83，210-16(1998))、腰痛(H.Bosch，Curr.Med.Res.Opin.，14，29-38(1997))等。
下述公开抗炎活性的参考文献显示了人们一直在努力地开发安全且有效的抗炎剂。其中所公开的新苯并吡喃、二氢喹啉、苯并噻喃和二氢萘衍生物是安全且有效的抗炎剂。对于环加氧酶-2和环加氧酶-1，本发明所公开的取代的苯并吡喃、二氢喹啉、苯并噻喃和二氢萘衍生物优先选择性地抑制环加氧酶-2。
Fisher等人的US5,618,843分类描述了用作IIb/IIIA拮抗剂的酸取代的二环部分。在1994年6月23日出版的WO94/13659描述了用于治疗CNS障碍的稠合苯并化合物。Manrao等人(J.Indian.Counc.Chem.，12，38-41(1996))描述了羧基香豆亚酰胺衍生物及其抗真菌活性。Shibata等人的US5,348,976描述了用作抗真菌剂的酰胺取代的苯并吡喃。
在1996年12月19日出版的WO96/40110，描述了用作酪氨酸激酶调节剂的苯并吡喃衍生物。Loiodice等人(Tetrahedron，6，1001-11(1995))描述了6-氯-2，3-二氢-4H-1-苯并吡喃甲酸的制备。
Clemence等人(J.Med.Chem.，31，1453-62，(1988))描述了在抗炎剂的制备中用作原料的4-羟基-3-喹啉甲酸。Lazer等人(J.Med.Chem.，40，980-89(1997))描述了在抗炎剂的制备中用作原料的苯并噻喃羧酸盐。
Young等人的US5,281,720描述了用作脂氧合酶抑制剂的萘甲酸。Shibata等人的US5,348,976描述了用作抗真菌剂的酰胺取代的苯并吡喃。Weissmiller等人的US5,004,744描述了用作制备杀虫剂的中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。Albert等人的US4,814,346描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的3-苯基苯并吡喃。Girard和Rokach的US4,761,425描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃。Young等人的US4,609,744描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃甲酸。Huang等人的US5,082,849描述了用作白三烯拮抗剂的4-氧代苯并吡喃。在1996年3月16日出版的WO95/07274描述了作为中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。在1998年6月30日出版的WO88/04654描述了作为中间体的2H-苯并吡喃-3-甲酸。在1991年2月13日出版的EP412，939描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯。JP2-22272描述了苯并吡喃-3-甲酸。JP59-29681描述了作为中间体的8-甲氧基苯并吡喃-3-甲酸。Bunting等人(Can.J.Chem.，62，1301-07(1984))描述了2-羟基-1，2-二氢喹啉的合成。Ukhin等人(Izv.Akad.Nauk.Ser.Khim.，5，1222-28(1996))描述了[2-吗啉代-6-硝基苯并吡喃]-3-甲酸盐(酯)的合成。Gupta等人(Indian J.Chem.，21B，344-347(1982))描述了在中枢作用肌肉松弛剂的制备中用作中间体的色烯-3-甲酸。Rene和Royer(Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，10，72-78(1975))描述了色烯-3-甲酸的制备。Rimbault等人的US4,665,202描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的2-苯基取代的黄烯和硫代黄烯。Lochead等人的US5,250,547描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的苯并吡喃衍生物。Satoh等人[J.Med.Chem.，36，3580-94(1993)]描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯。Stanton等人的US5,155,130描述了用作5-脂氧合酶抑制剂的取代色烯，并具体描述了作为中间体的6-苄氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸。
然而，本发明化合物没有作为环加氧酶抑制剂被描述过。
发明描述式I″所示一类可用于治疗由环加氧酶-2介导的疾病的化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3—6元环烷基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有两个是碳原子；或者其中R2与A环形成选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、和二苯并呋喃基的基团。
式I′所示一类可用于治疗由环加氧酶-2介导的疾病的化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、烷基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成环丙基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C2-C6-链炔基和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、-O(CF2)2O-、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有两个是碳原子；或者其中R2与A环形成选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、和二苯并呋喃基的基团。
式I所示一类可用于治疗由环加氧酶-2介导的疾病的化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O或S或NRa；其中Ra是烷基；其中R选自羧基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；其中R1选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，所述芳基可任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；其中R2是一个或多个选自下述基团的基团氢、卤素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、和烷基羰基；或者R2与A环一起形成萘基。
本发明化合物可用于但不限于治疗受治疗对象的炎症，和治疗其它由环加氧酶-2介导的疾病，例如作为止痛剂治疗疼痛和头痛，或作为解热剂治疗发烧。例如，本发明化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮和青少年关节炎。本发明化合物可用于治疗哮喘、支气管炎、痉挛性痛经、早产、腱炎、滑囊炎、变应性神经炎、巨细胞病毒传染、细胞程序死亡包括HIV诱导的细胞程序死亡、腰痛、包括肝炎在内的肝病、皮肤病(例如牛皮癣、湿疹、痤疮、UV损伤、烧伤和皮炎)，和手术后发生的炎症(包括外科手术例如白内障手术和屈光手术后发生的炎症)。本发明化合物还可用于治疗胃肠道疾病，例如炎性肠病、节段性回肠炎、胃炎、应激性肠综合征和溃疡性结肠炎。本发明化合物可用于治疗例如下述疾病中的炎症偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬化病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉的接合处疾病包括重症肌无力、白质病包括多发性硬化、肉状瘤病、肾病性综合征、贝切特氏综合征、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏症、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌缺血等。本发明化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼睛畏光、和眼组织急性损伤。本发明化合物还可用于治疗肺炎例如由病毒感染所致的肺炎，囊性纤维变性，和骨吸收例如例如与骨质疏松有关的骨吸收。
本发明化合物还可用于治疗一些中枢神经系统障碍，例如皮层性痴呆包括阿尔茨海默氏病，神经变性，和由于中风、局部缺血和创伤所致的中枢神经系统损害。术语＂治疗＂包括部分或完全抑制痴呆，包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、多梗塞痴呆、早老性痴呆、酒精中毒性痴呆和老年性痴呆。
本发明化合物可用作抗炎剂以例如治疗关节炎，并且其另外的优点是有害副作用非常小。本发明化合物还可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素性休克综合征、和肝病。本发明化合物还可用于治疗疼痛，包括但不限于手术后疼痛、牙疼、肌肉疼痛和癌症所致的疼痛。
上述方法可用于但不限于治疗和预防接受治疗对象中与炎症有关的心血管疾病。该方法可用于治疗和预防血管性疾病，冠状动脉疾病，动脉瘤，血管排斥，动脉硬化，动脉粥样硬化包括心脏移植动脉粥样硬化，心肌梗塞，栓塞，中风，血栓形成包括静脉血栓形成，绞痛包括不稳定绞痛，冠状斑炎症，细菌诱导的炎症包括衣菌属细菌引起的炎症，病毒引起的炎症，以及与外科手术例如血管移植包括冠状动脉旁路手术、血管再形成包括血管成形术、放置移植片固定模、动脉内膜切除术、或其它涉及动脉、静脉和毛细血管的侵入性操作有关的炎症。
本发明化合物可用于但不限于治疗受治疗对象中与血管生成有关的病症。依据本发明，可将本发明化合物施用给需要抑制血管生成的治疗对象。该方法可用于治疗肿瘤形成，包括肿瘤转移；眼科病症例如角膜移植物排斥、眼睛新血管生成、视网膜新血管生成包括损伤或感染后的新血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和新血管性青光眼；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理性但非噁性病症，例如血管瘤，包括婴儿血管瘤，鼻咽血管纤维瘤和骨无血管性坏死；和女性生殖系统病症例如子宫内膜异位。
本发明化合物可用于预防或治疗良性和噁性肿瘤/瘤包括癌症形成，例如结肠直肠癌，脑癌，骨癌，源自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)例如基底细胞癌，腺癌，胃肠癌例如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌和胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞癌和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，和其它已知影响全身上皮细胞的癌症。优选地，瘤形成选自胃肠癌、Barrett′s食道、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，例如鳞状细胞癌和基底细胞癌。本发明化合物还可用于治疗由于接受放疗而发生的纤维变性。该方法可用于治疗患有腺瘤性息肉的治疗对象，包括患有家族性腺瘤性息肉(FAP)的治疗对象。此外，该方法可用于防止有FAP危险的患者形成息肉。
本发明化合物可单独施用或者与本领域技术人员已知的其它治疗剂联合施用来预防或治疗瘤形成。或者，本发明化合物可用在联合治疗中。例如，本发明化合物可单独施用或者与其它抗肿瘤剂或其它生长抑制剂或其它药物或营养素联合施用。
有大量正在市售、处于临床评价和临床前开发阶段的抗肿瘤剂，可选用它们以在联合药物化疗中治疗瘤形成。这些抗肿瘤剂分成几个主要类别，即抗生素型抗肿瘤剂，烷化剂，抗代谢物型抗肿瘤剂，激素抗肿瘤剂，免疫学抗肿瘤剂，干扰素型抗肿瘤剂，和由各种未具体分类的抗肿瘤剂组成的类别。或者，可使用其它抗肿瘤剂，例如金属基质蛋白酶(MMP)、SOD模拟剂或αvβ3抑制剂。
可与本发明化合物联合使用的第一类抗肿瘤剂由抗代谢物型抗肿瘤剂组成。合适的抗代谢物型抗肿瘤剂可选自5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-GeigyCGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖孢苷、阿糖孢苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯烷(isopropyl pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC39661、NCINSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi ChemicalPL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
可与本发明化合物联合使用的第二类抗肿瘤剂由烷化型抗肿瘤剂组成。合适的烷化型抗肿瘤剂可选自Shionogi254-S、氧代磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、BoehringerMannheimBBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、SanofiCY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司丁、二铂细胞抑制剂、Erba偏端霉素衍生物、ChugaiDWA2114R、ITIE09、依莫司丁、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司丁、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、罗氮芥、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon KayakuNK-12l、NCINSC-264395、NCINSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司丁、司莫司丁、SmithKline SK &F-101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫司丁、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司丁、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
可与本发明化合物联合使用的第三类抗肿瘤剂由抗生素型抗肿瘤剂组成。合适的抗生素型抗肿瘤剂可选自Taiho 4181A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、阿齐诺霉素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-MyersBMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、薯司他丁、Taiho C-1027、calichemycin、色霉素、更生霉素、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、ditrisambicin B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、癌基因抑活药、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊达比星、隐杯伞素、春雷霉素、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin BreweryKRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT5594、KyowaHakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKlineM-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI Intemational NSC-357704、卓溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷怕霉素、根霉促进素、罗多比星、黎巴嫩霉素、siwenmycin、SumitomoSM-5887、Snow Brand SN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、司怕霉素、SS Pharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SSPharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、TakedaTAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、KyowaHakko UCN-10028A、Fuiisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可与本发明化合物联合使用的第四类抗肿瘤剂由各种未具体分类的抗肿瘤剂组成，它们选自α-胡萝卜素、α-二氟甲基精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗肿瘤剂(antineoplaston)A10、抗肿瘤剂(antineoplaston)A2、抗肿瘤剂(antineoplaston)A3、抗肿瘤剂(antineoplaston)A5、抗肿瘤剂(antineoplaston)AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、燕茜素、batracylin、苯氟伦、氯苯酰色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比山群、Bristo-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、溴硫磷酰胺、Wellcome BW-502、WellcomeBW-773、卡醋胺、盐酸carmethizole、Ajinomoto CDAF、氯硫喹喔酮(chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN化合物1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、crisnatol、curaderm、细胞松弛素B、阿糖孢苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、达替氯铵、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、二氢仑哌隆、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM341、Toyo PharmarDM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、elliprabin、醋酸羟哗咔唑、TsumuraEPMTC、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、12-苯甲酰瑞香毒素、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、奇果菌素NMF-5N、十六烷胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTGICRF-187、伊莫福新、异谷氨酰胺、异维A酸、OtsukaJI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanine衍生物、甲基苯氨基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮、莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(维生素A醇基)氨基酸、Nisshin Flour Milling N-021、N-乙酰化去氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、精氨酸血红素、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCINSC-95580、奥曲肽、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、pancratistatin、帕折普汀、Wamer-Lambert PD-111707、Warner-LambertPD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、多血卟啉、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitrcn蛋白酶连接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、retelliptine、视黄酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKline SK &F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed，SS Pharmaceutical SS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN0237、Suntory SUN2071、超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T680、紫杉醇、Teijin TEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、生育三烯酚、Topostin、Teijin TT82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、维诺利宾、长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。
可用于与本发明化合物联合使用的放射保护剂的实例有AD-5、adchnon、氨磷汀类似物、detox、地美司钠、1-102、MM-159、N-乙酰化去氢丙氨酸、TGF-Genentech、噻丙莫德、氨磷汀、WR-151327、FUT-187、透皮用酮洛芬、萘丁美酮、超氧化物歧化酶(Chiron)和超氧化物歧化酶Enzon。
除了用于治疗人以外，本发明化合物还可用于对宠物、外来动物、和农业动物，包括哺乳动物、啮齿动物等进行兽医治疗。更优选的动物包括马、狗、和猫。
除了与其它抗炎剂联合使用以外，本发明化合物还可用于与例如甾体药物、NSAIDs、iNOS抑制剂、p-38抑制剂、TNF抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、LTB4受体拮抗剂和LTA4水解酶抑制剂进行部分或完全的联合治疗。
合适的LTA4水解酶抑制剂包括RP-64966、(S，S)-3-氨基-4-(4-苄氧基苯基)-2-羟基丁酸苄基酯(Scriipps Res.Inst.)、N-(2(R)-(环己基甲基)-3-(羟基氨基甲酰基)丙酰基)-L-丙氨酸(Searle)、7-(4-(4-脲基苄基)苯基)庚酸(Rhone-Poulenc Rorer)、和3-(3-(1E，3E-十四碳二烯基)-2-环氧乙烷基)苯甲酸锂盐(Searle)。
合适的LTB4受体拮抗剂包括依布硒，linazolast，ontazolast，Bayer Bay-x-1005，Ciba Geigy化合物CGS-25019C，Leo Denmark化合物ETH-615，Merck化合物MAFP，Terumo化合物TMK-688，Tanabe化合物T-0757，Lilly化合物LY-213024、LY210073、LY223982、LY233469、和LY255283、LY29311l、264086和292728，ONO化合物ONO-LB457、ONO-4057和ONO-LB-448，Shionogi化合物S-2474，骨化三醇，Lilly化合物，Searle化合物SC-53228、SC-41930、SC-50605和SC-51146，Warner Lambert化合物BPC15，SmithKline Beecham化合物SB-209247，和SK&F化合物SKF-104493。LTB4受体拮抗剂优选选自骨化三醇、依布硒、Bayer Bay-x-1005、Ciba Geigy化合物CGS-25019C、Leo Denmark化合物ETH-615、Lilly化合物LY293111、ONO化合物ONO-4057、和Terumo化合物TMK-688。
合适的5-LO抑制剂包括Abbott化合物A-76745、78773和ABT761，Bayer Bay-x-1005，Cytomed CMI-392，Eisai E-3040，ScotiaPharmaceutica EF-40，Fujirebio F-1322，Merckle ML-3000，PurdueFrederick PF-5901，3M Pharmaceuticals R-840，利洛吡司，flobufen，linasolast，氯萘帕林，马丙考，ontasolast，替尼达普，齐留通，普仑司特，替泊沙林，利洛吡司，盐酸氟卓斯汀，磷酸依那扎群，和布那司特。
本发明化合物还可用于与阿片样物质和其它止痛剂，包括麻醉性止痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(即非成瘾性)止痛剂、一元胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠离子通道阻断剂等进行联合治疗。更优选与选自下述化合物的化合物联合使用吗啡、度冷丁、可待因、喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、消痛定、氢可酮、氧可酮、美沙酮、曲马多[(+)对映异构体]、DuP747、强啡肽A、匹莫林、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、对乙酰氨基酚(醋氨酚)、丙氧芬、纳布啡、E-4018、非来那朵、米芬他尼、阿米替林、DuP631、曲马多[(-)对映异构体]、GP-531、阿卡地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3269、4030W92、外消旋曲马朵、强啡肽A、E-2078、AXC3742、SNX-111、ADL2-1294、ICI-204448、CT-3、CP99，994和CP-99,994。
本发明化合物可以代替其它常规的抗炎剂来与一种或多种抗组胺药、减充血剂、利尿剂、镇咳剂、或者现有技术中已知的能有效地与抗炎剂联合使用的其它治疗剂用于联合治疗。
术语＂预防＂包括完全预防个体中发生临床上明显的心血管病症或预防发生心血管病症的临床前明显期的发生。这包括对有发展成疾病例如心血管病症、痴呆或癌症的危险的个体进行预防性治疗。
用语＂治疗有效＂是用于限定在用每一活性剂自身进行治疗时达到改善病症严重程度和发病频率的目标、同时防止出现其它治疗所通常伴有的不利副作用而需的每一活性剂的量。
本发明优选包括对于环加氧酶-2与环加氧酶-1能选择性地抑制环加氧酶-2的化合物。优选地，本发明化合物具有低于约0.5μM的环加氧酶-2 IC50，并且对于环加氧酶-2与环加氧酶-1其选择性地抑制环加氧酶-2的选择性比例为至少50，更优选为至少100。甚至更优选的是，本发明化合物具有大于约5μM的环加氧酶-2IC50。这种优先的选择性意味着本发明化合物能降低通常的NSAID诱导的副作用的发生率。
优选的一类本发明化合物由定义如下的式I化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是氧或硫；其中R选自羧基、低级烷基、低级芳烷基、和低级烷氧基羰基；其中R1选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基；其中R2是一个或多个选自下述基团的基团氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5元或6元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5元或6元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者R2与A环一起形成萘基。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是氧或硫；其中R选自羧基；其中R1选自低级卤代烷基；其中R2是一个或多个选自下述基团的基团氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5元或6元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6元含氮杂环基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或者R2与A环一起形成萘基。
甚至更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I化合物或其异构体或可药用盐组成其中R是羧基；其中R1选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基；其中R2是一个或多个选自下述基团的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基；或者R2与A环一起形成萘基。
甚至更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I化合物或其异构体或可药用盐组成其中R是羧基；其中R1是三氟甲基或五氟乙基；其中R2是一个或多个选自下述基团的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉代磺酰基、甲基磺酰基、苄基羰基和苯基；或者R2与A环一起形成萘基。
优选的一类本发明化合物由定义如下的式1′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R′选自氢、苯基、噻吩基、和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S、和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、和(任选取代的苯基)甲基；其中R′选自氢和C2-C6-链烯基；其中R是羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C3-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-烷基亚磺酰基、苯氧基、苯硫基、苯基亚磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、苯基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、羟基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、苯基-C1-C3-烷基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5—9元杂芳基，苯基-C1-C6-烷基羰基、苯基羰基、4-氯苯基羰基、4-羟基苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、氨基羰基、甲酰基、和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基、苯并呋喃基苯基、或喹啉基。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S、和NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基和(4-氰基)苄基、(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R′选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基-乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，任选取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
在式I′化合物当中有一小类定义如下的色烯化合物或其异构体或可药用盐其中X是O；其中R是羧基；其中R″选自氢和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、5或6元杂芳氧基、苯基-C1-C6-烷氧基、5或6元杂芳基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、N-(C1-C6-烷基)氨基、N，N-二(-C1-C6-烷基)氨基、N-苯基氨基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、N-(C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N，N-二(C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、苯基羰基、氨基羰基、和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是O；其中R是羧基；其中R″选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、苯基甲氧基、亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4当中有一个是氮原子，另外三个是碳原子。
另一类更优选的本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是O；其中R是羧基；其中R″选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、苯基甲氧基、亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4是碳原子。
在式I′化合物当中有另一小类定义如下的苯并噻喃化合物或其异构体或可药用盐其中X是S；其中R是羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、5或6元杂芳氧基、苯基-C1-C6-烷氧基、5或6元杂芳基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、N-苯基氨基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基、N-杂芳基氨基、N-杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、苯基羰基、氨基羰基、和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是S；其中R是羧基；其中R″选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、苯基甲氧基、亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4是碳原子。
在式I′化合物当中有第三小类定义如下的二氢喹啉化合物或其异构体或其可药用盐其中X是NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C3-烷基；其中R是羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、苯氧基、5或6元杂芳氧基、苯基-C1-C6-烷氧基、5或6元杂芳基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、N-苯基氨基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基、N-杂芳基氨基、N-(杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、苯基羰基、氨基羰基、和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X是NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基、(4-氰基)苄基、和(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R″选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，吡啶基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、苯基甲氧基、亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，N-苯基氨基，N-(苄基)氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，呋喃基羰基，苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4是碳原子。
在式I′化合物当中有第四小类定义如下的化合物或其异构体或可药用盐其中X选自O、S和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C3-烷基；其中R选自羧基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者R2与A环一起形成萘基或喹啉基。
更优选的一类本发明化合物由定义如下的式I′化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S和NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基、(4-氰基)苄基、和(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R′选自氢和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者R2与A环一起形成萘基或喹啉基。
优选的一类本发明化合物由定义如下的式I″化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成环丙基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C4-烷基和C2-C4-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
更优选的一类式I″化合物由定义如下的化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、和(任选取代的苯基)甲基；其中R是羧基；其中R″选自氢、C1-C3-烷基和C2-C3-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、任选取代的苯基-C1-C6-烷基、任选取代的苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C3-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-烷基亚磺酰基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯硫基、任选取代的苯基亚磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、苯基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、羟基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基-C1-C3-烷基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5—9元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、苯基羰基、4-氯苯基羰基、4-羟基苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、氨基羰基、甲酰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基、苯并呋喃基苯基、或喹啉基。
甚至更优选的一类式I″化合物由定义如下的化合物或其异构体或可药用盐组成其中X选自O、S、和NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基、和(4-氰基)苄基、(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R″选自氢和、乙基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，任选取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
在式I化合物当中，有一小类值得高度关注的式II化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O、NRa和S；其中R2是低级卤代烷基；其中R3选自氢和卤素；其中R4选自氢、卤素、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级链炔基、苯基-低级链炔基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、卤素、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基、苯氧基、和芳基；且其中R6选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、和芳基。
一类值得特别关注的化合物由定义如下的式II化合物或其异构体或可药用盐组成其中R2是三氟甲基或五氟乙基；其中R3选自氢、氯、和氟；其中R4选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、乙炔基、苯基乙炔基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲基磺酰基、和吗啉代磺酰基；其中R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基、乙炔基、乙烯基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、苯氧基和苯基；且其中R6选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、和苯基。
在式I化合物当中，有一小类值得高度关注的式IIa化合物或其异构体或可药用盐 其中R3选自氢、C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基和卤素；其中R4选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷基、氨基、氨基磺酰基、C1-C3-烷基磺酰基、C1-C3-烷基亚磺酰基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基、甲酰基、氰基、C1-C3-卤代烷硫基、取代或未取代的苯基羰基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷氧基、芳基-C1-C3-烷基羰基、二-C1-C3-烷基氨基磺酰基、C1-C3-烷基氨基磺酰基、芳基-C1-C3-烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基-C1-C3-烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基、C1-C3-羟基烷基、取代或未取代的苯基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢，C1-C3-烷基，卤素，C1-C3-卤代烷基，C1-C3-羟基烷基，C2-C3-链炔基，C2-C3-链烯基，C1-C3-烷氧基，苯氧基，被一个或多个选自C1-C3-卤代烷基、硝基、羧基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷氧基、氰基、C1-C3-烷基和卤素独立地取代的苯氧基；萘氧基，被一个或多个卤素取代的萘氧基，苯硫基，被一个或多个卤素取代的苯硫基，苯基亚磺酰基，被一个或多个卤素取代的苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，被一个或多个卤素取代的苯基磺酰基，吡啶基氧基，被一个或多个卤素取代的吡啶基氧基，和苯基；且其中R6选自氢、卤素、氰基、羟基亚氨基甲基、C1-C3-羟基烷基、C2-C3-链炔基、苯基-C2-C3-链炔基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、甲酰基和苯基。
一类值得特别关注的化合物由定义如下的式IIa化合物或其异构体或可药用盐组成其中R3选自氢和氯；其中R4选自氯、甲基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、氰基、取代或未取代的苯基羰基、和取代或未取代的苯基；其中R5选自氢、甲基、叔丁基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氯苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4-二氯苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-硝基苯氧基、4-羧基苯氧基、3-羧基苯氧基、2-氯-4-羧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、(6-溴-2-萘基)氧基、苯硫基、(4-甲氧基苯基)硫基、(4-氯苯基)硫基、(4-氯苯基)亚磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(6-氯-2-吡啶基)氧基、(2-氯-3-吡啶基)氧基、(3-吡啶基)氧基、(2-吡啶基)氧基、碘、乙烯基、乙炔基、氯；且其中R6选自氢、氯、噻吩基、羟基亚氨基甲基、取代或未取代的苯基乙炔基、和取代或未取代的苯基。
一类更加值得特别关注的化合物由定义如下的式IIa化合物或其异构体或可药用盐组成其中R3是氢；其中R4是氯或氢；且其中R6是氢。
一类甚至更优选的式IIa化合物由定义如下的化合物或其异构体或可药用盐组成其中R5选自2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氯苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4-二氯苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-硝基苯氧基，4-羧基苯氧基、3-羧基苯氧基，2-氯-4-羧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、(6-溴-2-萘基)氧基、苯硫基、(4-甲氧基苯基)硫基、(4-氯苯基)硫基、(4氯苯基)亚磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(6-氯-2-吡啶基)氧基、(2-氯-3-吡啶基)氧基、(3-吡啶基)氧基和(2-吡啶基)氧基。
在式I化合物当中，有一小类值得高度关注的式IIb化合物或其异构体或可药用盐 其中R3选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基和卤素；其中R4选自氢、卤素、低级烷基、低级烷硫基、低级卤代烷基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷氧基烷基、低级烷基羰基、甲酰基、氰基、低级卤代烷硫基、取代或未取代的苯基羰基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基、低级羟基烷基、任选取代的苯基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、和苯基；且其中R6选自氢、卤素、氰基、羟基亚氨基甲基、低级羟基烷基、低级链炔基、苯基链炔基、低级烷基、低级烷氧基、甲酰基和苯基。
一类值得特别关注的化合物由定义如下的式IIb化合物或其异构体或可药用盐组成其中R3选自氢、和氯；其中R4选自氯、甲基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、氰基、取代或未取代的苯基羰基、和取代或未取代的苯基；其中R5选自氢、甲基、叔丁基、氯；且其中R6选自氢、氯、噻吩基、羟基亚氨基甲基、取代或未取代的苯基乙炔基、和取代或未取代的苯基。在式I化合物当中，有一小类值得高度关注的式IIc化合物或其异构体或可药用盐 其中Ra选自氢和低级芳烷基；其中R3选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基和卤素；其中R4选自氢、卤素、低级烷基、低级烷硫基、低级卤代烷基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷氧基烷基、低级烷基羰基、甲酰基、氰基、低级卤代烷硫基、取代或未取代的苯基羰基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级链炔基、苯基低级链炔基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基、低级羟基烷基、任选取代的苯基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、和苯基；且其中R6选自氢、卤素、氰基、羟基亚氨基甲基、低级羟基烷基、低级链炔基、苯基链炔基、低级烷基、低级烷氧基、甲酰基和苯基。
一类值得特别关注的化合物由定义如下的式IIc化合物或其异构体或可药用盐组成其中R3选自氢、和氯；其中R4选自氯、甲基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、乙炔基、苯基乙炔基、取代或未取代的苯基羰基、和取代或未取代的苯基；其中R5选自氢、甲基、叔丁基、氯；且其中R6选自氢、氯、噻吩基、羟基亚氨基甲基、取代或未取代的苯基乙炔基、和取代或未取代的苯基。
一类更加值得特别关注的化合物由定义如下的式IIc化合物或其异构体或可药用盐组成其中R3是氢或氯；其中R4选自乙炔基、和任选取代的苯基乙炔基。
在式I化合物当中，一组值得特别关注的具体化合物由如下所述的化合物及其可药用盐组成6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N氧化物})硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-1，2-二氢-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-2H-喹啉-3-甲酸；6-氯-1，2二氢-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-2H-喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-溴-4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-溴-3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-2-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯-3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-溴-2-萘基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯硫基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯-4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-1，2-二氢-8-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；8-溴-1，2-二氢-6-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-6-苯基乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-7-[(3-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(5-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(甲基氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(苯基甲基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[(苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-氰基-2(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(苄氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-[(4-甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸；6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸；6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸；6-氯-7-[(3-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(5-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-二氢喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-二氢喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-二氢喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-二氢喹啉-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基-N-氧化物)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基-{N-氧化物})硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸甲酸；6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-溴-2-萘基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯硫基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯-4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；1，2-二氢-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；1，2-二氢-6-苯基乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；6-氯-7-(3，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-溴-4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-溴-3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二溴苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，3-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-2-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯-3-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-氯-2-叔丁基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯-3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(5-氯-3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，5-二氯-3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，4-二氯-3-噻吩基氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(5-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(5，6-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3，4-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4，5-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(3，6-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4，5-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4，6-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(5，6-二氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-喹啉基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸；5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酸；6-(三氟甲基)-6h-1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-g][1]苯并吡喃-7-甲酸；和3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃-2-甲酸。
在式I-I″化合物当中，优选的-组值得特别关注的具体化合物由下述化合物组成(S)-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2-溴-4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(6-溴-2-萘基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-苯硫基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(3，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-[(2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2-氯-4-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(3-羧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-8-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-1，2-二氢-5-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-1，2-二氢-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-1，2-二氢-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-8-溴-1，2-二氢-6-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-1，2-二氢-6-苯基乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-异丙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯；(S)-6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-(N，N-二乙基氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(甲基氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[(苯基甲基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-[[(苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-羟基甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3甲酸；(S)-6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(羟基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(苄氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-[(4-甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；(S)-6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸；(S)-6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸；(S)-2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲酸；(S)-2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；(S)-2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸；和(S)-5-(羟基甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酸。
术语＂氢＂是指一个单一的氢原子(H)。该氢可以连接在例如氧原子上以形成羟基，或者2个氢可以连接在一个碳原子上以形成亚甲基(-CH2-)。当术语＂烷基＂单独使用或者在其它术语例如＂卤代烷基＂和＂烷基磺酰基＂内使用时，其包括具有1—约20个碳原子、优选1—约12个碳原子的直链或支链烷基。更优选的烷基是具有1—约6个碳原子的＂低级烷基＂。这种低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基。术语＂链烯基＂包括具有2—约20个碳原子、优选2—约12个碳原子、并具有至少一个碳-碳双键的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2—约6个碳原子的＂低级链烯基＂。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。术语＂链炔基＂是指具有2—约20个碳原子、优选2—约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链炔基是具有2—约10个碳原子的＂低级链炔基＂。最优选的是具有2—约6个碳原子的低级链炔基。这种低级链炔基的实例包括炔丙基、丁炔基等。术语＂链烯基＂和＂低级链烯基＂包括具有＂顺式＂和＂反式＂定向、或者＂E＂和＂Z＂定向的基团。术语＂卤素＂是指卤素例如氟、氯、溴或碘原子。术语＂卤代烷基＂包括其中任意一个或多个烷基碳原子被如上所述的卤素取代的基团。具体来说其包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。例如，一卤代烷基可在基团内具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或更多个相同卤素原子或不同卤素原子的组合。＂低级卤代烷基＂包括具有1—6个碳原子的卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。＂全氟烷基＂表示所有氢原子都被氟原子取代的烷基。其实例包括三氟甲基和五氟乙基。术语＂羟基烷基＂包括具有1—约10个碳原子、并且其中的任何一个碳原子可被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1—6个碳原子以及一个或多个羟基的＂低级羟基烷基＂。这种羟基烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级羟基烷基。术语＂氰基烷基＂包括具有1—约10个碳原子、并且其中的任何一个碳原子可被一个氰基取代的直链或支链烷基。更优选的氰基烷基是具有1—6个碳原子以及一个氰基的＂低级氰基烷基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级氰基烷基。这种氰基烷基的实例包括氰基甲基。术语＂烷氧基＂包括分别具有1—约10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团。更优选的烷氧基是具有1—6个碳原子的＂低级烷氧基＂。这种烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷氧基。＂烷氧基＂也可以被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴取代以形成＂卤代烷氧基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级卤代烷氧基。这种卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。单独或联合使用的术语＂芳基＂是指包含1个或2个环、并且所述环可以以悬挂方式连在一起或稠合在一起的芳香碳环系统。术语＂芳基＂包括芳香基团例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。更优选的芳基是苯基。所述＂芳基＂可具有1—3个取代基例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。术语＂杂环基＂是指饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子的环状基团，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基的实例包括含有1—4个氮原子的饱和3—6元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基]；含有1—2个氧原子和1—3个氮原子的饱和3—6元杂单环基[例如吗啉基]；含有1—2个硫原子和1—3个氮原子的饱和3—6元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。也称为＂杂芳基＂的不饱和杂环基的实例包括含有1—4个氮原子的不饱和5—6元杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有1—5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5b]哒嗪基]；含有一个氧原子的不饱和3—6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和5—6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等。含有1—2个氧原子和1—3个氮原子的不饱和5—6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1—2个氧原子和1—3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基；含有1—2个硫原子和1—3个氮原子的不饱和5—6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]；含有1—2个硫原子和1—3个氮原子的不饱和稠合杂环基例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]等。该术语还包括其中杂环基与芳基稠合的基团。这种稠合二环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述＂杂环基＂可具有1—3个取代基例如低级烷基、羟基、氧代基、氨基和低级烷基氨基。优选的杂环基包括5—10元稠合或未稠合基团。杂芳基的更优选实例包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃、二氢苯并噻喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、和吡嗪基。甚至更优选的杂芳基是含有1个或2个选自硫、氮和氧的杂原子的5—6元杂芳基，其选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基。单独使用或者与其它术语例如烷基磺酰基联合使用的＂磺酰基＂是指二价基团-SO2-。＂烷基磺酰基＂包括连接在磺酰基上的烷基，其中烷基定义同上。更优选的烷基磺酰基是具有1—6个碳原子的＂低级烷基磺酰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基磺酰基。这种低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。＂卤代烷基磺酰基＂连接在磺酰基上的卤代烷基，其中卤代烷基定义同上。更优选的卤代烷基磺酰基是具有1—6的碳原子的＂低级卤代烷基磺酰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级卤代烷基磺酰基。这种低级卤代烷基磺酰基的实例包括三氟甲基磺酰基。术语＂芳基烷基磺酰基＂包括连接在烷基磺酰基上的定义同上的芳基。这种基团的实例包括苄基磺酰基和苯基乙基磺酰基。术语＂杂环基磺酰基＂包括连接在磺酰基上的定义同上的杂环基。更优选的杂环基磺酰基包含有1个或2个杂原子的5—7元杂环基。这种基团的实例包括四氢吡咯基磺酰基、吗啉基磺酰基和吖庚因基磺酰基。单独使用或者与其它术语例如＂N-烷基氨基磺酰基＂、＂N-芳基氨基磺酰基＂、＂N，N-二烷基氨基磺酰基＂和＂N-烷基-N-芳基氨基磺酰基＂一起使用的术语＂氨磺酰基＂、＂氨基磺酰基＂和＂氨基磺酰基(sulfonamidyl)＂是指被胺基取代以形成氨磺酰(-SO2NH2)的磺酰基。术语＂烷基氨基磺酰基＂包括其中氨基磺酰基分别被一个或两个烷基取代的＂N-烷基氨基磺酰基＂和＂N，N-二烷基氨基磺酰基＂。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1—6个碳原子的＂低级烷基氨基磺酰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这种低级烷基氨基磺酰基的实例包括N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-7基氨基磺酰基。术语＂N-芳基氨基磺酰基＂和＂N-烷基-N-芳基氨基磺酰基＂是指分别被一个芳基或者一个烷基与一个芳基取代的氨基磺酰基。更优选的N-烷基-N-芳基氨基磺酰基是具有1—6个碳原子的烷基的＂低级N-烷基-N-芳基磺酰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的烷基的低级N-烷基-N-芳基磺酰基。这种低级N-烷基-N芳基-氨基磺酰基的实例包括N-甲基-N-苯基氨基磺酰基和N-乙基-N-苯基氨基磺酰基。这种N-芳基氨基磺酰基的实例包括N-苯基氨基磺酰基。术语＂芳基烷基氨基磺酰基＂包括连接在氨基磺酰基上的定义同上的芳烷基。更优选的是具有1—3个碳原子的低级芳基烷基氨基磺酰基。术语＂杂环基氨基磺酰基＂包括连接在氨基磺酰基上的定义同上的杂环基。单独使用或与其它术语例如＂羧基烷基＂一起使用的术语＂羧基＂是指CO2H。术语＂羧基烷基＂包括具有连接在烷基上的定义同上的羧基的基团。单独使用或者与其它术语例如“烷基羰基”一起使用的术语＂羰基＂是指-(C＝O)-。术语＂酰基＂是指通过从有机酸上除去羟基所形成的基团。这种酰基的实例包括链烷酰基和芳香烃酰基。低级链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基。术语＂芳香烃酰基＂包括具有定义同上的羰基的芳基。芳香烃酰基的实例包括苯甲酰基、萘甲酰基等，并且所述芳香烃酰基中的芳基也可以被进一步取代。术语＂烷基羰基＂包括具有被烷基取代的羰基的基团。更优选的烷基羰基是具有1—6个碳原子的＂低级烷基羰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基羰基。这种基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。术语＂卤代烷基羰基＂包括具有被卤代烷基取代的羰基的基团。更优选的卤代烷基羰基是具有1—6个碳原子的＂低级卤代烷基羰基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级卤代烷基羰基。这种基团的实例包括三氟甲基羰基。术语＂芳基羰基＂包括具有被芳基取代的羰基的基团。更优选的芳基羰基包括苯基羰基。术语＂杂芳基羰基＂包括具有被杂芳基取代的羰基的基团。甚至更优选的是5或6元杂芳基羰基。术语＂芳基烷基羰基＂包括具有被芳基烷基取代的羰基的基团。更优选的基团是苯基-C1-C3-烷基羰基，包括苄基羰基。术语＂杂芳基烷基羰基＂包括具有被杂芳基烷基取代的羰基的基团。甚至更优选的是具有连接到具有1—3个碳原子的烷基部分上的5—6元杂芳基的低级杂芳基烷基羰基。术语＂烷氧基羰基＂是指含有通过氧原子连接到羰基上的定义同上的烷氧基的基团。优选地，＂低级烷氧基羰基＂包含具有1—6个碳原子的烷氧基。这种＂低级烷氧基羰基＂酯基的实例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。甚至更优选的是具有有1—3个碳原子的烷氧基部分的低级烷氧基羰基。单独使用或者与其它术语例如＂氨基羰基烷基＂、＂N-烷基氨基羰基＂、＂N-芳基氨基羰基＂、＂N，N-二烷基氨基羰基＂、＂N-烷基-N-芳基氨基羰基＂、＂N-烷基-N-羟基氨基羰基＂和＂N-烷基-N-羟基氨基羰基烷基＂一起使用的＂氨基羰基＂是指式-C(＝O)NH2所示酰氨基。术语＂N-烷基氨基羰基＂和[＂N，N-二烷基氨基羰基＂是指分别被一个烷基和两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有连接在氨基羰基上的如上所述的低级烷基的＂低级烷基氨基羰基＂。术语＂N-芳基氨基羰基＂并＂N-烷基-N-芳基氨基羰基＂是指分别被一个芳基或者一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。术语＂N-环烷基氨基羰基＂是指被至少一个环烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有连接到氨基羰基上的有3—7个碳原子的低级环烷基的＂低级环烷基氨基羰基＂。术语＂氨基烷基＂包括被氨基取代的烷基。术语＂烷基氨基烷基＂包括具有被烷基取代的氮原子的氨基烷基。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基氨基烷基。术语＂杂环基烷基＂包括被杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有含1—6个碳原子的烷基部分和5或6元杂芳基的＂5或6元杂芳基烷基＂。甚至更优选的是具有含1—3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基烷基。这种基团的实例包括吡啶基甲基和噻吩基甲基。术语＂芳烷基＂包括被芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有连接到含1—6个碳原子的烷基上的芳基的＂低级芳烷基＂。甚至更优选的是具有连接到含1—3个碳原子的烷基上的苯基的低级芳烷基。这种基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。在所述芳烷基中的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语＂芳基链烯基＂包括被芳基取代的链烯基。优选的芳基链烯基是具有连接在含2—6个碳原子的链烯基上的芳基的＂低级芳基链烯基＂。这种基团的实例包括苯基乙烯基。在所述芳基链烯基中的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语＂芳基链炔基＂包括被芳基取代的链炔基。优选的芳基链炔基是具有连接在含2—6个碳原子的链炔基上的芳基的＂低级芳基链炔基＂。这种基团的实例包括苯基乙炔基。在所述芳烷基中的芳基可以进一步被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯基甲基可互换。术语＂烷硫基＂包括含有连接到二价硫原子上的具有1—10个碳原子的直链或支链烷基的基团。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷硫基。＂烷硫基＂的一个实例是甲硫基(CH3-S-)。术语＂卤代烷硫基＂包括含有连接到二价硫原子上的具有1—10个碳原子的卤代烷基的基团。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级卤代烷硫基。＂卤代烷硫基＂的一个实例是三氟甲硫基。术语＂烷基亚磺酰基＂包括含有连接在二价-S(＝O)-原子上的具有1—10个碳原子的直链或支链烷基的基团。更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基亚磺酰基。术语＂芳基亚磺酰基＂包括含有连接在二价-S(＝O)-上的芳基的基团。甚至更优选的是任选取代的苯基亚磺酰基。术语＂卤代烷基亚磺酰基＂包括含有连接在二价-S(＝O)-原子上的具有1—10个碳原子的卤代烷基的基团。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级卤代烷基亚磺酰基。术语＂N-烷基氨基＂和＂N，N-二烷基氨基＂是指分别被一个烷基和两个烷基取代的氨基。更优选的烷基氨基是具有连接在氮原子上的含1—6个碳原子的烷基的＂低级烷基氨基＂。甚至更优选的是具有1—3个碳原子的低级烷基氨基。合适的＂烷基氨基＂可以是一烷基氨基或二烷基氨基例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。术语＂芳基氨基＂是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。＂芳基氨基＂也可以在芳基环部分上被进一步取代。术语＂杂芳基氨基＂是指被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。＂杂芳基氨基＂还可以在杂芳基环部分上被进一步取代。术语＂芳烷基氨基＂是指被一个或两个杂芳基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。＂芳烷基氨基＂还可以在芳基环部分上被进一步取代。术语＂N-烷基-N-芳基氨基＂和＂N-芳烷基-N-烷基氨基＂是指分别被一个芳烷基与一个烷基或者被一个芳基与一个烷基取代的氨基。术语＂芳硫基＂包括连接在二价硫原子上的具有6—10个碳原子的芳基。＂芳硫基＂的一个实例是苯硫基。术语＂芳烷硫基＂包括连接在二价硫原子上的如上所述的芳烷基。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。＂芳烷硫基＂的一个实例是苄硫基。术语＂芳烷基磺酰基＂包括连接在二价磺酰基上的如上所述的芳烷基。苯基-C1-C3-烷基磺酰基是更优选的。术语＂芳氧基＂包括连接在氧原子上的如上所述的任选被取代的芳基。这种基团的实例包括苯氧基。术语＂芳烷氧基＂包括通过氧原子与其它基团连接的含氧芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有连接在如上所述的低级烷氧基上的任选取代的苯基的＂低级芳烷氧基＂。
本发明包括药物组合物，其中含有治疗有效量的式I-I″化合物和至少一种可药用载体、辅料或稀释剂。
本发明还包括在受治疗者中治疗由环加氧酶-2介导的病症例如炎症的方法，所述方法包括用治疗有效量的式I-I″化合物治疗患有或易患有所述病症的受治疗者。
式I-I″化合物还包括其立体异构体。本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，因此可以以旋光异构体以及其外消旋或非外消旋混合物的形式存在。因此，一些本发明化合物可存在于外消旋混合物中，这些外消旋混合物也包括在本发明范围内。旋光异构体可通过依据常规方法将外消旋混合物拆分而获得，所述方法有例如通过用旋光性碱处理来形成非对映异构盐，然后通过结晶分离非对映异构体混合物，之后把旋光性碱从这些盐中释放出来。适当碱的实例有马钱子碱、士的宁、去氢松香胺、奎宁、辛可尼丁、麻黄碱、α-甲基苄基胺、苯异丙胺、脱氧非得拉辛、氯霉素中间体、2-氨基-1-丁醇、和1-(1-萘基)乙胺。分离旋光异构体的不同方法包括使用所选的最佳手性色谱柱来最大效率地分离出旋光对映体。另一适用的方法包括合成共价非对映异构分子。可通过常规手段例如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离合成的非对映异构体，然后水解以释放对映纯的化合物。式I旋光化合物也可用旋光原料制得。这些异构体可呈游离酸、游离碱、酯或盐的形式。可使用本领域技术人员已知的用于拆分旋光异构体的其它方法，例如J.Jaques等人在Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley andSons，New York(1981)中论述的方法。
式I-I″化合物还包括其被保护的酸，例如酯、羟基氨基衍生物、酰胺和磺酰胺。因此，可将伯胺和仲胺与式I-I″色烯-3-甲酸反应，以形成可用作前药的酰胺。优选的胺是杂环基胺，包括任选取代的氨基噻唑、任选取代的氨基异噁唑、和任选取代的氨基吡啶；苯胺衍生物；磺酰胺；氨基羧酸等。此外，1-酰基二氢喹啉可用作1H-二氢喹啉的前药。酯、羟基氨基衍生物和磺酰胺可通过本领域技术人员已知的方法由酸制得。
式I-I″化合物也包括其可药用盐。术语＂可药用盐＂包括用于形成碱金属盐和游离酸或游离碱的加成盐的常用盐。这种盐的性质并不关键，只要其是可药用的即可。式I-I″化合物的合适的可药用酸加成盐可用无机酸或有机酸制得。这样的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、苦杏仁酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。式I-I″化合物的合适的可药用碱加成盐包括金属盐，例如铵盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐，或者与有机碱形成的盐，所述有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括环状胺例如咖啡因、精氨酸、二乙胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺。所有这些盐都可依据常规方法由相应的本发明化合物通过例如将适当酸或碱与式I-I″化合物反应而制得。
一般合成方法本发明化合物可依据下述合成方案1—16合成，除非另外指出，否则其中的R1-R6取代基的定义同上述式I-II。
合成方案1 合成方案1阐明了合成多种取代的2H-1-苯并吡喃衍生物3和4的一般方法。在步骤1中，在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，将代表性邻羟基苯甲醛(水杨醛)衍生物1与丙烯酸酯衍生物2缩合，以获得所需的2H-1-苯并吡喃酯3。用于该缩合的另一碱-溶剂组合是有机碱例如三乙胺与溶剂例如二甲亚砜。在步骤2中，将该酯水解成相应的酸，例如通过在合适的溶剂例如乙醇中用含水碱(氢氧化钠)处理来进行水解，酸化后获得取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸4。
合成方案2 E，E′＝卤素、酰基、磺酰基合成方案2表明了用于将所选的2H-1-苯并吡喃官能化的一般方法。用亲电剂处理2H-1-苯并吡喃甲酸4或酯3以制得6-取代的2H-1苯并吡喃5。多种亲电剂与2H-1-苯并吡喃4在6-位选择性地反应，以高产率获得了新类似物。亲电剂例如卤素(氯或溴)使得生成了6-卤代衍生物。与氯磺酸反应以获得6-位磺酰氯，该6-位磺酰氯可进一步转化成磺酰胺或砜。将4进行Friedel-Crafts酰化，以良好至优良的产率获得6-酰化2H-1-苯并吡喃。可使用多种其它亲电剂以通过类似方式与2H-1-苯并吡喃选择性地反应。使用与6-位亲电取代所用方法相类似的化学方法将6-位取代的2H-1-苯并吡喃与亲电剂在8-位反应。这样生成了在6位和8位都被取代的2H-1-苯并吡喃。
合成方案3 合成方案3阐明了使得取代在2H-1-苯并吡喃的4-位发生的合成取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸的第二个一般方法。在该方法中，在溶剂例如四氢呋喃(THF)中用2或更多当量的强碱例如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂处理商购获得或合成获得的邻羟基苯乙酮6，然后与碳酸二乙酯反应以获得β-酮基酯7。在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如甲苯中，通过加热使酰氯或酸酐与该酯7缩合，以获得4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。可通过下述方法将该烯烃还原在溶剂混合物例如乙醇和四氢呋喃(THF)中通过包括硼氢化钠(NaBH4)在内的多种还原剂进行还原，或者在溶剂例如三氟乙酸中使用三乙基硅烷，或者在溶剂例如乙醇中使用披钯炭进行催化还原，以获得新的β-酮基酯9(所示的两个互变异构结构)。在碱例如2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶存在下，使用酰化剂例如三氟甲磺酸酐，并使用溶剂例如二氯甲烷将该酮烯醇的氧酰化，生成了烯醇三氟甲磺酸酯10。可用试剂例如氢化三正丁基锡、氯化锂和钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)在溶剂例如四氢呋喃中将三氟甲磺酸酯10还原，以生成其中R″是氢的2H-1-苯并吡喃酯11。可在混合溶剂例如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)中，用碱例如2.5 N氢氧化钠将该酯11皂化，以生成所需的取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
为了引入碳片段R3，可用在“交叉偶合”化学中已知的试剂例如三丁基乙烯基锡、氯化锂和钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)在溶剂例如四氢呋喃中处理三氟甲磺酸酯10，以生成其中R3是乙烯基的2H-1-苯并吡喃酯11。可在混合溶剂例如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1)中用碱例如2.5 N氢氧化钠将该酯6皂化，以生成所需的4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(12，R″＝CH2CH-)。在类似条件下，使用三正丁基苯基锡以类似方法将三氟甲磺酸酯10转化成其中R3＝苯基的2H-1-苯并吡喃，并通过将该酯水解来转化成其中R3＝苯基的羧酸12。采用类似方法，作为取代基R3引入的取代基可以是取代的烯烃、取代的芳族化合物、取代的杂芳基、乙炔和取代的乙炔。
合成方案4 合成方案4显示了制备4-氧代-4H-1-苯并吡喃8的另一一般方法。在溶剂例如甲苯中，用适当取代的β-酮基酯14和碱例如碳酸钾处理邻氟苯甲酰氯，以生成4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。可如合成方案3所述将4-氧代-4H-1-苯并吡喃8转化成2H-1-苯并吡喃12。
合成方案5 合成方案5显示了用于取代2H-1苯并吡喃的芳香环的一般方法。这可如下所述来进行通过有机钯介导的＂交叉偶合＂化学方法，使用钯(O)催化剂来将苯并吡喃15在位置Y与乙炔、烯烃、腈、或芳基偶合剂进行偶合，其中Y是碘、溴或三氟甲磺酸根。使用取代的乙炔作为偶合剂将生成相应的取代乙炔。取代的芳基部分可用芳基硼酸或酯来引入；腈可通过使用氰化锌(II)来引入。可如合成方案1所述将所得酯16转化成羧酸17。
取代苯并吡喃15的芳基部分的另一方法是将Y转化成全氟烷基部分，其中Y是碘或溴。该转化的实例是，在六甲基磷酰胺(HMPA)中用五氟丙酸钾或碘化铜(I)将15(Y＝碘)转化成16(R2＝五氟乙基)。可如合成方案1所述将所得酯16转化成羧酸15。
类似方法是在二氢喹啉-3-甲酸酯中的芳香环上加上取代基。这可通过有机钯偶合用芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯以及多种偶合剂(R.F.Heck，Palladium Reagents in Organic Synthesis.Academic Press1985)来进行。当在该反应中使用合适的钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)时，偶合剂例如炔烃能提供二取代的炔烃，苯基硼酸能提供二苯基化合物，氰化物能生成芳基氰基化合物。可使用多种其它钯催化剂和偶合剂以通过类似方式选择性地与适当取代的二氢喹啉-3-甲酸酯反应。
合成方案6
合成方案6显示了用于将市售或合成获得的取代苯酚转化成取代的水杨醛的一般合成途径。下面详细描述使用甲醛或化学同等试剂的几种不同方法。
在碱性介质中将适当取代的苯酚18与甲醛(或化学同等物)反应将生成相应的水杨醛1。在适当反应条件下将中间体邻羟基甲基苯酚19在原位氧化以生成水杨醛1。该反应通常使用溴化乙基镁或甲醇镁(1当量)作为碱，使用甲苯作为溶剂，使用多聚甲醛(1或2当量)作为甲醛来源，并使用六甲基磷酰胺(HMPA)或N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)(参见Casiraghi，G.等人，J.C.S.PerkinI，1978，318-321.)。
或者可在含水碱性条件下将适当取代的苯酚18与甲醛反应，以生成取代的邻羟基苄基醇19(参见a)J.Leroy和C.Wakselman，J.Fluorine Chem.，40，23-32(1988).b)A.A.Moshfegh，等人，Helv.Chim.Acta.，65，1229-1232(1982))。常用的碱包括含水氢氧化钾或氢氧化钠。通常使用福尔马林(38％甲醛水溶液)作为甲醛来源。在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中用氧化剂例如二氧化锰(IV)将所得邻羟基苄基醇19转化成水杨醛1(参见R-G.Xie，等人，Synthetic Commun.24，53-58(1994))。
可在酸性条件下用六亚甲基四胺(HMTA)处理适当取代的苯酚18来制备水杨醛1(Duff Reaction；参见Y.Suzuki，和H.Takahashi，Chem.Pharm.Bull.，31，1751-1753(1983))。该反应通常使用酸例如乙酸、硼酸、甲磺酸、或三氟甲磺酸。常用的甲醛来源是六亚甲基四胺。
合成方案7 合成方案7显示了其中在碱性条件下将市售或合成获得的适当取代的苯酚18与氯仿反应以生成取代的水杨醛1的Reimer-Tiemann反应(参见Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，U.S.专利3 794 734,1974)。
合成方案8 合成方案8显示了将市售或合成获得的适当取代的水杨酸21经由中间体2-羟基苄基醇19而转化成其各自的水杨醛1。水杨酸21的还原可在溶剂例如四氢呋喃中用氢化物还原剂例如硼烷来进行。在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中用氧化剂例如氧化锰(IV)处理该中间体2-羟基苄基醇19以生成水杨醛1。
合成方案9 合成方案9阐述了用于制备多种取代的2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(25)的一般合成方法。在步骤1中，用碱例如正丁基锂，使用TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基7二胺)，将适当的市售或合成获得的取代的苯硫酚22进行邻位金属化，然后用二甲基甲酰胺处理，以生成2-巯基苯甲醛23。在碱存在下将2-巯基苯甲醛23与丙烯酸酯2缩合，以生成酯24，可在含水碱存在下将该酯皂化，以生成取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
合成方案10 合成方案10显示了由合适的市售或合成获得的取代的水杨醛制备取代的2-巯基苯甲醛的方法。在步骤1中，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，使用碱例如三乙胺，通过用适当取代的硫代氨基甲酰氯例如N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯酰化来将水杨醛1的酚羟基转化成相应的O-芳基硫代氨基甲酸酯26。在步骤2中，不使用溶剂或使用溶剂例如N，N-二甲基苯胺，当充分加热例如加热至200℃时，O-芳基硫代氨基甲酸酯26重排成S-芳基硫代氨基甲酸酯27(参见A.Levai，和P.Sebok，Synth.Commun.，22 1735-1750(1992))。在溶剂混合物例如四氢呋喃与乙醇中用碱例如2.5 N氢氧化钠将S-芳基硫代氨基甲酸酯27水解，生成了取代的2-巯基苯甲醛23，可如合成方案9所述将其转化成取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
合成方案11
合成方案11显示了制备多种二氢喹啉-3-甲酸衍生物30的一般方法。R2代表市售或合成获得的2-氨基苯甲醛28的芳香环上的取代基。在碱例如碳酸钾、三乙胺、二氮杂二环[2.2.2]十一-7-烯存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，将其中R2代表不同取代基的该2-氨基苯甲醛衍生物28与丙烯酸酯衍生物2缩合，以获得二氢喹啉-3-甲酸酯29。可通过例如在合适的溶剂如乙醇中用含水无机碱例如2.5 N氢氧化钠处理来将该酯29皂化，酸化后获得了所需的二氢喹啉-3-甲酸30。
合成方案12 合成方案12显示了由2-氨基苯甲酸31制备二氢喹啉-3-甲酸30。R2代表市售或合成获得的2-氨基苯甲酸31的芳香环上的取代基。在溶剂例如四氢呋喃中用氢化物还原剂例如硼烷将代表性2-氨基苯甲酸31还原成预期的2-氨基苄基醇32。在溶剂例如二氯甲烷中用氧化剂例如氧化锰(IV)处理预期的2-氨基苄基醇32，以生成代表性2氨基-苯甲醛28(C.T.Alabaster，等人.J.Med.Chem.31，2048-2056(1988))。如合成方案11所述将该2-氨基苯甲醛转化成所需的二氢喹啉-3-甲酸30。
合成方案13
由靛红33制备多种二氢喹啉-3-甲酸衍生物30。R2代表市售或合成获得的靛红33的芳香环上的取代基。用由过氧化氢与碱例如氢氧化钠生成的碱性过氧化物处理代表性靛红33，获得了预期的代表性2-氨基苯甲酸31(M.S.Newman和M.W.Lougue，J.Org.Chem.，36，1398-1401(1971))。然后如合成方案12所述将该2-氨基苯甲酸31转化成所需的二氢喹啉-3-甲酸衍生物30。
合成方案14 合成方案14是制备二氢喹啉-3-甲酸衍生物30的另一一般方法。在步骤1中，可将适当市售或合成获得的取代的苯胺34氯化以生成酰胺35。通过在低温下在四氢呋喃中用有机锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂处理酰胺35来制备酰胺35的邻二阴离子。用二甲基甲酰胺处理该二阴离子以获得酰化的-2-氨基苯甲醛36(J.Turner，J.Org.Chem.，48，3401-3408(1983))。在碱例如氢化锂存在下将这些醛与丙烯酸酯反应，然后用含水无机碱进行后处理并水解，例如通过在合适的溶剂例如乙醇中用含水碱(氢氧化钠)处理来进行水解，酸化后获得二氢喹啉-3-甲酸30。 合成方案15显示了用于将二氢喹啉-3-甲酸酯衍生物29的氮原子烷基化的一般方法。该步骤包括，在溶剂例如二氯甲烷中，在相转移催化剂例如碘化四丁基铵和碱例如苛性碱(50％氢氧化钠水溶液)存在下，用烷基卤化物例如碘乙烷处理二氢喹啉-3-甲酸酯衍生物29。采用这些条件获得了N-烷基化的二氢喹啉-3-甲酸酯37。用含水碱将37皂化，以获得N-烷基化的-二氢喹啉-3-甲酸衍生物38。
合成方案16 合成方案16显示了制备7-醚(Z1＝O)或硫醚(Z1＝S)取代的苯并吡喃-3-甲酸酯的一般方法。可在室温以上温度例如100℃，在溶剂例如二乙基亚砜(di ethysulfoxide)中，使用碱例如碳酸钾，在碱性条件下将适当取代的苯酚、苯硫酚、羟基杂环、巯基杂环、醇或烷基硫醇与适当取代的7-氟苯并吡喃衍生物30缩合，以生成相应的醚或硫醚。在溶剂混合物例如例如四氢呋喃-乙醇-水中，用含水碱例如氢氧化锂或氢氧化钠将该酯水解，可获得酸，在酯水解前或水解后，可用氧化剂例如OXONE或m-CPBA将适当的硫醚(Z2＝S)氧化成亚砜(Z2＝SO)或砜(Z2＝SO2)。在该化学中，Rd可包括芳基、杂芳基、杂环、脂环烃、直链或支链脂族或直链或支链全氟脂族部分。
下述实施例详细描述了制备式I—II化合物的方法。这些描述在本发明范围内，并且是举例说明构成本发明一部分的上述一般合成方法。这些详细描述仅是举例说明，并不是对本发明范围的限制。除非另外指出，否则所有份数都是按重量计的，并且温度单位是摄氏度。所有化合物都表现出与其所赋予的结构相一致的NMR光谱。
使用下述缩写HCl—盐酸MgSO4—硫酸镁Na2SO4-硫酸钠DMF—二甲基甲酰胺THF—四氢呋喃NaOH—氢氧化钠EtOH—乙醇K2CO3—碳酸钾CDCl3—氘化氯仿CD3OD—氘化甲醇Et2O—乙醚EtOAc-乙酸乙酯NaHCO3—碳酸氢钠KHSO4—硫酸氢钾NaBH4—硼氢化钠TMEDA-四甲基7二胺HMTA-六亚甲基四胺DMSO—二甲亚砜HMPA—六甲基磷酰三胺h—小时P2O5—五氧化二磷HOAc—乙酸NaOD—氘化氢氧化钠n-BuLi—正丁基锂CH2C12—二氯甲烷TFA-三氟乙酸OXONE—过一硫酸钾实施例1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将5-氯水杨醛(20.02g，0.128mole)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(23.68g，0.14mole)的混合物溶解在无水DMF中，温热至60℃并用无水碳酸钾(17.75g，0.128mole)处理。该溶液在60℃保持20小时，冷却至室温，并用水稀释。该溶液用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到54.32g油。将该油溶解在250mL甲醇和100mL水中，过滤分离形成的白色固体，用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体的酯(24.31g，62％)mp62-64℃。1H NMR(CDCl3/90MHz)7.64(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96(d，1H，J＝Hz)，5.70(q，1H，J＝Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。步骤2.制备6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(13.02g，42mmole)的溶液溶解在200mL甲醇和20mL水中，用氢氧化锂(5.36g，0.128mole)处理，并在室温搅拌16小时。反应混合物用1.2 N HCl酸化，过滤分离所形成的固体。该固体用200mL水和200mL己烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为黄色固体(10.00g，85％)mp181-184℃。
实施例2 6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备5-(甲硫基)水杨醛。
将乙基溴化镁(38mL3.0M乙醚溶液，113.8mmole)用冰水浴冷却。用0.15小时，向冷却的溶液中加入4-(甲硫基)苯酚(15.95g，113.8mmole)在乙醚(30mL)中的溶液，此间有气体发生。将反应在0℃保持0.5小时，在室温保持0.5小时，并用蒸馏头替换加液漏斗。将甲苯(250mL)和乙醚从反应器中蒸馏出来。使反应冷却，加入甲苯(250mL)和六甲基磷酰胺(HMPA)(19.8mL，20.4g，113.8mmole)，将所得混合物搅拌0.25小时。用冷凝器替换蒸馏头，并加入仲甲醛(8.5g，284.4mmole)。将反应加热至90℃，保持3小时。使反应混合物冷却至室温，用1N HCl酸化并分离各层。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。该固体经硅胶色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，5∶1)，得到水杨醛，为具有适当纯度的黄色结晶固体(6.01g)，该固体无需纯化即用于下一步反应中。步骤2.制备6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将5-甲硫基水杨醛(步骤1)(2.516g，14.96mmole)加入二甲基甲酰胺(3.5mL)、碳酸钾(2.27g，16.45mmole)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3mL，3.8g，22.4mmole)中。将该混合物加热至65℃，保持3小时。将反应物冷却至室温，倒入H2O(50mL)中，用乙醚萃取(2X75mL)。合并的乙醚相用碳酸氢钠水溶液(3X50mL)、2N HCl水溶液(3X50mL)和盐水(3X50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用异辛烷稀释，并部分真空浓缩使该乙酯沉淀(2.863g，60％)为黄色粉末mp87.8-89.6℃。该酯具有适当的纯度，无需进一步纯化即可使用。步骤3.制备6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将上述酯(步骤2)水解形成甲酸mp166.3-167.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，5.79(q，1H，J＝7.0Hz)，2.48(s，3H)。FABLRMS m/z291(M＋H)。ESHRMS m/z 289.0152(M-H，计算值289.0146)。C12H9F3O3S1的分析计算值C，49.66；H，3.13；S，11.05。实测值C，49.57；H，3.02；S，11.37。
实施例3 7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法，将3-甲基苯酚转化为标题化合物mp202.1-203.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.84(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.3Hz)，6.82(m，2H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，2.35(s，3H)。FABLRMS m/z259(M＋H)。FABHRMS m/z 259.0576(M＋H，计算值259.0582)。C12H9F3O3的分析计算值C，55.82；H，3.51。实测值C，55.93；H，3.59。
实施例4 2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3-(三氟甲基)苯酚转化为标题化合物mp190.3-193.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.98(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.36(s，1H)，5.93(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z313(M＋H)。FABHRMS m/z 313.0267(M＋H，计算值313.0299)。C12H6F6O3的分析计算值C，46.17；H，1.94。实测值C，46.25；H，2.00。
实施例5 7-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3-溴苯酚转化为标题化合物mp198.4-199.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，5.84(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z323(M＋H)。C11H6BrF3O3的分析计算值C，40.90；H，1.87。实测值C，41.00；H，1.85。
实施例6 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-氯-3-甲基苯酚转化为标题化合物mp207.5-209.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.23(s，1H)，6.90(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，2.37(s，3H)。FABLRMS m/z292(M＋H)。FABHRMS m/z 299.0287(M＋Li，计算值299.0274)。C12H8ClF3O3的分析计算值C，49.25；H，2.76；Cl，12.11。实测值C，49.37；H，2.82；Cl，12.17。
实施例7 6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-(4-甲氧基苯基)苯酚转化为标题化合物mp181.7-182.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，2H)，6.98(m，4H)，5.81(q，1H，J＝7.0Hz)，3.80(s，3H)。FABLRMS m/z 365(M-H)。FABHRMS m/z367.0809(M＋H，计算值367.0793)。C18H13F3O5的分析计算值C，59.02；H，3.58。实测值C，59.10；H.3.61。
实施例8 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备4-叔丁基水杨醛。
向装有顶部机械搅拌器和冷凝器的五升三颈圆底烧瓶中加入三氟乙酸(2.4L)。分批加入3-叔丁基苯酚(412g，2.8mole)与HMTA(424g，3.0mole)的混合物，引起放热。在冷却下，保持温度低于80℃。在80℃加热反应物，保持1小时，然后冷却，加入水(2L)。0.5小时后，加入水(4L)，该混合物用乙酸乙酯(6L)萃取。有机提取液用水和盐水洗涤。将所得有机相分成各2L的体积，每份用水(1L)稀释，并加入固体NaHCO3直至该混合物被中和。分离有机相并合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。将该油在95℃蒸馏(0.8mm)，得到所需的水杨醛，为油状(272.9g，56％)，该产物的纯度使其足以不经进一步纯化即可使用。步骤2.制备7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向1升三颈烧瓶中加入4-叔丁基水杨醛(步骤1)(100.0g，0.56mole)、二甲基甲酰胺(110mL)和碳酸钾(79.9g，0.58mole)，使该混合物的温度升至40℃。加入在二甲基甲酰胺(110mL)中的4，4，4-三氟巴豆酸酯(118.0g，0.70mole)，并将该混合物加热至60℃，此时反应温度升至70℃。将反应物冷却至60℃，在60℃(加热条件下)保持8.5小时并冷却至室温。加入乙酸乙酯(600mL)和3N HCl(600mL)，混合，并分离各层。水相用乙酸乙酯萃取，并合并有机相。合并的有机相用盐水-水(1∶1)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到半固体。在搅拌下加入己烷(600mL)，并将该混合物过滤。滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。将该固体溶解在热乙醇(600mL)中。加入水(190mL)使其结晶。将混合物过滤并干燥产物，得到所需的酯，为结晶固体(131.3g，71％)mp91.0-94.9℃。该物质具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于随后的反应。步骤3.制备6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向装有机械搅拌器和进气管的1升三颈烧瓶中加入上述酯(步骤2)(100g，0.3mole)和乙酸(300mL)。在用水浴冷却下，向反应混合物中通入氯气(37.6g，0.53mole)，使温度升至48℃。搅拌2小时后，在冰水浴中使反应冷却至15℃。一次性加入锌粉(19.5g，0.3mole)，使温度升至72℃。冷却至室温后，再加入锌粉(5.0g，0.08mole)，并将该混合物再搅拌0.5小时。该粗混合物经硅藻土过滤，并真空浓缩得到油。将所得油溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用盐水-水(1∶1，1L)和盐水(0.5L)洗涤。所得水相用乙酸乙酯(700mL)萃取。该乙酸乙酯相用盐水-水(1∶1，1L)和盐水(0.5L)洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油(116g，106％)。该产物夹带有乙酸乙酯，具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于随后的反应步骤。步骤4.制备6-氯-7-(1.1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
在1升烧瓶中，向上述酯(步骤3)(116g，0.3mol)在甲醇(500mL)和四氢呋喃(500mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.5N，240mL，0.6mole)。搅拌过夜后，用浓盐酸调节溶液的pH至1，并用乙酸乙酯萃取该溶液。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到固体。将该固体溶解在热乙醇(500mL)中。加入水(500mL)，一旦冷却至室温即形成结晶，过滤收集该结晶。所得结晶用乙醇-水(3∶7，3X200mL)洗涤并干燥，得到标题的酸，为结晶固体(91.6g，91％)mp194.9-196.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14ClF3O3的分析计算值C，53.83；H，4.22；Cl，10.59。实测值C，53.92；H，4.24；Cl，10.50。
实施例9 6-(3-氯-4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在搅拌下，向氯在乙酸中的溶液(3.5mL 0.24M溶液，0.84mmol)中加入6-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(0.31g，0.85mmol)(实施例7)。1小时后，加入在乙酸中的氯(1.5mL 0.24 M溶液，0.36mmol)。再经3小时后，再加入在乙酸中的氯(0.25ml 0.25M溶液，0.06mmol)。2.5小时后，用10％亚硫酸氢钠水溶液终止反应，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油。将该油溶解在最小量的己烷中使其结晶。将该混合物真空过滤，得到标题化合物，为黄色结晶(0.18g，53％)mp205-207℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，6.97-7.18(m，6H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，3.90(s，3H)。FABLRMS m/z 400(M+)。FABHRMS m/z399.0249(M-H，计算值399.0247)。C18H12ClF3O5的分析计算值C，53.95；H，3.02；Cl，8.85。实测值C，53.78；H，3.08；Cl，8.98。
实施例10 2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯按照与实施例1步骤1所述类似的方法，由水杨醛制备该酯bp107℃，2mm。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.09(dt，1J＝1.0，7.7Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，5.84(q，1H，J＝7.3Hz)，4.39-4.23(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 273(M＋H)。ESHRMS(m/z273.0720(M＋H计算值273.0739)。步骤2.制备2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，由步骤1的乙酯制备该酸mp152.2-153.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.89(s，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，5.81(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z245.0422(M＋H，计算值245.0426)。C11H7F3O3的分析计算值C，54.11；H，2.89。实测值C，54.22；H，2.97。
实施例11 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备3，5-二氯-4-甲基水杨醛。
向甲磺酸(100mL)中加入2，4-二氯-3-甲基苯酚(25.0g，141.2mmol)。在搅拌下，分批加入六亚甲基四胺(HMTA)(39.8g，282.4mmol)并再加入甲磺酸(100mL)，此间反应开始产生泡沫并放热。将反应混合物加热至100℃，保持3小时。将粗品赭色悬浮液冷却至50℃，并倒入机械搅拌着的冰水混合物(2L)中。真空过滤收集所形成的黄色沉淀。该固体经闪式色谱纯化(二氧化硅，己烷-二氯甲烷，9∶10)，得到水杨醛，为具有适当纯度的淡黄色粉末(6.17g，21％；mp94.0-95.1℃)，无需进一步纯化即可使用。步骤2.制备6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
用三乙胺(5.88g，58.1mmol)处理溶解在无水DMSO(10mL)中的3，5-二氯-4-甲基水杨醛(步骤1)(5.94g，29.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.67g，45.6mmol)的混合物。在85℃搅拌反应物，保持49小时，然后在冰中冷却，将其过滤，得到橙色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用3NHCl(2×50mL)、饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到黄色固体(8.63g，84％)mp117.1-119.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.17(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.6Hz)，4.33(m，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。步骤3.制备6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃3-甲酸将步骤2的酯(8.39g，23.6mmol)溶解在THF(30mL)和乙醇(20mL)中，用2.5 N氢氧化钠(20mL，50mmol)处理，并在室温搅拌3.5小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，过滤，并从乙醇/水中重结晶，得到黄色固体(6.0g，78％)mp229.9-230.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H)。FABLRMS m/z325(M-H)。FABHRMS m/z 324.9636(M-H计算值324.9646)。C12H7Cl2F3O3的分析计算值C，44.07；H，2.16；Cl，21.68。实测值C，44.06；H，2.21；Cl，21.74。
实施例12 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例8步骤2)水解，得到羧酸mp165.6-166.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.8Hz，和J＝7.8Hz)，7.05(bs，1H)，5.79(qH.F，1H，J＝7.2Hz)，1.32(s，9H)。FABHRMS m/z 301.1033(M＋H，计算值301.1051)。C15H15F3O3的分析计算值C，60.00；H，5.04。实测值C，59.80；H，5.10。
实施例13 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将5-溴水杨醛转化为标题化合物mp189.6-190.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(dd，1H，J＝2.4Hz，和J＝8.7Hz)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z322.9519(M＋H，计算值322.9531)。C11H6BrF3O3的分析计算值C，40.90；H，1.87；Br，24.73。实测值C，40.87；H，1.92；Br，24.80。
实施例14 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-氯苯酚转化为标题化合物mp224.5-225.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.49(m，2H)，7.11(t，1H，J＝7.8Hz)，5.96(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z279.0027(M＋H，计算值279.0036)。C11H6ClF3O3的分析计算值C，47.42；H，2.17。实测值C，47.33；H，2.17。
实施例15 8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将2-溴-4-氯水杨醛转化为标题化合物mp227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(dd，2H，J＝2.4和J＝28.8Hz)，6.00(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMSm/z 356.9134(M＋H，计算值356.9141)。C11H5BrClF3O3的分析计算值C，36.96；H，1.41。实测值C，37.05；H，1.33。
实施例16 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将5-(三氟甲氧基)水杨醛转化为标题化合物mp118.4-119.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4Hz，和J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，5.88(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z329.0228(M＋H，计算值329.0249)。C12H6F6O4的分析计算值C，43.92；H，1.84。实测值C，43.84；H，1.87。
实施例17 8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将3-氟水杨醛转化为标题化合物mp197.7-210.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.30(m，2H)，7.11(m1H)，5.93(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 263.0341(M＋H，C11H6F4O3计算值263.0331)。C11H6F4O3的分析计算值C，50.40；H，2.31.实测值C，50.48；H，2.25。
实施例18 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将4，6-二氯水杨醛转化为标题化合物mp190.1-191.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.01(s，1H)，7.3(bs，1H)，7.16(bs，1H)，5.94(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 312.9636(M＋H，计算值312.9646)。C11H5Cl2F3O3的分析计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.27；H，1.56。
实施例19 7，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3，4-二氯苯酚转化为标题化合物mp219.5-220.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，6.02(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 318.9709(M＋Li，C11H5Cl2F3O3计算值318.9728)。C11H5Cl2F3O3的分析计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.15；H，1.68。
实施例20 7-异丙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将2，4-二羟基苯甲醛烷基化制备4-(1-甲基乙氧基)水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法将该水杨醛转化为标题化合物mp161-163℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)。FABHRMS m/z 301.0688(M-H+，C11H12F3O4理论值301.0687)。C11H13F3O4的分析计算值C，55.63；H，4.34。实测值C，55.72；H，4.34。
实施例21 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-苯基苯酚转化为标题化合物mp171.6-175.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.46(m，7H)，7.18(t，1H，J＝7.5Hz)，5.81(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z327.0816(M＋Li，计算值327.0820)。C17H11F3O3的分析计算值C，63.76；H，3.46。实测值C，63.52；H，3.55。
实施例22 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2，3-二甲基苯酚转化为标题化合物mp245.2-247.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.83(s，1H)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.8Hz)，5.82(qH-F，1H，J＝7.2 Hz)，2.30(s，3H)，2.17(s，3H)。C13H11F3O3＋1.56％H2O的分析计算值C，56.46；H，4.18。实测值C，56.46；H，4.15。
实施例23 6，8-二(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将3，5-二叔丁基水杨醛转化为标题化合物mp171.6-175.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.65(s，1H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，6.02(qH-F，1H，J7.2Hz)。FABHRMS m/z 363.1743(M＋Li，计算值363.1759)。C19H23BrF3O3的分析计算值C，64.03；H，6.50。实测值C，64.13；H，6.49。
实施例24 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1制备2-羟基-5-碘苄醇。
将5-碘水杨酸(25.0g，94.6mmol)在四氢呋喃(500mL)中的溶液冷却至0℃。在剧烈混合下，用0.25小时滴加硼烷-二甲硫配合物(15.1ml，10M溶液，151.0mmol)。将该溶液温热至室温，然后加热回流4小时。在回流过程中形成白色沉淀。将该溶液冷却至室温，用15分钟加入10％盐酸水溶液(100mL)，并在室温搅拌该溶液2小时。将沉淀溶解，真空浓缩溶剂至约200mL体积。将该溶液倒入乙酸乙酯(300mL)中，用水(2×200mL)、饱和碳酸氢钠(2×200mL)和饱和氯化铵(2×200 mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。从己烷中分离2-羟基-5-碘苄醇，为白色固体(21.3g，85.2mmol)。(产率90％)mp105-110℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.21(s，1H)，7.30-7.33(M，2H)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，4.97(bs，1H)，4.62(s，2H)。EIHRMS m/z＝249.9492(M+，计算值249.9491)。步骤2制备2-羟基-5-碘苯甲醛向2-羟基-5-碘苄醇(43.5g，174.0mmol)在丙酮(700mL)中的溶液中加入85％活性氧化镁(IV)(5微米，50g，494.0mmol)，并在室温搅拌该溶液16小时。经硅藻土过滤除去氧化镁并真空浓缩滤液。产物经闪式硅胶色谱纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)。得到2-羟基-5-碘苯甲醛，为淡绿黄色固体(24.3g，58％)。将少量2-羟基-5-碘苯甲醛从甲醇/水中重结晶，得到分析样品，剩余的化合物无需进一步纯化即可使用mp99-101℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.83(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.7Hz)。ESHRMS 246.9229(M-H计算值246.9256)。步骤3制备6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将5-碘水杨醛(16.2g，65.3mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(22.4g，133mmol)和三乙胺(50ml，395mmol)的混合物在70℃搅拌混合，在此温度保持8小时，然后加热回流48小时。将该溶液倒入乙酸乙酯(300mL)中，用1N盐酸(3×200mL)洗涤。合并水层，并用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并的乙酸乙酯提取液用饱和氯化铵(2×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到深红色的油。该油经闪式色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)洗脱，得到红色油。该油从己烷中结晶，得到标题化合物，为淡红色结晶(8.3g，31％)mp105-106℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.58(dd，2H，J＝8.6，J＝2.1Hz，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，6.77(d，1H，J＝8.6Hz)，5.70(q，1H，J＝6.7Hz)，4.20-4.38(m2H，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。ESHRMS415.9926(M＋NH4+计算值396.9746)。步骤4制备6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
采用与实施例1步骤2所述类似的方法将所得酯(步骤3)水解，得到该甲酸mp168-170℃。1H NMR(CD3OD/300 MHz)7.57(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)5.78(q，1H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 368.9222(M-H计算值368.9235)。C11H6F3IO3的分析计算值C，35.70；H，1.63。实测值C，35.67；H，1.63。
实施例25 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3-(1-甲基乙基)苯酚转化为标题化合物mp158.3-159.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.37(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.91(s，1H)，5.78(q，1H，J＝6.9Hz)，2.93(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z287(M＋H)。C14H13F3O3的分析计算值C，58.74；H，4.58。实测值C，57.37；H，4.49。
实施例26 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3-苯基苯酚转化为标题化合物mp209.4-211.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.74(m，2H)，7.47(m，5H)，7.33(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.2Hz).FABLRMS m/z321(M＋H)。C17H11F3O3的分析计算值C，63.76；H，3.46。实测值C，64.17；H，3.61。
实施例27 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-氯-3-乙基苯酚转化为标题化合物mp170.7-172.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.26(s，1H)，6.90(s，1H)，5.67(q，1H，J＝6.9Hz)，2.73(q，2H，J＝7.8Hz)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)。FABLRMS m/z 307(M＋H)。C13H10F3O3的分析计算值C，50.92；H，3.29。实测值C，51.00；H，3.33。
实施例28 8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-乙基苯酚转化为标题化合物mp185.4-186.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.28(d，2H，J＝7.5Hz)，7.00(t，1H，J＝7.5Hz)，5.84(q，1H，J＝7.2Hz)，2.65(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz)。FABLRMS m/z 273(M＋H)。C13H11F3O3的分析计算值C，57.36；H，4.07。实测值C，57.15；H，4.11。
实施例29 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在0℃，将8-乙基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例28)(0.68g，2.5mmol)溶解在磷酸三甲酯(5mL)中，并用磺酰氯(0.35g，2.62mmol)处理。在0℃搅拌45分钟，在室温搅拌1小时，反应物用冷水(15mL)稀释。所得油状混合物用己烷-乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为固体(0.9g，117％)mp197.2-199.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.7Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，5.88(q，1H，J＝7.2Hz)，2.65(m，2H)，1.19(t，3H，J＝7.5Hz)。FABLRMS m/z 307(M＋H)。C13H10ClF3O3的分析计算值C，50.92；H，3.29。实测值C，51.00；H，3.23。
实施例30 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例29所述类似的方法将7-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1苯并吡喃-3-甲酸(实施例26)转化为标题化合物mp185.3-187.8℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.68(s，1H)，7.47(m，5H)，7.06(s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z355(M＋H)。C17H10ClF3O3的分析计算值C，57.56；H，2.84。实测值C，58.27；H，3.11。
实施例31 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3，4-二氯苯酚转化为标题化合物mp196.1-198.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 314(M＋H)。C11H5Cl2F3O3的分析计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.31；H，1.65。
实施例32 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例11步骤2和3所述类似的方法将3，5-二氯水杨醛转化为标题化合物mp212.8-216.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(q，1H，J＝6.7Hz)。FABLRMS m/z311(M-H)。FABHRMS m/z 312.9644(M＋H，计算值312.9646)。C11H5F3C12O3的分析计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.50；H，1.71。
实施例33 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将3，5-二溴水杨醛转化为标题化合物mp225-226℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.76(s，1H)，7.74(d，1H，J＝2.2Hz)，7.55(d，1H，J＝2.2Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z400.8648(M＋H+，计算值400.8636)。C11H5Br2F3O3的分析计算值C，32.87；H，1.25。实测值C，33.47；H，1.38。
实施例34 6，8-二甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将4，6-二甲氧基水杨醛转化为标题化合物mp215-217℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.95(s，1H)，6.18-6.20(m，2H)，5.65(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.87(s，1H)，3.81(s，1H)。FABHRMS m/z 303.0497 M-H+，计算值303.0380)。C13H11F3O5的分析计算值C，51.33；H，3.64。实测值C，51.19；H，3.71。
实施例35 6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯步骤1.制备6-硝基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将5-硝基水杨醛(4.80g，28.7mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(6.6 g，39.4mol)在无水DMF中的混合物温热至60℃，并用无水碳酸钾(3.90g，28.9mol)处理。该溶液在60℃保持20小时，冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。该油溶解在乙醚(5mL)中。加入己烷直至溶液变得浑浊。在室温放置过夜得到该酯，为黄色结晶(0.856g，产率7％)。该物质具有足够的纯度，无需进一步纯化即可用于随后的反应步骤。1HNMR(CDCl3/300MHz)8.15-8.19(m，2H)，7.74(s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.9Hz)，5.81(q，1H，J＝5.8Hz)，4.29-4.39(m，2H)，1.35(t，3H，J＝6.0Hz)。步骤2.制备6-氨基-2 (三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将步骤1的酯(0.345g，1.08mmol)在乙醇(10.0mL)中与10％披钯木炭(15mg)一起在1个大气压的氢气下搅拌1小时。过滤除去结晶，并真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙黄色固体(0.298g，95％)mp111-115℃。(CD3OD/300MHz)7.69(s，1H)，6.69-6.74(m，3H)，5.65(qH-F1H，J＝7.2Hz)，4.26-4.37(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。FABHRMS m/z288.0860(M＋H+，C13H13F3NO3理论值288.0847)。C13H12F3NO3的分析计算值C，54.36；H，4.21；N，4.88。实测值C，54.46；H，4.27；N，4.83。
实施例36 6-氨基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将6-氨基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例35，步骤2)水解得到甲酸(标题化合物)mp126-133℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)6.81-6.90(m，3H)，5.66(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 260.0535(M＋H+，C11H9F3NO5理论值260.0534)。
实施例37 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将6-硝基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例35，步骤1)水解得到甲酸(标题化合物)mp187-189℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.34(d，1H，J＝2.6Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.7，2.6Hz)，7.90(s，1H)，7.09(s，1H，J＝8.7Hz)，5.81(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。EIHRMS m/z 289.0177(计算值289.0198)。C11H6F3NO5的分析计算值C，45.69；H，2.09；N4.84。实测值C，45.71；H，2.08；N4.75。
实施例38 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-氯-2-甲酚转化为标题化合物mp231.9-233.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.76(s，1H)，7.19(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)，5.72(q，1H，J＝6.9Hz)，2.24(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.2(d，J＝6.5 Hz)。FABLRMS m/z299(M＋Li)。FABHRMS m/z 293.0196(M＋H，计算值293.0192)。C12H8ClF3O3的分析计算值C，49.25；H，2.76。实测值C，49.37；H，2.86。
实施例39 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-氯-4-甲基苯酚转化为标题化合物mp226.4-227.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.79(s，1H)，7.23(d，1H，J＝1.4Hz)，6.97(d，1H，J＝1.4Hz)，5.77(q，1H，J＝6.8Hz)，2.29(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282MHZ)-79.1(d，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z291M-H)。EIHRMS m/z292.0118(M+，C12H8ClF3O3计算值292.0114)。
实施例40 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-氯-4-甲氧基苯酚转化为标题化合物mp204.5-206.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.8Hz)，6.71(d，1H，J＝2.8Hz)，5.74(q，1H，J＝6.9Hz)，3.79(s，3H)。FABLRMS m/z326(M＋NH4)。EIHRMS m/z 308.0053(M＋计算值308.0063)。C12H8ClF3O4的分析计算值C，46.70；H，2.61。实测值C，46.60；H，2.68。
实施例41
6，8-二氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2，4-二氟苯酚转化为标题化合物mp207-211℃。1H NMR(CDCl3)7.63(s，1H)，6.89-6.72(m，2H)，5.69(q，1H，J＝6.7Hz)。C11H5O3F5的分析计算值C，47.16；H，1.80。实测值C，47.28；H，1.87。
实施例42 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-溴-2-氯苯酚转化为标题化合物mp220.7-221.7℃。1H NMR(CDCl3)7.58(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.2Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，5.74(q，1H，J＝6.8Hz)。C11H5O3F3BrCl的分析计算值C，36.96；H，1.41。实测值C，37.03；H，1.44。
实施例43 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-溴-4-氟苯酚转化为标题化合物mp＞300℃。1H NMR(CDCl3)7.58(s，1H)，7.22(dd，1H，J＝6.3，3Hz)，6.88(dd，1H，J＝6.1，3.1Hz)，5.72(q，1H，J＝6.7Hz)。C11H5O3F4Br的分析计算值C，38.74；H，1.48。实测值C，38.82；H，1.56。
实施例44 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-溴-4-甲基苯酚转化为标题化合物mp237-238℃。1H NMR(CDCl3)7.59(s，1H)，7.27(m，1H)，6.91(d，1H，J＝1.4Hz)，5.69(q，1H，J＝6.9Hz)，2.20(s，3H)。C12H8O3F3Br的分析计算值C，42.76；H，2.39。实测值C，43.34；H，2.56。
实施例45 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-溴-5-氟苯酚转化为标题化合物mp221.7-223.3℃。1H NMR(CDCl3)7.81(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝7.3，5.8Hz)，6.58(t，1H，J＝8.9Hz)，5.71(q，1H，J＝6.7Hz)。C11H5O3F4Br的分析计算值C，38.74；H，1.48。实测值C，38.70；H，1.54。
实施例46 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-氯-2-氟苯酚转化为标题化合物mp190.8-193.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.19(dd，1H，J＝2.2和9.7Hz)，7.07(t，1H，J＝1.8Hz)，5.76(q，1H，J＝6.7Hz)。FABLRMS m/z295(M-H)。EIHRMS m/z 295.9876(M＋计算值295.9863)。C11H5ClF4O3的分析计算值C，44.54；H，1.70。实测值C，44.36；H.1.85。
实施例47 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将4-溴-2-甲氧基水杨醛转化为标题化合物mp在244℃分解。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，7.11(d，1H，J＝2.2Hz)，5.77(qH-F1H，J＝7.2Hz)，3.84(s，3H)。FABLRMS m/z351(m-H)。C12H8BrF3O5的分析计算值C，40.82；H，2.28。实测值C，40.83；H，2.30。
实施例48 7-(N，N-二乙氨基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将4-(N，N-二乙氨基)水杨醛转化为标题化合物mp214.4-215.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.67(s，1H)，7.06(d，1H，J＝8.6Hz)，6.34(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，5.60(qH-F1H，J＝7.2Hz)，3.38(q，4H，J＝7.1Hz)，1.16(t，6H，J＝7.1Hz)。ESLRMS m/z316(M＋H)。FABHRMS m/z 316.1145(M＋H+，计算值316.1161)。C15H16F3NO3的分析计算值C，57.14；H，5.11；N，4.44。实测值C，57.14；H，5.08；N，4.44。
实施例49 6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将氯磺酸(50.0mL)冷却至15℃，并加入2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例10，步骤2)(6.21g，22.83mmol)。在-15℃搅拌1小时后，将该溶液温热至室温，并搅拌16小时。在剧烈搅拌下，将该溶液滴加到冰上(500mL)，并用乙醚(2×250mL)萃取。合并乙醚层，用水(2×250mL)、饱和碳酸氢钠(2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤。加入己烷(50mL)，并用硫酸钠干燥该溶液。真空除去溶剂，得到酯，为黄色固体(7.41g，87％)mp97.2—98.4℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.97(dd，1H，J＝8.6，2.2.Hz)，7.92(d，1H，J＝2.2Hz)，7.73(s，1H)，7.17(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.28-4.39(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 376(M＋Li+)。步骤2.制备6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在室温，将步骤1的磺酰氯(451.0mg，1.22mmol)和苄胺(600mg，5.62mmol)在乙醚(25mL)中混合1小时。该溶液用1NHCl(2x25mL)、饱和碳酸氢钠(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤。该溶液用硫酸钠干燥并真空干燥。从己烷中结晶得到该氨基磺酰基化合物(431mg，84％)mp128.2-131.9℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.76(dd，1H，J＝8.4，2.2.Hz)，7.70(d，1H，J＝2.2Hz)，7.67(s，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，5.78(qH-F1H，J＝7.2Hz)，4.68(m，2H)，4.19-4.32(m，2H)，1.37(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 442(M＋H+)。FABHRMS m/z442.0936(M＋H+，C20H19F3NO5S计算值442.0916)。步骤3.制备6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，由步骤2的酯转化为该酸mp223.3-224.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.31-7.80(m，3H)，7.15-7.25(m，5H)，7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，5.87(qH-F1H，J＝7.2Hz)，4.11(s，2H)。 FABLRMS m/z420(M＋Li+)。FABHRMS m/z414.0589(M＋H+计算值414.0623)。C18H14F3NO5S的分析计算值C，52.30；H，3.41；N，3.39。实测值C，5.16；H，3.44；N，3.32。
实施例50 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp201.2-202.5℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.90(s，1H)，7.82(d，1H，J＝2.2Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.6Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，2.70(s，6H)。FABLRMS m/z 352(M＋H+)。FABHRMSm/z352.0466(M＋H+计算值352.0467)。C13H12F3NO5S的分析计算值C，44.45；H，3.44；N，3.99。实测值C，4.42；H，3.45；N，3.96。
实施例51 6-氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp187.9-189.8℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.58-7.88(m，3H)，7.12(d，J＝8.3Hz)，5.87(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 324(M＋H+)。FABHRMS m/z324.0156(M＋H+计算值324.0154)。C11H8F3NO5S*0.74H2O的分析计算值C，39.26；H，2.84；N，4.16。实测值C，39.33；H，2.82；N.4.11。
实施例52 6-(甲氨基)磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp207.6-208.6℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.83-7.97(m，3H)，7.19(d，1H，J＝8.5Hz)，5.91(qH-F1H，J＝7.2Hz)，3.11(s，3H)。FABLRMS m/z338(M＋H+)。FABHRMS m/z338.0331(M＋H+计算值338.0310)。C12H11F3NO5S的分析计算值C，42.73；H，2.99；N，4.15。实测值C，42.91；H，3.06；N，4.04。
实施例53 6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp215.2-219.3℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.88(S，1H)，7.81(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，5.90(qH-F1H，J＝7.2Hz)，3.54-3.70(m，4H)，2.94-2.97(m，4H)。FABLRMS m/z 394(M＋H+)。FABHRMS394.0567(M＋H+，C15H15F3NO6S计算值394.0572)。
实施例54 6-(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp229.3-233.5℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.82-7，87(m，3H)，7.12(d，1H，J＝8.6Hz)，5.87(qH-F1H，J＝7.2Hz)，1.18(s，9H)。FABLRMS m/z 380(M＋H+)。C15H16F3NO5S的分析计算值C，47.49；H，4.25；N，3.69。实测值C，47.95；H，4.48；N，3.55。
实施例55 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp190.6-192.4℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77-7.84(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，5.86(qH-F 1H，J＝7.2Hz)，2.64(d，2H，J＝6.8Hz)，1.66(sept，1H，J＝6.6Hz)，0.84(d，6H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z 380(M＋H+)。C15H16F3NO5S的分析计算值C，47.49；H，4.25；N，3.69。实测值C，47.61；H，3.34；N，3.55。
实施例56 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯磺酰基-2 (三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
向冷却至-15℃的氯磺酸(50.0mL)中加入2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例10)(4.0g，16.7mmol)。在-15℃搅拌1小时后，将该溶液温热至室温，并搅拌16小时。将所得溶液滴加至冰(100mL)上，用两份乙醚(2×75mL)萃取。合并乙醚层，用水(2×75mL)和盐水(2×75mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得固体用己烷-乙酸乙酯(9∶1，100mL)研制。分离得到6-氯磺酰基-2三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，为白色固体mp169-174。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.18(d，1H，J＝2.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，7.93(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，6.00(q，1H，J＝6.6 Hz)。EIHRMS m/z 324.9977(M+，计算值324.9994)。步骤2.制备6-甲磺酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将氯磺酰基中间体(实施例49，步骤1)(493mg，1.44mmol)、碳酸氢钠(362mg，4.32mmol)和亚硫酸氢钠(181mg，1.44mmol)在水(1.5mL)中的浆料加热至60℃，保持1.5小时，然后加入溴乙酸(212mg，1.55mmol)。将所得悬浮液加热回流，然后加入氢氧化钠溶液(50％NaOH溶液，0.10mL)和水(3.0mL)。将该溶液回流8小时，冷却至室温，并用1N盐酸水溶液酸化至pH1。该溶液用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用1N盐酸水溶液(2×25mL)、水(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为米色固体。(231mg，产率50％)mp208.3-212.4℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)7.97(d，1H，2.2Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，5.91(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，3.11(s，1H)HRLRMS m/z321(M-H)。FABLRMS m/z 321(M-H)。C12H9F3O5S*0.61H2O的分析计算值C，43.26；H，3.09。实测值C，43.24；H，3.09。
实施例57 8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp167.0-173.8℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.0Hz).7.44(s，1H)，7.15-7.23(m，5H)，6.01(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.08-4.15(m，2H)。FABLRMS m/z 454(M＋Li+)。C16H13ClF3NO5S的分析计算值C，48.28；H，2.93；N，3.13。实测值C，xx；H，xx；N，xx。
实施例58 6-N，N-二乙氨基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp238-240℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.88(s，1H)，7.85(d，1H，J＝2.2Hz)，7.79(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.14(d，1H，J＝8.5Hz)，5.88(qH-F1H，J＝7.2Hz)，3.24(q，2H，J＝7.3Hz)，1.11(t，3H，J＝7.3Hz)。FABHRMS m/z 380.0763(M＋H+计算值380.0780)。C15H16F3NO4S的分析计算值C，47.49；H，4.25；H，3.69。实测值C，47.62；H，4.30；N，3.72。
实施例59 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3甲酸(实施例10)(1.32g，4.85mmol)在二氯甲烷(50mL)中冷却至℃。加入氯化铝(2.58g，19.5mmol)，得到深红色溶液。用40分钟，滴加苯基乙酰氯(1.8g，12.1mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液。将该溶液温热至室温，并搅拌16小时。将该溶液倒入冰(200mL)中，用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚层，用水(1×100mL)、1NHCl(2×100mL)和饱和碳酸氢钠(3×100mL)萃取。加入己烷(20mL)，该溶液用盐水(1×100mL)萃取。该溶液用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。粗产物酯经闪式硅胶色谱纯化(用乙酸乙酯作洗脱剂)，从乙醚/己烷中结晶得到酯(830mg，44％)mp136.2-138.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.98(dd，2H，J＝8.4，2.0Hz)，7.90(d，1H，J＝2.0Hz)，7.29(s，1H)，7.22-7.38(m，5H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，5.75(qH-F1H，J＝7.2Hz)，4.254.40(m，2H)，4.21(s，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z391(M＋H+)。步骤2.制备6-苯基乙酰基-2三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，由步骤1的酯转化为该酸mp159.0-164.0℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.04-8.16(m，3H)，7.87(s，1H)，7.05-7.30 (m，5H)，5.86(qH-F1H，J＝7.2Hz)，4.31(s，2H)。FABLRMS m/z 363(M＋H+)。C19H13F3O4*0.29H2O的分析计算值C，62.08；H，3.73。实测值C，62.04；H，4.03。
实施例60 6-(2，2-二甲基丙基羰基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例59所述类似的方法制备标题化合物mp198-200℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.98-8.06(m，2H)，7.88(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.9Hz)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，2.88(s，2H)，1.05(s，9H)。FABHRMS m/z 343.1175(M＋H+，C17H18F3O4的理论值343.1157)。C17H17F3O4的分析计算值C，59.65；H，5.01。实测值C，59.70；H，4.97。
实施例61 6，8-二氯-7-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1制备7-甲氧基-2三氟甲基-苯并吡喃-2H-3-甲酸乙酯。
将4-甲氧基水杨醛(2.38g，15.64mmol)、K2CO3(2.16g，15.64mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.8mL，3.16g，18.77mmol)溶解在DMF(10mL)中。在室温搅拌反应物24小时，用水稀释并用乙醚萃取。合并的乙醚层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。用己烷研制使其结晶。真空过滤收集固体，得到淡棕色结晶固体的酯(1.80g，38％)mp78-80℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)6 7.69(s.1H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，6.59-6.50(m，2H)，5.68(q，1H，J＝7.1Hz)，4.39-4.24(m，2H)，3.82(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 303(M＋H)。FABHRMS m/z303.0849(M＋H计算值303.0844)。C14H13F3O4的分析计算值C，55.63；H，4.34。实测值C，55.47；H，4.31。步骤2.制备6，8-二氯-7-甲氧基-2三氟甲基-苯并吡喃-2H-3-甲酸乙酯。
向搅拌着的步骤1的酯(1.35g，4.47mmol)在HOAc(30mL)中的溶液中加入氯气(过量)，直至持续呈黄色。20分钟后，用氮气吹扫该反应物，使反应物变成稻草色。在剧烈搅拌下，向该溶液中加入锌(0.86g，13.40mmol)。45分钟后，加入锌(0.86g，13.40mmol)，并将反应物搅拌过夜。粗品混合物用EtOH稀释，并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到结晶物质。将该固体溶解在EtOAc中，用2NHCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。将该油溶解在最少量的异辛烷中使其结晶。真空过滤悬浮液，得到褐色针状物质(1.078g)，从异辛烷中重结晶，得到二氯酯，为具有适当纯度的褐色结晶(0.71g，43％)，该产物用于下一步反应mp113.3-115.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.88(s，1H)，7.63(s，1H)，6.02(q，1H，J＝6.8Hz)，4.38-4.22(m，2H)，3.93(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.1Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-80.00(d，J＝7.2Hz)。步骤3.制备6，8-二氯-7-甲氢基-2三氟甲基-苯并吡喃-2H-3-甲酸。
在搅拌下，向步骤2的二氯酯(0.686g，1.848mmol)在THF(10mL)和EtOH(3mL)中的溶液中一次性加入NaOH(0.81mL，2.5M水溶液，2.03mmol)。搅拌过夜后，将反应物部分浓缩，用水稀释，并用乙醚洗涤。所得水相用氮气吹扫，并用2NHCl溶液酸化使该溶液变得浑浊。过滤该悬浮液，得到标题化合物，为白色粉末(0.559g，88％)mp195.6-199.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.90(s，1H)，7.64(s，1H)，6.01(q，1H，J＝6.8Hz)，3.94(s，3H)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.63(d，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z349(M＋Li)。EIHRMS m/z 341.9681(M+，计算值341.9673)。C12H7Cl2F3O4的分析计算值C，42.01；H，2.06.实测值C，41.76；H，2.14。
实施例62
2-三氟甲基-2H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲酸步骤1.制备2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-甲酸乙酯。
将2-羟基-1-萘甲醛(8.6g，0.050mol)和4，4，4三氟巴豆酸乙酯(9.2 g，0.055mol)的混合物溶解在无水二甲基甲酰胺(DMF)中，并用无水碳酸钾(13.8g，0.100mol)处理。该溶液在室温保持50小时，并用水稀释。该溶液用乙酸乙酯萃取，合并的提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到4.8g油。该油经HPLC纯化，用己烷∶乙酸乙酯(30∶1)洗脱。将适当的馏分浓缩，得到1.6g(10％)萘并吡喃酯，为黄色固体。步骤2.制备2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-甲酸。
将步骤1的酯(0.8g，2.5mmol)溶液溶解在40mL乙醇和10mL四氢呋喃中，用氢氧化钠(2.5N，10mL，25mmol)处理，并在室温搅拌16小时。反应混合物用1.0NHCl酸化，过滤分离所形成的固体。该固体用20mL水洗涤，得到0.7g(95％)标题化合物，为黄色固体mp245.9-248.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.57(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(d，1H，J＝9.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7)，7.67(m，1H)，7.50(m，1H)，7.28(d，1H，J＝9.0)，5.96(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMSm/z295.0561(M＋H，计算值295.0582)。C15H9O3F3＋3.31％H2O的分析计算值C，59.21；H，3.35。实测值C，59.17；H，3.07。
实施例63 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法，将2-羟基-萘-1-醛转化为标题化合物mp244.7-249.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.61(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.9Hz)，7.82(d，1H，J＝8.3Hz)，7.63(t，1H，J＝8.1Hz)，7.47(t，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝9.1Hz)，5.84(q，1H，J＝6.8Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-79.56(d，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 295(M＋H)。FABHRMS m/z 295.0560(M＋H，计算值295.0582)。C15H9F3O3的分析计算值C，61.23；H，3.08。实测值C，60.85；H.3.12。
实施例64 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸按照与实施例24步骤1和2所述类似的方法，将3-羟基萘-2-甲酸转化为3-羟基萘-2-甲醛。按照与实施例1所述类似的方法将3羟基萘-2-甲醛转化为标题化合物mp＞300℃分解。1H NMR (CD3OD/300MHz)7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.2Hz)，7.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(t，1H，J＝8.2Hz)，7.39(t，1H，J＝8.2Hz)，7.34(s，1H)，5.77(q，1H，J＝6.6Hz)。EIHRMS m/z 294.0474(M＋，计算值294.0504)。
实施例65 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸步骤1合成5-氯硫代水杨醛。
通过注射器，向正丁基锂(43.22mL，1.6M己烷溶液，69.15mmol)中加入四甲基乙二胺(TMEDA)(10.44mL，8.035g，69.15mmol)，并将该溶液冷却至0℃。在搅拌下，用1小时加入4-氯苯硫酚(5.00g，34.57mmol)在环己烷(25mL)中的溶液。所得褐色浆料在室温搅拌过夜，冷却到0℃，并用2分钟，通过注射器加入DMF(2.94mL，2.78g，38.03mmol)。所得胶状浆料在室温搅拌30小时，变成粉状悬浮液。向反应混合物中加入2NHCl和冰的混合物，直至pH变为酸性(pH＝1)。在此加入过程中，首先将该混合物温热至红色，然后变为淡黄色。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清的红棕色油。该油用己烷研制，得到红棕色半固体。该半固体经塞式(plug)闪式硅胶色谱纯化，用1∶1己烷∶二氯甲烷洗脱，得到5-氯-硫代水杨醛(0.858g，14％)，为明黄色固体，该固体适于无需进一步纯化即使用。步骤2制备6-氯-2-三氟甲基-苯并-1-噻喃-2-H-3-甲酸酯。
将5-氯-硫代水杨醛(步骤1)(0.84g，4.86mmol)加入DMF(3mL)和4，4，4三氟巴豆酸乙酯(1.10mL，1.22g)中。在搅拌下，加入碳酸钾(0.67g，4.86mmol)使反应物变成深红色。在室温搅拌过夜后，用乙醚稀释反应物，并用水、饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钾水溶液(0.25M)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。该油经闪式色谱纯化(5∶1；己烷∶乙酸乙酯)，经浓缩得到6-氯-2-三氟甲基-苯并-1-噻喃-2-H-3-甲酸乙酯，为亮橙色固体(0.492g，31％)mp94.6-97.4℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)δ8.01(s，1H)，7.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝3Hz)，5.07(q，1H，J＝8.5Hz)，4.42-4.23(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 329(M＋Li)。步骤3制备6-氯-2-三氟甲基苯并-1-噻喃-2-H-3-甲酸。
在搅拌下，向搅拌着的步骤2的酯(0.413g，1.280mmol)在THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，10mL)中的溶液中加入NaOH溶液(0.56mL，2.5N溶液，1.408mmol)。搅拌过夜后，将反应物部分真空浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并用几份乙醚洗涤。用浓盐酸使搅拌着的水相酸化，使絮状黄色沉淀形成。真空过滤该悬浮液，得到6-氯-2-三氟甲基苯并-1-噻喃-2H-3-甲酸，为黄色粉末(0.25g，66％)mp188.8-198.7℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)δ 8.02(s，1H)，7.71(d，1H，J＝2.22Hz)，7.50(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，5.05(q，1H，J＝8.6Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)d-75.22(d，J＝8.7Hz)。FABLRMS m/z 301(M＋Li)；ESLRMS(阴离子)m/z293(M-H)。
实施例66 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸向6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例1，步骤2)(12.00g，43.07mmol)和(S)(-)-α-甲基苄胺(2.61g，21.54mmol)在甲基叔丁基醚(30mL)中的溶液中缓缓加入正庚烷(200mL)，直至混合物变得浑浊。将该混合物加热(蒸汽浴)至沸，并放置24小时，此间形成结晶。将该悬浮液过滤得到结晶产物(5.5g)，该产物从甲基叔丁基醚(30mL)和正庚烷(200mL)中重结晶，过滤得到白色固体(3.1g)。将该固体溶解在EtOAc(100mL)中并用1N盐酸(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色固体。该固体从甲基叔丁基醚/正庚烷中重结晶，得到高异构体含量的标题化合物，为白色固体(2.7g，45％)mp126.7-128.9C。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.3-7.1(m，3H)，6.94(d，1H，J＝6.7Hz)，5.66(q，1H，J＝6.9Hz)。C11H6O3F3Cl的分析计算值C，47.42；H，2.17；N，0.0。实测值C，47.53；H，2.14；N，0.0。经测定，该化合物的旋光纯度大于约90％。旋光纯度的测定方法。
在试管中，向游离酸(标题化合物)(0.005g，0.017mmol)在乙酸乙酯(1.5mL)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(30μL，2.0N己烷溶液，60mmol)。温热所得黄色溶液直至溶液开始轻沸，然后使其冷却至室温，并放置0.08小时。在剧烈搅拌下，该溶液用1N HCl(1.5mL)终止反应。分离各层，将乙酸乙酯馏分的样品(0.3mL)转入小瓶中，在氮气流下浓缩，用己烷(总共1mL)稀释，并通过手性色谱分析样品(10μL)。该HPLC采用Daicel ChiralPak AD柱，用10％异丙醇-己烷以0.5mL/min的速度洗脱，使用UV监测器在254nM进行测定。
实施例67
(S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在蒸汽浴加热条件下，向6-三氟甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例16)(17.72g，54.00mmol)和(-)辛可尼丁(7.95g，27.04mmol)在甲基叔丁基醚(100mL)中的溶液中加入正庚烷(200mL)。将该混合物在蒸汽浴上加热至沸，并使其冷却4小时，此间形成结晶。将该悬浮液过滤，得到结晶固体(18.7g)。将该固体溶解在2-丁酮(30mL)中，然后加入正庚烷(500mL)。放置16小时后，将所得悬浮液过滤，得到白色固体(10.3g)。将该固体溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用1N盐酸(100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到粘稠的黄色油(5.2g，59％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.16(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，6.64(m，1H)，6.39(d，1H，J＝8.7Hz)5.13(q，1H，J＝7.2Hz)。C12H6O4F6的分析计算值C，43.92；H，1.84；N，0.0。实测值C，43.79；H，1.83；N，0.0。经测定该化合物的旋光纯度大于约90％。如实施例66所述测定手性纯度。
实施例68 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸向6-氯-7-(1，1二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例8)(11.4g，34.1mmol)和(S)(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.57g，17.00mmol)的溶液中加入正庚烷(200mL)，并将该混合物放置16小时。将所得悬浮液过滤，得到固体(3.8g)。该固体从2-丁酮(20mL)和正庚烷(200mL)中重结晶，过滤得到白色固体(3.0g)。将该固体溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1NHCl(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色固体。该固体从正庚烷中重结晶，得到高旋光纯度的标题化合物，为结晶固体(1.7g，30％)mp175.4-176.9℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14O3F3Cl的分析计算值C，53.83；H，4.22；N，0.0；Cl，10.59.实测值C，53.78；H，4.20；N，0.0；Cl，10.65。经测定该化合物的旋光纯度大于约90％。如实施例66所述测定手性纯度。
实施例69 6-[[(2-呋喃甲基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备标题化合物mp170-173℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.66-7.76(m，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.12-6.18(m，1H)，6.02-6.06(m，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)，4.13(s，2H)。EIHRMS m/z 403.0332(M+，计算值403.0337)。
实施例70 6-[(苯甲基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例56所述类似的方法制备该2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp172-176℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.73(s，1H)，7.43-7.56(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.20-7.21(m，3H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)，4.83(s，2H)。EIHRMS m/z 398.0399(M+，计算值398.0436)。
实施例71 6-[[(苯乙基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)-2-H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例49所述类似的方法制备该2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp187-190℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.82(s，1H)，7.74-7.90(m，2H)，7.08-7.29(m，6H)，5.89(q，1H，J＝6.8)，3.12(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72(t，J＝7.3Hz).EIHRMS m/z 427.0675(M+，计算值427.0701)。
实施例72 7-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例24步骤1和2所述类似的方法将4-氯水杨酸转化为3-氯水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法将3-氯水杨醛转化为标题化合物mp175.2-177.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.12(m，2H)，5.86(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 285.0114(M＋Li，计算值285.0118)。C11H6ClF3O3的分析计算值C，47.42；H，2.17；Cl，12.72。实测值C，47.54；H，2.37；Cl，12.85。
实施例73 6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备3-碘-5-氯水杨醛将N-碘琥珀酰亚胺(144.0g，0.641mole)加入5-氯水杨醛(100g，0.638mole)在二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌2天。再加入N-碘琥珀酰亚胺(20g，0.089mole)，并继续搅拌2天。反应混合物用乙酸乙酯(1升)稀释，用盐酸(300mL，0.1N)、水(300mL)、硫代硫酸钠(300mL，5％)和盐水(300mL)洗涤。用硫酸镁干燥，浓缩至干，得到所需的醛，为淡黄色固体(162g，90％)mp84.8-86.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.67(s，1H)，9.71(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝2.6Hz)。FABLRMS m/z 281.0(M-H)。ESHRMS m/z280.8851(M-H，计算值280.88630)。步骤2.制备6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯将5-氯-3-碘水杨醛(20g，70.8mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(17.85g，106mmol)和三乙胺(14.33g，142mmol)溶解在DMSO(200mL)中。反应混合物在90℃搅拌3天。将反应混合物倒入乙酸乙酯(800mL)中。用10％HCl(2×200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和水(2×200mL)萃取。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色固体。然后经二氧化硅塞纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶20)洗脱。蒸发溶剂，得到黄色固体，该固体从己烷中重结晶，得到白色固体的酯(19.61g，64％)mp92.1-93.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.71(d，1H，J＝2.2Hz)，7.56(s，1H)，7.20(d，1H，J＝2.2Hz)，5.81(q，1H，J＝6.7Hz)，4.37-4.29(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 431.9(M-H)。EIHRMS m/z431.9269(M-H，计算值431.9237)。步骤3.制备6-氯-8-碘-2-(三氯甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将步骤2的酯转化为该酸mp220-223℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(d，1H，J＝2.2Hz)，7.71(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.2Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMSm/z 403.8893(M-H，计算值403.8924)。C11H5ClF3IO3的分析计算值C，32.66；H，1.25。实测值C，33.13；H，1.29。
实施例74 8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯将3-溴-5-氯水杨醛(1.9g，4.2mmol)、碳酸钾(0.58g，4.2mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.79g，4.7mmol)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中于95℃搅拌18小时。加入水(100mL)，并用乙醚(3×50mL)萃取该混合物。合并的有机提取液用氢氧化钠(10mL)和水(2×50mL)洗涤。经硫酸镁干燥后，浓缩，混合物经二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脱。将洗脱液浓缩，从冷的己烷(0.43g，26％)中结晶得到淡黄色固体mp101.0-102.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(d，H，J＝2.4Hz)，7.61(d，H，J＝2.4Hz)，6.03(qH-F，1H，J＝6.9Hz)，4.34(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 384.9435(M-H，计算值384.9454)。C13H9BrClF3O3的分析计算值C，40.50；H，2.35。实测值C，40.61；H，2.40。步骤2.制备8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.3g)、乙醇(15mL)、四氢呋喃(10mL)和氢氧化钠溶液(10mL，2.5N)在室温搅拌16小时。加入盐酸(1N)直至该混合物酸化至所需pH(试纸)。加入水(50mL)使其形成沉淀，过滤收集沉淀，得到标题化合物，为白色固体(0.2 g，72％)mp227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.65(dd，2H，J＝2.4和J＝28.8Hz)，6.00(qH-F，1H，J＝7.2Hz)。FABHRMSm/z 356.9134(M＋H，计算值356.9141)。C11H5BrClF3O3的分析计算值C，36.96；H，1.41。实测值C，37.05；H，1.33。
实施例75 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向50mL圆底烧瓶中加入5-甲酰基水杨醛(3.21g，21.39mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(2.95g，21.39mmol)，并加热至60℃，保持12小时。再加入4，4，4三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)，并在75℃加热反应物16小时。冷却至室温后，将反应物在水和乙醚之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、硫酸氢钾溶液(0.25M)、盐水洗涤，并用碳脱色(适度加热)。所得黑色悬浮液用硫酸镁干燥，经硅藻土真空过滤，真空浓缩，得到橙色结晶物质。该物质从热己烷中重结晶，得到酯(1.51g，24％)，为橙色结晶mp84.3-86.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.02(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 301(M＋H)。EIHRMS m/z 300.0605(M+，计算值300.0609)。C14H11F3O4的分析计算值C，56.01；H，3.69。实测值C，56.11；H，3.73。步骤2.制备6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法将步骤1的酯转化为酸mp211.3-215.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.97(s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 273(M＋H)。 EIHRMS m/z272.0266(m+，计算值272.0296)。C12H7F3O4的分析计算值C，52.95；H，2.59。实测值C，52.62；H，2.58。
实施例76 6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备4-氯-2.6-二(羟甲基)苯酚。
在装有热电偶、机械搅拌器和塞子的2升3-颈圆底烧瓶中，将氢氧化钾(84.82g，1.30mole)溶解在水(200mL)中。在用冰浴冷却和搅拌下，加入4-氯苯酚(128.56g，1.0mole)使温度升至26℃。分批加入福尔马林(230mL，37％水溶液，2.83mole)，保持温度低于25℃。将反应温热至35℃，保持48小时。向该溶液中加入乙酸水溶液(80.0mL，84.1g，1.40mole，在800mL水中)使该溶液变得浑浊。真空过滤悬浮液，得到褐色固体。将该固体与丙酮(100mL)一起搅拌，真空过滤收集不溶性产物。该溶液用己烷稀释，得到几批二元醇，为褐色细针状(35.0g，19％)。mp160.6-163.3℃。1H NMR(丙酮-d6，NaOD，D2O/300MHz)6.69(s，2H)，4.48(s，4H)，7.88(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.6Hz)，6.08(q，1H，J＝6.9Hz)。ESLRMS m/z 206(M＋NH4+)。ESHRMS m/z187.0131(M-H，计算值187.0162)。步骤2.制备5-氯-3-甲酰基水杨醛。
在2L圆底烧瓶中，向搅拌着的步骤1的二元醇(33.0g，0.18mole)在氯仿(1.5L)中的悬浮液中加入二氧化锰(139g，1.60mole)，并将所得悬浮液加热至适度回流，保持10小时。使反应物温热至室温，经硅藻土过滤，真空浓缩，预先吸附上硅胶上，经闪式色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到芥末色粉末状的二醛(22.42g，67％)mp120.7-122.8℃。该固体具有适当的纯度，无需进一步纯化即用于下一步反应。步骤3.制备6-氯-8-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在装有冷凝器的圆底烧瓶中，将步骤2的二醛(1.13g，6.14mmol)、二甲基亚砜(6mL)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(1.37mL，1.55g，9.21mmoL)和三乙胺(1.71mL，1.24g，12.28mmol)的溶液搅拌加热至80℃，保持8小时。冷却至室温后，反应物用乙醚(100mL)稀释。所得混合物用碳酸氢钠水溶液(3×75mL)、1NHCl溶液(3×70mL)和盐水(1×75mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色粉末。将该粉末溶解在热己烷-乙酸乙酯中，并过滤除去不溶物质。将滤液冷却后，形成结晶，然后真空过滤，得到所需的酯，为褐色结晶(0.726g，35％)mp118.1-119.7℃。该物质具有适当的纯度，无需进一步纯化即可使用。步骤4.制备6-氯-8-甲酰基-2(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
在搅拌下，向步骤3的酯(0.284g，0.849mmol)在THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，5mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(0.41mL，2.5M，1.02mmol)。搅拌40小时后，将反应物部分真空浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用乙醚洗涤，用氮气吹扫以除去微量的乙醚，并用浓盐酸酸化，得到悬浮液。真空过滤悬浮液，得到标题化合物，为淡黄色粉末(0.160g，23％)。mp243.3-252.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.39(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H，J＝2.6Hz)，7.75(d，1H，J＝2.6Hz)，6.08(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 307(M＋H)。ESHRMS m/z 304.9839(M-H，计算值304.9828)。C12H6Cl1F3O4的分析计算值C，47.01；H，1.97。实测值C，46.64；H，1.86。
实施例77 6-溴-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例12)(0.6g，2mmol)、氯仿(50mL)、铁屑(0.01g，0.2mmol)和溴(0.48g，3.00mmol)搅拌回流16小时。使该混合物冷却，并用盐水(2×50mL)洗涤。用硫酸镁干燥后，将该混合物过滤，真空浓缩，残余物从乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.5g，66％)mp198.6-199.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.13(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.2Hz)，1.5(s，9H)。C15H14O3F3Br的分析计算值C，47.52；H，3.72；N，21.07。实测值C，47.42；H，3.68；N，21.15。
实施例78 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，U.S.专利3 794 734(1974)所述方法制备5，6-二氯水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法将该水杨醛转化为标题化合物mp211.5-213.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.09(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.9Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z311(M-H)。EIHRMS m/z 311.9583(M+，计算值311.9568)。C11H5Cl2F3O3的分析计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.33；H，1.67。
实施例79
6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸酯。
向50mL圆底烧瓶中加入羟胺盐酸盐(0.255g，3.67mmol)、6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例75步骤1)(1.00g，3.34mmol)、乙酸钠(0.301g，3.67mmol)、乙醇(10mL)和水(2mL)。在室温搅拌反应物18小时，然后用水和乙醚稀释。分离各层，有机相用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色半结晶物质。该固体从热乙酸乙酯和异辛烷中重结晶，得到肟(0.578g，55％)mp113.0-116.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.46(s，ca.1exch.)，8.11(s，2H)，7.92(s，1H)，7.72(d，1H，J＝2Hz))，7.68(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.07(d，1H，J＝8.5Hz)，5.89(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.22(m，2H)，1.349t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 316(M＋H)。EIHRMS m/z315.0719(M+，计算值315.0733)。C14H12F3N1O4的分析计算值C，53.34；H，3.84；N 4.44。实测值C，53.85；H，3.90；N，4.19。步骤2.制备6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在搅拌下，向在25mL梨形烧瓶中的步骤1的肟(0.264g，0.840mmol)在二噁烷(4.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.130mL，0.194 g，0.924mmol)和三乙胺(0.140mL，0.102g，1.008mmol)。在室温搅拌反应物12小时，然后加热至85℃，保持4小时。冷却至室温后，加入HCl水溶液(50ml，1N HCL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用冷的盐酸水溶液(1N)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到淡黄色油。以相似的反应条件对该油再进行一次处理。将该淡黄色油溶解在二噁烷(4.5mL)中之后，加入三氟乙酸酐(0.130mL，0.194g，0.924mmol)和三乙胺(0.140mL，0.102g，1.008mmol)。在室温搅拌3小时后，再加入三乙胺(0.50mL，0.36g，3.6mmol)，然后加热至85℃，保持3小时。冷却至室温后，加入盐酸水溶液(50ml，1NHCL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用冷的盐酸(1N)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到淡黄色油。加入己烷使其结晶，然后真空过滤，得到标题化合物(0.101g，40％)，为黄色粉末mp101.6-106.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(d，1H，J＝2.2Hz)，7.95(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.Hz)，6.01(q，1H，J＝7.1Hz)，4.38-4.24(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z298(M＋H)。EIHRMS m/z 297.0575(M+，计算值297.0613)。步骤3.制备6-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
在5mL梨形烧瓶中，向搅拌着的步骤2的酯(0.077g，0.259mmol)在THF-EtOH-H2O(7∶2∶1，2mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钠水溶液(0.13mL，2.5N溶液)。在室温搅拌6小时后，将该溶液部分真空浓缩以除去大部分THF和EtOH。所得溶液用水稀释，并用乙醚洗涤。所得水相用氮气吹扫以除去微量的乙醚，并用浓盐酸酸化，得到粘稠的悬浮液。该悬浮液用乙醚萃取，乙醚用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色油。该油从二氯甲烷-己烷中结晶，得到标题化合物(0.041g，59％)，为褐色粉末mp185.1-186.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99-7.94(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 270(M＋H)。EIHRMSm/z269.0316(M+，计算值269.0300)。
实施例80 6-羟甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在10mL圆底烧瓶中，向在冰浴中冷却的、搅拌着的6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例75，步骤2)(0.133g，0.489mmol)在THF(1mL)和乙醇(1mL)中的溶液中分两次加入NaBH4(0.020g，0.528mmol)。使反应物温热至室温，加入更多NaBH4(0.050g，1.322mmol)。反应时间总计3小时。用盐酸水溶液(1N溶液)终止反应，并用氯仿萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到泡沫。该粗产物经闪式色谱纯化(硅胶60，洗脱剂含2％乙酸的1∶1己烷-乙酸乙酯)。经色谱收集的产物从己烷和乙酸乙酯中重结晶，并真空过滤进行收集，得到标题化合物(0.042g，31％)，为非常浅黄色的粉末mp177.5-180.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，1H，J＝8.3Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80(q，1H，J＝7.3Hz)，4.59(s，2H)。FABLRMS m/z 275(M＋H)。EIHRMS m/z 274.0417(M+，计算值274.0453)。C12H9F3O4的分析计算值C，52.57 ；H，3.31。实测值C，52.43；H，3.34。
实施例81 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
用0.07小时，经注射器向二氯甲烷(1.5mL)和二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.74mL，0.898g，5.569mmol)中加入在二氯甲烷(1.5mL)中的6-甲酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例75步骤1)(1.672g，5.569mmol)。搅拌20小时后，将反应物倒入盐酸水溶液(2.0N)中，并用乙醚萃取该混合物。乙醚相用稀盐酸水溶液(2.0N)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到澄清的无色油。该油经闪式色谱纯化(硅胶60，洗脱剂(5∶1；己烷∶乙酸乙酯)，得到6-二氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.96g，54％)，为油状，放置即固化。该产物具有足够的纯度，无需进一步纯化即用于下一步反应1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(t，1H，J＝56.0Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。步骤2.制备6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将氢氧化钠水溶液(1.31mL，3.277mmol，2.5M溶液)一次性加入在THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，10mL)中的步骤1的酯(0.880g，2.731mmol)中。搅拌所得溶液60小时。将反应混合物部分真空浓缩，以除去有机溶剂并用水稀释。所得水溶液用乙醚稀释，用氮气吹扫以除去微量的乙醚，用浓盐酸酸化。所得油状悬浮液用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.483g，60％)，为油状，固化得到白色结晶物质mp134.7-136.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，6.89(t，1H，J＝56.2Hz)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)。FAB-ESLRMS m/z293(M-H)。EIHRMS m/z 293.0235(M-H，计算值293.0237)。C12H7F5O3的分析计算值C，49.00；H，2.40。实测值C，48.78；H，2.21。
实施例82 2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备2，6-二(三氟甲基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在搅拌下，向4，4，4-三氟乙酰基乙酸乙酯(3.22mL，4.06g，22.07mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中分批加入氢化钠(0.971g，60％油分散试剂，22.07mmol)使气体发生。待气体发生平息后，加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.00g，22.07mmol)。在室温搅拌反应物24小时，然后加热至105℃，保持24小时。冷却至室温后，用乙醚稀释反应物，所得溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到略微粘稠的白色固体。该固体用己烷研制，得到所需的酯(3.05g，39％)为白色粉末mp116-120.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.52(d，2H，J＝1.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz)，7.71(d，1H，J＝8.9Hz)，4.48(q，2H，J＝7.3Hz)，1.39(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z355(M＋H)。C14H8F6O4的分析计算值C，47.45；H，2.28。实测值C，47.59；H，2.43。步骤2.制备2，6-二(三氟甲基)-4-氧代-二氢苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向250mL圆底烧瓶中加入步骤1的2，6-二(三氟甲基)-苯并吡喃-4-酮-3-甲酸乙酯(2.307g，6.513mmol)和THF(20mL)，得到淡黄色溶液。加入乙醇(20mL)，并将反应物在冰盐浴中冷却。保持反应温度低于9℃，分两次加入NaBH4(0.246g，6.513mmol)，并搅拌该混合物1小时。在剧烈搅拌下，将粗反应混合物倒入冰(200mL)与浓盐酸(12N，5mL)的混合物中，形成沉淀。将所得悬浮液真空过滤，得到所需的酮酯(2.204g，87％)，为具有适当纯度的微粉色粉末，该产物无需进一步纯化即用于下一步反应mp71.8-76.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.71(br s，1H exch)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.98(q，1H，J＝6.6Hz)，4.51-4.28(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 355(M-H)。ESHRMSm/z355.0394(M-H，计算值355.0405)。C14H10F6O4的分析计算值C，47.21；H，2.83。实测值C，47.31；H，2.97。步骤3.制备2，6-二(三氟甲基)-4-三氟甲磺酸酯基(trifluoromethanesulfonato)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向装有加液漏斗、2个塞子的50mL3-颈Morton瓶中加入2，6-二叔丁基吡啶(1.576g，1.50mmol)和二氯甲烷(12mL)，然后通过注射器加入三氟甲磺酸酐(1.08mL，1.80g，1.25mmol)。用0.33小时向该溶液中滴加步骤2的酮酯(1.822g，5.115mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，并搅拌反应物48小时。将所得米色悬浮液转入100mL圆底烧瓶中，并真空浓缩。将残余物悬浮在乙醚(50mL)中，并真空过滤以除去盐。滤液再用乙醚(50mL)稀释，并用冰冷却的盐酸溶液(2N)和盐水洗涤，用碳酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的三氟甲磺酸酯(1.64g，66％)，为具有适当纯度的褐色块状粉末，该产物无需进一步纯化即用下一步反应。步骤4.制备2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向25mL梨形烧瓶中加入LiCl(0.136g，3.219mmol)，固定在高真空线上，并用热枪加热以除去表面的水。使该反应瓶冷却至室温，加入四(三苯基膦)钯(0)(0.124g，0.107mmol)和THF(2mL)。将回流冷凝器装在反应瓶上，并用氮气净化该装置。通过注射器依次加入步骤3的三氟甲磺酸酯(0.524g，1.073mmol)在THF(2mL)中的溶液和氢化三正丁基锡(0.32mL，0.34g，1.18mmol)。在搅拌下，将所得淡橙色溶液加热至50℃，保持1小时，在60℃保持1小时，并在65℃保持1小时。将反应物冷却至室温，并倒入2NHCl中，搅拌并用己烷萃取。己烷相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到淡棕色油。将该油溶解在己烷中，用氟化铵水溶液洗涤。所得己烷相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到暗黄色油状固体，固化得到薄片状粉末(0.443g)。该固体经闪式二氧化硅色谱纯化(洗脱剂己烷-二氯甲烷，4∶1)，得到2，6-二-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.069g，19％)，为白色结晶固体，该产物具有进行下一步反应的适当纯度。步骤5.制备2，6-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
在室温和搅拌下，向步骤4的酯(0.065g，0.191mmol)在THF-EtOH-H2O(7∶2∶1，1mL)中的溶液中一次性加入氢氧化钠溶液(0.084mL，0.210mmol)，并搅拌过夜。将反应物部分真空浓缩，得到淡黄色澄清的浆汁。该浆汁用水(5mL)和盐水(1mL)稀释，并用乙醚(3×5mL)洗涤。所得水相用氮气吹扫以除去微量乙醚。在搅拌下，向水相中加入浓盐酸形成非常细的白色沉淀。该悬浮液用乙醚萃取，并用硫酸钠干燥醚液，过滤，并在大气压下缓缓地蒸发浓缩。所得产物从己烷和乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(0.038g，64％)，为褐色细粉mp143.5-145.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.97-11.67(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，5.96(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。ESHRMS m/z311.0107(M-H，计算值311.0143)。
实施例83 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例11步骤1所述类似的方法，将3，4，5-三氯苯酚转化为3-乙氧基水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法，将4，5，6-三氯水杨醛转化为标题化合物mp236.2-239.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。ESHRMS m/z 344.9113(M-H，计算值344.9100)。C11H4Cl3F3O3＋0.89wt％H2O的分析计算值C，37.68；H，1.25；Cl，30.33。实测值C，37.48；H，1.25；Cl，30.33。
实施例84 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例11步骤1所述类似的方法，将2，3，4-三氯苯酚转化为3-乙氧基水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法，将3，4，5-三氯水杨醛转化为标题化合物mp222.0-225.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，6.07(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。EIHRMS m/z344.9117(M-H，计算值344.91 00)。C11H4Cl3F3O3＋1.56、wt％H2O的分析计算值C，37.43；H，1.32；Cl，30.13。实测值C，37.79；H，0.93；Cl，29.55。
实施例85 7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法3-乙基苯酚转化为标题化合物mp167.0-168.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.84(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.5 Hz)，6.84(m，2H)，5.66(q，1H，J＝6.8Hz)，2.63(q，2H，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。C13H11F3O3的分析计算值C，57.36；H，4.07。实测值C，57.25；H，4.10。
实施例86 6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将在二氯甲烷中的6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例2步骤2)(1.014g，3.18mmol)用干冰丙酮冷却至-50℃。在搅拌下，加入间氯过苯甲酸(0.91g，60％试剂，3.18mmol)，并使反应进行3小时。向反应物中倒入NaHSO3水溶液(40mL 0.25M)。加入更多二氯甲烷，混合各层，然后分离。有机相用NaHSO3水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到油。该油用异辛烷(2mL)稀释并浓缩，得到油，放置使其结晶。加入己烷，将该溶液加热，并加入二氯甲烷直至部分溶解。冷却并放置过夜后，真空过滤该悬浮液，得到亚砜取代的乙基酯(0.753g，71％)，为白色针状结晶mp92.2-98.4C。该酯具有足够的纯度，无需进一步纯化即可使用。步骤2.制备6-(甲基亚磺酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-基并吡喃-3-甲酸在搅拌下，向步骤1的酯(0.683g，2.043mmol)在THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1，4mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.98mL，2.5M，2.45mmol)。搅拌12小时后，将反应物部分真空浓缩以除去有机溶剂。残余物用水稀释，用乙醚洗涤，用氮气吹扫以除去微量的乙醚，并用浓盐酸酸化，得到油状悬浮液。该悬浮液用乙醚萃取，所得有机相用硫酸镁干燥，过滤，并用己烷稀释。真空浓缩后得到标题的酸，为粘性白色粉末(0.425g，68％)mp148.3-151.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.24(d，1H，J＝8.3Hz)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，2.73(s，3H)。FABLRMS m/z 307(M＋H)。ESHRMSm/z 305.0098(M-H，计算值305.0095)。C12H9F3O4S1的分析计算值C，47.06；H，2.96；S，10.47。实测值C，46.69；H，2.86；S，10.45。
实施例87
5，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2步骤1所述类似的方法将2，5-二氯苯酚转化为3，6-二氯水杨醛。按照与实施例11步骤2和3所述类似的方法，将3，6-二氯水杨醛转化为标题化合物mp205.7-207.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.02(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.22(d，1H，J＝8.7Hz)，6.04(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。ESHRMS m/z 310.9506(M-H，计算值310.9490)。C11H5Cl2F3O3＋0.63wt％H2O的分析计算值C，41.94；H，1.67。实测值C，41.54；H，1.27。
实施例88 6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将五氟丙酸钾(0.476g，2.35mmol)溶解在甲苯(6mL)和DMF(6mL)中。在反应瓶上装上蒸馏头，在搅拌下加入CuI(0.471g，2.474mmol)。将反应物加热至120℃，蒸馏除去甲苯。加入6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例72步骤3)(0.469g，1.178mmol)，将反应物加热至150℃，保持2小时。使反应冷却至室温，并在乙醚和水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物经闪式色谱纯化(硅胶60，洗脱剂己烷-乙酸乙酯，8∶1)，经浓缩该溶液，得到所需的酯(0.096g，21％)，为具有适当纯度的褐色固体物质，该物质无需进一步纯化即可使用1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.2Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.7，2.2 Hz)，6.00(q，1H，J＝7.1Hz)，4.42-4.24(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3Hz)。步骤2.制备6-(五氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
在搅拌下，向步骤1的乙基酯(0.090g，0.231mmol)在THF∶EtOH∶H2O(7∶2∶1)(4mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.11mL，2.5M)。搅拌16小时后，将反应物部分真空浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并用乙醚洗涤。所得水相用浓盐酸酸化，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。该油经闪式色谱纯化(二氧化硅，含有5％乙酸的己烷-乙酸乙酯，3∶1)。由此得到标题的酸(0.020g，24％)，为白色粉末mp162.3-164.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.29(d，1H，J＝8.7Hz)，5.97(q，1H，J＝6.8Hz).FABLRMS m/z361(M-H)。ESHRMS m/z 361.0111(M-H，计算值361.0094)。
实施例89 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-叔丁基苯酚转化为标题化合物mp170.6-173.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，5.76(q，1H，J＝7.2Hz)，1.3(s，9H)。C15H15O3F3的分析计算值C，60.00；H，5.04。实测值C，59.93；H，5.12。
实施例90 5-(羟甲基)-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将3-羟基甲基-5-甲基-4-甲酰基吡啶转化为标题化合物mp 76.1-80.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.15(s，2H)，5.93(q，1H，J＝7.2Hz)，1.3(s，9H)5.30(brs，1H)，4.79(brs，1H)，2.41(s，3H)。ESHRMS m/z 288.0485(M＋H，计算值288.0483)。
实施例91 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2步骤1所述类似的方法将4-(三氟甲氧基)苯酚转化为5-(三氟甲氧基)水杨醛。按照与实施例11步骤2和3所述类似的方法，将5-(三氟甲氧基)水杨醛转化为标题化合物mp139.1-143.2℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.88(d，2H，J＝2.4Hz)，7.71-7.75(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，5.91(q，1H，J＝6.9Hz)。C12H6O3F3S的分析计算值C，41.87；H，1.76。实测值C，41.94；H，1.84。
实施例92 6-(三氟甲基)-6H-1，3-二氧戊环并[4，5-g][1]苯并吡喃-7-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-叔丁基苯酚转化为标题化合物mp245.8-247.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.77(s，1H)，6.95(s，1H)，6.12(s，1H)，6.05(d，2H，J＝0.90Hz)，5.91(q，1H，J＝7.2Hz)。C12H7O5F3的分析计算值C，50.01；H，2.45。实测值C，50.02；H，2.50。
实施例93 8-乙氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例11步骤1所述类似的方法将2-乙氧基苯酚转化为3-乙氧基水杨醛。按照与实施例1所述类似的方法将3-乙氧基水杨醛转化为标题化合物mp159.4-160.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，6.97-7.14(m，3H)，5.83(qH-F，1H，J＝7.2Hz)，4.12(q，2H，J＝7.2Hz)，1.38(t，3H，J＝7.2Hz)。FABHRMS m/z 289.0656(M＋H，计算值289.0686)。C13H11F3O4的分析计算值C，54.17；H，3.85。实测值C，54.06；H，3.83。
实施例94 6-氯-2，7-二(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法1将4-氯-3-(三氟甲基)苯酚转化为标题化合物mp180.9-182.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.47(s，1H)，5.96(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H)。FABLRMS m/z345(M-H)。FABHRMS m/z 344.9767(M-H，计算值344.9753)。C12H5ClFO3的分析计算值C，41.58；H，1.45；Cl，10.23。实测值C，41.57；H，1.50；Cl，10.33。
实施例95 5-甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例11步骤2和3所述类似的方法，将6-甲氧基水杨醛转化为标题化合物mp204.5-206.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.08(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝8.5Hz 8.3Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.65(d，1H，J＝8.3Hz)，5.80(q，1H，J＝7.2Hz)，3.94(s，3H)。FABLRMS m/z273(M-H)。EIHRMS m/z 274.0444(M+，计算值274.0453)。C12H9F3O4的分析计算值C，52.57；H，3.31。实测值C，52.47；H，3.34。
实施例96 6-苯甲酰基2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-苯甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例10步骤1)(1.59g，5.8mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并将其加入到0℃的氯化铝(2.59g，19.4mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的悬浮液中。加入苯甲酰氯(1.01g，7.2mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液，并将该反应物加热至80℃，搅拌4小时。将该溶液倒入3NHCl和冰中，用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用3NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物酯经闪式硅胶色谱纯化(用1∶9乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到白色结晶固体的酯(0.26g，12％)mp114.7-116.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.82(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.76(m，4H)，7.61(m，1H)，7.50(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，5.79(q，1H，J＝6.8Hz)，4.34(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。步骤2.制备6-苯甲酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.24g，0.64mmol)溶解在THF(2mL)和乙醇(2mL)中，用2.5N氢氧化钠(1.5mL，3.8mmol)处理，并在室温搅拌4.3小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，得到固体。过滤收集该固体，并从乙醇-水中重结晶，得到白色固体(0.14g，64％)mp269.8-270.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.79(m，2H)，7.68(m，1H)，7.57(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.6Hz)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 347(M-H)。ESHRMS m/z347.0560(M-H，计算值347.0531)。C18H11F3O4的分析计算值C，62.08；H，3.18。实测值C，61.48；H，3.22。
实施例97 6-(4-氯苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例96所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp268.3-269.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.03(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.0Hz)，Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.5Hz，2.0Hz)，7.81(d，2H，J＝8.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.23(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z381(M-H)。ESHRMS m/z 381.0135(M-H，计算值381.0141).C18H10ClF3O4的分析计算值C，56.49；H，2.63；Cl，9.26。实测值C，56.35；H，2.66；Cl，9.34。
实施例98 6-(4-羟基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例96所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp234.0-239.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.03(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.0Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00(d，1H，J＝8.7Hz)，5.94(q，1H，J＝7.1Hz)。ESHRMS m/z 363.0471(M-H，计算值363.0480)。
实施例99 6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2步骤1所述类似的方法将4-苯氧基苯酚转化为5-苯氧基水杨醛。按照与实施例11步骤2和3所述类似的方法，将5-苯氧基水杨醛转化为标题化合物mp184.9-186.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.39(m，2H)，7.20(d，1H，J＝2.0Hz)，7.08(m，3H)，7.02(m，2H)，5.98(q，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 335(M-H)。FABHRMS m/z 337.0663(M＋H，计算值337.0687)。C17H11F3O4的分析计算值C，60.72；H，3.30。实测值C，60.62；H，3.29。
实施例100 8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备5-苯氧基水杨醛。
将乙基溴化镁(67.5mL，约3.0M的乙醚溶液，202.5mmol)加入甲苯(50mL)中。加入4-苯氧基苯酚(25.00g，134.26mmol)在乙醚(35mL)中的溶液使气体发生。将该溶液加热至80℃蒸馏出乙醚。加入甲苯(300mL)、HMPA(23.4mL，24.059g，134.26mmol)和仲甲醛(10.07g，335.65mmol)，并将反应物加热至85℃，保持4小时。将反应物冷却至室温，并用2NHCl酸化。分离所得各层并收集有机相。有机相用盐水洗涤。合并的水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油。该油经二氧化硅闪式色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，95∶5)。真空浓缩含有水杨醛的所需馏分，为淡黄色粉末(12.0g，42％)，该产物具有适当的纯度，可用于随后的反应步骤中。步骤2.制备3-氯-5-(4-氯苯氧基)水杨醛。
在搅拌下，通过管子，向步骤1的水杨醛(0.981g，4.58mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中通入氯气直至氯气的黄色可以持续。在室温搅拌4小时后，反应物用氮气吹扫，并用水(50mL)稀释。所得油状悬浮液用二氯甲烷萃取。该二氯甲烷相亚硫酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到二氯水杨醛，为黄色油(0.66g，51％)，该产物具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于随后的步骤中。步骤3.制备8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将步骤2的二氯水杨醛(0.66g，2.3mmol)、三乙胺(0.49g，4.8mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.59g，3.5mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物加热至85℃，保持3.5小时。使反应物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。所得混合物用3NHCl(50mL)、碳酸钾水溶液(10重量％，2×30mL)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油。该油经闪式二氧化硅色谱纯化(己烷-乙酸乙酯，9∶1)，得到取代的2H-1-苯并吡喃(0.39g，39％)，该产物具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于随后的反应步骤中。步骤4.制备8-氯-6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
向步骤3的取代的2H-1-苯并吡喃乙基酯(0.37g，0.85mmol)在乙醇-THF(4mL，1∶1)中的溶液中加入氢氧化钠溶液(2mL，2.5N，5mmol)。搅拌6小时后，真空浓缩该混合物。该混合物用3NHCl酸化，得到固体，该固体经真空过滤收集。该固体从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物，为黄色结晶(0.134g，38％)mp227.8-228.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.9Hz)，7.24(s，2H)，7.12(d，2H，J＝8.9Hz)，5.97(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 403(M-H)。FABHRMS m/z405.9790(M＋H，计算值405.9801)。C17H9Cl2F3O4＋2.33％H2O的分析计算值C，49.22；H，2.45。实测值C，49.19；H，2.27。
实施例101 2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2步骤1所述类似的方法，将4-(4-三氟甲基苯基)苯酚转化为5-(4-三氟甲基苯基)水杨醛。按照与实施例1步骤2和3所述类似的方法，将5-(4-三氟甲基苯基)水杨醛转化为标题化合物mp153.5-154.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.9Hz)，7.33(s，1H，J＝2.8Hz)，7.15(m，4H)，5.86(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z403(M-H)。ESHRMS m/z 403.0399(M-H，计算值403.0405)。C18H10F6O4的分析计算值C，53.48；H，2.49。实测值C，53.52；H.2.55。
实施例102 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法，将4-(4-甲氧基苯基)苯酚转化为标题化合物mp210.5-211.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.35(d，1H，J＝7.7Hz)，7.28(s，1H，J＝7.5Hz)，7.04(t，1H，J＝7.7Hz)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33(sept，1H，J＝7.1Hz)，1.25(d，6H，J＝7.1Hz)。C14H13F3O3的分析计算值C，58.74；H，4.58。实测值C，58.65；H，4.60。
实施例103 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例9所述类似的方法将8-(1-甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例6)转化为标题化合物。mp185.4-189.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.38(d，1H，J＝2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，5.90(q，1H，J＝7.3Hz)，3.31(m，1H)，1.24(d，6H，J＝6.8Hz)。 C15H14C1F3O3的分析计算值C，52.43；H，3.77；Cl，11.05。实测值C，52.58；H，3.79；Cl，10.96。
实施例104 6-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例9所述类似的方法，由6-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例99)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp140.5-142.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.39(d，2H，J＝9.1Hz)，7.25(d，1H，J＝2.6Hz)7.01-7.15(m，4H)，5.85(q，1H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 370(M＋)。ESHRMS m/z369.0130(M-H，计算值369.0141)。C17H10ClF3O4＋0.96％H2O的分析计算值C，54.55；H，2.80。实测值C，54.38；H，2.90。
实施例105 8-氯-2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例100所述类似的方法，用2-(三氟甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例101)作为原料，制备苯并吡喃-3-甲酸mp223.7-226.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz)，7.35(m，2H)7.25(d，2H，J＝8.5Hz)，6.00(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z437(M-H)。ESHRMS m/z -437.0000(M-H，计算值437.0015)。C18H9ClF6O4的分析计算值C，49.28；H，2.07；Cl，8.08。实测值C，49.42；H，2.12；Cl，8.17。
实施例106
3-(三氟甲基)-3H-苯并呋喃并[3，2-f][1]苯并吡喃-2-甲酸按照与实施例2所述类似的方法，将2-羟基二苯并呋喃转化为标题化合物mp253.5-254.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.54(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.71(s，1)，7.62(m，1H)，7.50(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.9Hz)，5.95(q，1H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z333(M-H)。ESHRMS m/z 333.0401(M-H，计算值333.0375)。C17H9F3O4的分析计算值C，61.09；H，2.71。实测值C，60.95；H，2.80。
实施例107 6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-(羟基亚氨基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将羟胺盐酸盐(1.30g，18.7mmol)、乙酸钠(1.50g，19.4mmol)和乙醇-水的混合物(80∶20，15mL)在室温搅拌0.4小时。将实施例76步骤3的醛(3.07g，9.0mmol)溶解在乙醇-水(4∶1，25mL)中，并加入到上述混合物中，在100℃搅拌1小时。将反应物趁热过滤，使滤液冷却至室温。真空过滤收集滤液中结晶出的橙色固体。将该固体溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，真空浓缩。所得固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到肟，为褐色粉末(1.50g，47％)mp186.6-187.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.87(s，1H)，8.34(s，1H)，7.90(s，1H)，7.77(d，1H，J＝2.6Hz)，7.60(d，1H，J＝2.6Hz)，6.02(q，1H，J＝7.1Hz)，4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。步骤2.制备6-氯-8-氰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将步骤1的肟(0.61g，1.7mmol)和乙酸酐(6mL)在140℃搅拌6.3小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到棕色油(1.09g)。该油经闪式色谱纯化(10∶1；己烷∶乙酸乙酯)，浓缩得到标题化合物，为白色固体(0.51g，88％)mp114.6-115.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.65(s，1H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，5.87(q，1H，J＝6.4Hz)，4.36(m，2H)，1.37(t，3H，J＝6.5Hz)。步骤3.制备6-氯-8-氰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤2的酯(0.51g，1.5mmol)溶解在TH(5mL)和乙醇(5mL)中，用2.5N氢氧化钠(1.2mL，3.0mmol)处理，并在室温搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，从乙醚/己烷中重结晶，得到白色粉末(0.10g，21％)mp238.1-239.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.92(d，1H，J＝2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.4Hz)，6.14(q，1H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z302(M-H)。ESHRMS m/z 301.9819(M-H，计算值301.9832)。C12H5ClF3NO3的分析计算值C，47.47；H，1.66；N，4.61。实测值C，47.41；H，1.70；N，4.55。
实施例108 6-氯-8-[(羟基亚氨基)甲基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1步骤2所述类似的方法，由实施例107步骤2的乙基酯制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp246.9-247.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)10.90(brs，1H)，8.35(s，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，1H，J＝2.6Hz)，7.61(d，1H，J＝2.6Hz)，5.98(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z320(M-H)。ESHRMS m/z 319.9959(M-H，计算值319.9937)。C12H12ClF3NO4的分析计算值C，44.81；H，2.19；N，4.35。实测值C，44.92；H，2.25；N，4.26。
实施例109
6-氯-8-(羟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例80所述类似的方法，用实施例76步骤4的甲酸作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp174.6-178.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.6Hz)，7.47(d，1H，J＝2.6Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，4.70(s，2H)。FABLRMS m/z 309(M＋H)。ESHRMS m/z306.9981(M-H，计算值306.9985)。C12H8ClF3O3(3.81重量％H2O)的分析计算值C，47.37；H，3.08。实测值C，47.33；H，2.82。
实施例110 8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将实施例76步骤3的醛(0.33g，0.99mmol)和1，2-苯二胺(0.11g，1.02mmol)在硝基苯(20mL)中的溶液加热至150℃，保持1.8小时。反应混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤、用硫酸镁干燥，并真空浓缩，经闪式硅胶色谱纯化(用1∶9乙酸乙酯/己烷作洗脱剂)，得到棕色固体的酯(0.18g，43％)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。步骤2.制备8-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.18g，1.5mmol)溶解在THF(5mL)和乙醇(5mL)中，用2.5N氢氧化钠(2.6mL，6.5mmol)处理，并在室温搅拌1.7小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，过滤并从乙醇-水中重结晶，得到褐色固体(0.09g，52％)mp＞300℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.59(d，1H，J＝2.6Hz)，8.03(s，1H)，7.73(d，1H，J＝2.6Hz)，7.67(brs，2H)，7.28(m，2H)，6.13(q，1H，J＝6.8Hz)。FABLRMS m/z 395(M-H{37Cl})。ESHRMS m/z393.0262(M-H，计算值393.0254)。C18H10ClF3N2O3(2.88重量％H2O)的分析计算值C，53.19；H，2.80；N，6.89。实测值C，53.22；H，2.90；N，6.80。
实施例111 7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备3-羟基-4，4，5，5，5-五氟戊酸乙酯。
将4，4，5，5，5-五氟-3-氧代-戊酸乙酯(41.32g，0.18mole)在乙醚(70mL)中的溶液冷却至0℃，并用NaBH4(7.09g，0.19mole)处理。使反应物温热至室温，并搅拌2小时，然后用1NHCl(200mL)终止反应。分离各层，水相用乙醚萃取。合并的有机层用1NHCl和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到羟基酯，为澄清的油(46.40g)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。步骤2.制备4，4，5，5，5-五氟-2-丙酸乙酯。
将步骤1的羟基酯(46.40g，0.18mole)与P2O5(25.59g，0.09mole)在120℃搅拌2.6小时，然后真空蒸馏(95托，45-64℃)，得到酯，为澄清的油(13.70g，35％)1H NMR(CDCl3/300MHz)6.78(m，1H)，6.57(dt，1H，J＝15.9Hz 2.0Hz)，4.30(q，2H，J＝7.3Hz)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)。步骤3.制备7-(1.1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸酯。
将实施例8步骤1的4-叔丁基水杨醛(1.15g，6.4mmol)和步骤2的乙基酯(1.59g，7.3mmol)溶解在无水DMF(4mL)。在搅拌下，加入K2CO3(1.10g，9.0mmol)使反应物变成深红色。在室温搅拌反应物100小时，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油。该油经硅胶闪式色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色油(1.72g，70％)1HNMR(CDCl3/300MHz)7.76(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(dd，1H，J＝8.1Hz 1.8Hz)，6.94(s，1H)，5.92(dd，1H，J＝22.4Hz 3.0Hz)，4.32(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.30(s，9H)。步骤4.制备7-(1，1-二甲基乙基)-2-(五氟乙基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤3的酯(1.58g，4.20mmol)溶解在THF(3mL)和乙醇(3mL)中，用2.5N氢氧化钠(2mL，5mmol)处理，并在室温搅拌23.3小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，得到悬浮液。过滤收集该固体，并从乙醇-水中重结晶，得到黄色固体(0.76g，52％)mp171.0-173.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.1Hz 1.8Hz)，7.02(s，1H)，6.01(dd，1H，J＝23.1Hz 3.2Hz)，1.32(s，9H)。FABLRMS m/z 351(M＋H)。EIHRMS m/z350.0945(M+，计算值350.0941)。C16H15F5O3的分析计算值C，54.86；H，4.32.实测值C，54.88；H，4.32。
实施例112 6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-(羟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将实施例75步骤1的醛的悬浮液(4.78g，14.3mmol)冷却至0℃，并用NaBH4(0.33g，4.8mmol)处理。搅拌该溶液10分钟，然后用3NHCl终止反应，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到棕色固体，经硅胶塞过滤，得到醇，为棕色固体(3.60g，75％)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.66(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，5.75(q，1H，J＝6.8Hz)，4.71(s，2H)，4.33(m，2H)，1.85(brs，1H)，1.36(t，3H，J＝7.1)。该固体无需进一步纯化即可用于下一步反应。步骤2.制备6-氯-8-(甲氧基甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将步骤1的醇(0.44g，1.3mmol)、三氟甲磺酸银(0.36g，1.4mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0.37g，1.9mmol)溶解在冷却至0℃的二氯甲烷(3mL)中，用碘甲烷(0.40g，2.8mmol)处理。将反应物温热并在室温搅拌4.6小时。反应物经硅藻土过滤，滤液用3NHCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到棕色油。该油经硅胶闪式色谱纯化，用10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到取代的2H-1-苯并吡喃(0.19g，41％)，为白色油状固体，该产物具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于下一步反应。ESHRMS m/z 321.0141(M-H，计算值321.0141)。C13H10ClF3O4的分析计算值C，48.39；H，3.12。实测值C，48.45；H，3.11。
实施例113 6-氯-8-(苯甲酰氧甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例112所述类似的方法，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp133.8-135.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.6)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.42(m，5H)，5.91(q，1H，J＝7.1Hz)，4.68(s，2H)，4.63(s，2H)。FABLRMS m/z 399(M＋H)。ESHRMS m/z397.0454(M-H，计算值397.0461)。C19H13ClF3O4的分析计算值C，57.23；H，3.54；Cl，8.89。实测值C，57.34；H，3.63；Cl，8.77。
实施例114 6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-乙烯基-2-(三氯甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙烯酯。
在100mL圆底烧瓶中，在氮气氛下，将8-溴-6-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例74步骤1)(2.21g，5.73mmol)溶解在甲苯(30mL无水试剂)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.132g，0.115mmol)，然后加入三丁基乙烯基(ethyenyl)锡烷(2.0g，6.31mmol)。将所得溶液加热回流5小时。使反应混合物冷却至室温，倒入50mL20％氟化铵溶液中，并搅拌1小时。加入乙醚(100mL)，该混合物用水(2×50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色油。该粗产物经闪式色谱纯化(0.5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到酯，为黄色固体(0.86g，45％)mp75.9-77.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.64(s，1H)，7.45(d，1H，J＝2.5Hz)，7.12(d，1H，J＝2.6Hz)，6.92(dd，1H，J＝17.7Hz，11.3Hz)，5.81(d，1H，J＝17.7Hz)，5.76(q，1H，J＝6.8Hz)，5.41(d，2H，J＝11.1Hz)，4.36-4.29(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z350.1(M＋NH4+)。ESHRMS m/z 350.0796(M＋NH4+，计算值350.0771)。C15H12ClF3O3＋4.078％H2O的分析计算值C，51.95；H，3.94.实测值C，51.67；H，3.69。步骤2.制备6-氯-8-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.350g，1.05mmol)溶解在THF∶乙醇∶水溶液(7∶2∶1；10mL)中，用氢氧化钠(0.46mL，1.05mmol，2.5N溶液)处理，并在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，该混合物用浓盐酸酸化。分离各层，水相用乙醚萃取(2×10mL)。合并有机相，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色固体，该产物从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(0.288g，90％)mp 183.2-185.8℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.49(d，1H，J＝2.2Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93(dd，1H，J＝11.3，17.7Hz)，5.82(d，1H，J＝17.7Hz)，5.74(q，1H，J＝6.9Hz)，5.43(d，1H，J＝11.1Hz)。FABLRMS m/z303(M-H)。ESHRMS m/z 303.0014(M-H，计算值303.003582)。C13H8ClF3O3＋1.58％H2O的分析计算值C，50.44；H，2.78。实测值C，50.42；H，2.65。
实施例115 6-氯-8-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例114所述类似的方法，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp186.2-189.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.60(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，5.95(q，1H，J＝7.0Hz)，4.02(s，1H)。FABLRMS m/z301(M-H)。ESHRMS m/z 300.9875(M-H，计算值300.9879)。C13H6ClF3O3的分析计算值C，51.59；H，2.00；Cl，11.71。实测值C，51.26；H，2.06；Cl，11.40。
实施例116 6-氯-8-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例114所述类似的方法，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp257.5-258.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.4Hz)，7.74-7.72(m，1H)，7.62-7.61(m，1H)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.19-7.16(m，1H)，6.04(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 359(M-H)。ESHRMS m/z358.9747(M-H，计算值358.9756)。C15H8ClF3O3S的分析计算值C，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测值C，50.26；H，2.45；Cl，9.72；S，9.00。
实施例117
6-氯-8-(2-呋喃基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例114所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp171.5-173.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.82(d，1H，J＝2.6 Hz)，7.72-7.71(m，1H)，7.50(d，1H，J＝2.6Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65-6.63(m，1H)，6.11(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 343(M-H)。ESHRMS m/z 342.9995(M-H，计算值342.9985)。C15H8ClF3O4＋1.31％H2O的计算值C，51.59；H，2.46；Cl，10.15。实测值C，51.57；H，2.33；Cl，10.14。
实施例118 6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-(5-氯-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
6-氯-8-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例73步骤2)(1.50g，3.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.2g，0.174mmol)、碘化铜(I)(0.066g，0.347mmol)和三乙胺(1.05g，10.4mmol)溶解在甲苯(50mL)中。通过注射器加入5-氯-1-戊炔(0.53g，5.20mmol)，并在室温搅拌该混合物18小时。该反应物用乙醚(50mL)稀释，用0.5NHCl(2×25mL)和水(2×25mL)萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到橙色油。该粗原料经闪式色谱纯化，用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。从己烷中重结晶，得到白色固体的酯(0.96g，68％)mp84.8-85.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(s，1H)，7.33(d，1H，J＝2.6Hz)，7.14(d，1H，J＝2.6Hz)，5.79(q，1H，J＝6.7Hz)，4.37-4.29(m，2H)，3.75(t，2H，J＝6.7Hz)，2.67(t，2H，J＝6.7Hz)，2.11-2.03(m，2H，)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 424.1(M＋NH4+)。ESHRMS m/z 424.0694(M＋NH4+，计算值424.0694)。C18H15Cl2F3O3的分析计算值C，53.09；H，3.71；Cl，17.41。实测值C，53.02；H，3.90；Cl，17.63。步骤2.制备6-氯-8-(5-氯-1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3甲酸。
将步骤1的酯(0.500g，1.23mmol)溶解在THF-乙醇-水(7∶2∶1；10mL)中。用氢氧化钠(0.49mL，1.23mmol，2.5 N溶液)处理，并在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，该混合物用浓盐酸酸化。分离有机层，水相用乙醚萃取(2×10mL)。合并的提取液用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色固体，该固体从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(0.371g，80％)mp 154.4-156.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.88(s，1H)，7.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，5.94(q，1H，J＝7.1Hz)，3.83(t，2H，J＝6.5Hz)，2.68(t，2H，J＝6.8Hz)，2.12-2.04(m，2H)。ESLRMS m/z 377(M-H)。ESHRMS m/z 376.9930(M-H，计算值376.9959)。C16H11Cl2F3O3＋1.18％H2OC，50.08；H，3.02；Cl，18.48。实测值C，50.11；H，2.73；Cl，18.28。
实施例119 6-氯-8-(1-戊炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp168.1-171.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.6Hz)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，5.77(1，1H，J＝6.7Hz)，2.44(t，2H，J＝6.9Hz)，1.68-1.61(m，2H)，1.07(t，3H，J＝7.25Hz)。FABLRMS m/z 345(M＋H)。ESHRMS m/z 343.0373(M-H，计算值343.0349)。C19H12ClF3O3＋0.69％H2OC，55.36；H，3.56。实测值C，55.21；H，3.62。
实施例120 6-氯-8-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp190.1-192.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.92(s，1H)，7.61-7.57(m，4H)，7.47-7.44(m，3H)，6.01(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 377(M-H)。ESHRMS m/z 377.0167(M-H，计算值377.0192)。C19H10ClF3O3的分析计算值C，60.26；H，2.66；Cl，9.36。实测值C，60.09；H，2.73；Cl，9.09。
实施例121 6-氯-8-(3，3-二甲基-1-丁炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp218.3-222.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.51(d，1H，J＝2.4Hz)，7.38(d，1H，J＝2.6Hz)，5.92(q，1H，J＝6.9Hz)，1.32(s，9H)。FABLRMS m/z 359(M＋H)。ESHRMS m/z 357.0490(M-H，计算值357.0505)。C17H14ClF3O3的分析计算值C，56.92；H，3.93；Cl，9.88。实测值C，56.63；H，3.94；Cl，10.03。
实施例122 6-氯-8-[(4-氯苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp210.4-211.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.48-7.43(m，3H)，7.36(s，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，5.82(q，1H，J＝6.6Hz)。FABLRMS m/z 411 (M-H)。ESHRMS m/z 410.9802(M-H，计算值410.980259)。C20H12Cl2F3O3的分析计算值C，55.23；H，2.20；Cl，17.16。实测值C，55.22；H，2.07；Cl，17.39。
实施例123 6-氯-8-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp217.7-218.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.75(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，6.91-6.88(m，2H)，5.82(1，1H，J＝6.7Hz)。ESLRMS m/z 407(M-H)。ESHRMS m/z407.0293(M-H，计算值407.0298)。C20H12ClF3O4的分析计算值C，58.77；H，2.96；Cl，8.67。实测值C，58.68；H，2.85；Cl，9.15。
实施例124 6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp240.1-241.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.61-7.53(m，3H)，7.44-7.41(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.1 Hz)。ESHRMS m/z 343.0550(M-H，计算值343.0582)。C19H11F3O3的分析计算值C，66.29；H，3.22。实测值C，66.26；H，3.29。
实施例125 6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例73步骤2)(1.3g，3.02mmol)、碳酸钾(1.25g，9.06mmol)、4-氯苯基硼酸(0.52g，3.33mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.174g，0，151mmol)加入甲苯(30mL)中，并将所得溶液加热回流18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中。用1NHCl(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)和水(2×25mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油。粗原料经闪式色谱纯化，用1％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体。从己烷中重结晶，得到白色固体的酯(0.79g，64％)mp114.2-115.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.41(s，4H)，7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，5.70(q，1H，J＝6.9Hz)，4.37-4.29(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。ESLRMS m/z 434(M＋NH4+)。FABHRMS m/z 434.0574(M＋NH4+，计算值434.0538)。C19H13Cl2F3O3的分析计算值C，54.70；H，3.14；Cl，17.00。实测值C，54.79；H，3.18；Cl，16.65。步骤2.制备6-氯-8-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.500g，1.20mmol)溶解在TH∶乙醇∶水(7∶2∶1；10mL)中，用氢氧化钠(0.48mL，1.20mmol，2.5N溶液)处理，并在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，该混合物用浓盐酸酸化。分离有机层，水相用乙醚萃取(2×10mL)。合并的提取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到白色固体，该产物从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.40g，86％)mp205.5-207.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.42(s，4H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.25(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)。FABLRMSm/z 387(M-H)。ESHRMS m/z 386.9788(M-H，计算值386.980259)。C17H9Cl2F3O3的分析计算值C，52.47；H，2.33；Cl，18.22。实测值C，52.38；H，2.47；Cl，18.20。
实施例126 6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在100mL圆底烧瓶中，在氮气氛下，将6-氯-8-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例73步骤2)(1.00g，2.31mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(0.369g，2.43mmol)溶解在1-丙醇(50mL)中。在室温搅拌该混合物0.5小时，使固体溶解。所得溶液用乙酸钯(II)(0.016g，0.0693mmol)、三苯基膦(0.055g，0.208mmol)、碳酸钠(0.294g，2.77mmol)和去离子水(10mL)处理。将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯(1×150mL，2×25mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油，该粗原料经闪式色谱纯化，用0.5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到白色固体。该固体从己烷中重结晶，得到所需酯，为白色固体(0.60g，63％)mp93.7-95.1℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.69(s，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.22(d，1H，J＝2.6Hz)，7.05-7.03(m，2H)，6.96-6.93(m，1H)，5.72(q，1H，J＝6.7Hz)，4.34-4.31(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 413(M＋H)。ESHRMSm/z 413.0765(M＋H，计算值413.076747)。C20H16ClF3O4的分析计算值C，58.19；H，3.91；Cl，8.59。实测值C，58.33；H，4.10；Cl，8.61。步骤2.制备6-氯-8-(3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.300g，0.727mmol)溶解在THF-乙醇-水(7∶2∶1，10mL)中。用氢氧化钠(0.29mL，2.5N溶液，0.727mmol)处理，并在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，然后加入几滴浓盐酸。分离乙醚层，水相用乙醚(2×10mL)萃取。合并乙醚提取液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到白色固体，该产物从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.23g，81％)mp173.1-177.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.39-7.37(m，2H)，7.05-7.04(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，5.71(q，1H，J＝6.7Hz)，3.85(s，3H).ESHRMS m/z 383.0278(M-H，计算值383.029796)。C18H12ClF3O4的分析计算值C，56.20；H，3.14；Cl，9.21。实测值C，55.90；H，3.11；Cl，9.48。
实施例127
6-氯-8-[(4-甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例126所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp211.4-212.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.57(d，1H，J＝2.6Hz)，7.53-7.50(m，2H)，7.45(d，1H，J＝2.6Hz)，7.39-7.36(m，2H)，5.87(q，1H，J＝7.1Hz)，2.55(s，3H).ESHRMS m/z 399.0051(M-H，计算值399.0069)。C18H12ClF3O3S的分析计算值C，53.94；H，3.02；Cl，8.84；S，8.00。实测值C，53.86；H，2.82；Cl，8.91；S，8.21。
实施例128 6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-[(4-甲基磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将OxoneTM(1.44g，2.34mmol)溶解在水(10mL)中，然后冷却至5℃。向反应混合物中缓缓加入6-氯-8-[(4-甲硫基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例127，乙基酯)(0.5g，1.17mmol)在甲醇(20mL)中的溶液，并在室温搅拌该溶液5小时。真空除去甲醇。剩余的溶液用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色固体。该固体从乙醚-己烷中重结晶，得到白色固体的砜(0.46g，84％)mp139.2-146.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70(d，2H，J＝2.4Hz)，7.28(d，1H，J＝2.6Hz)，5.71(q，1H，J＝6.9Hz)，4.35-4.32(m，2H)，3.11(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2 Hz)。FABLRMS m/z 467(M＋Li)。ESHRMS m/z 478.0707(M＋NH4+，计算值478.070281)。C20H16ClF3O5S的分析计算值C，52.12；H，3.50；Cl，7.69。实测值C，52.17；H，3.36；Cl，7.77。步骤2.制备6-氯-8-[(4-甲磺酰基)苯基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。将步骤1的砜(0.300g，0.651mmol)溶解在TH∶E乙醇∶水溶液(7∶2∶1；10mL)中。用氢氧化钠(0.26mL，0.651mmol，2.5N溶液)处理，并在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在水(10mL)中。加入(二)乙醚(10mL)，该混合物用浓盐酸酸化。分离有机层，水相用乙醚萃取(2×10mL)。合并的有机提取液用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到白色固体。将该固体从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.20g，73％)mp286.5-287.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.07(d，2H，J＝6.7Hz)，7.97(s，1H)，7.84(d，2H，J＝6.7Hz)，7.67(d，1H，J＝2.6Hz)，7.55(d，1H，J＝2.6Hz)，5.92(q，1H，J＝7.1Hz)，3.20(s，1H)。ESHRMS m/z 430.9947(M-H，计算值430.996782)。C18H12ClF3O5S的分析计算值C，49.95；H，2.80；Cl，8.19。实测值C，50.04；H，2.80；Cl，8.25。
实施例129 6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-8-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将6-氯-8-溴-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例74步骤1)(2.0g，5.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.15g，1.7mmol)、三苯基膦(0.013g，0.05mmol)和叔丁基苯基锡(1.9mL，5.7mmol)在甲苯(60mL)中的混合物加热至110℃，保持3天。使反应混合物冷却至室温，经硅胶塞过滤，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。真空浓缩滤液，然后经闪式色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷，1∶9)。将含有所需产物的馏分合并，真空浓缩。为了除去剩余的锡杂质，将该混合物溶解在TH(10mL)中，加入氟化铵水溶液(10wt％，20mL)，并在室温搅拌2小时。该溶液用乙酸乙酯萃取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤，，并真空浓缩，得到酯，为油状(1.30g，65％)。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.67(s，1H)，7.47-7.36(m，5H)，7.31(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(d，1H，J＝2.4Hz)，5.69(q，1H，J＝6.8Hz)，4.30(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)d-78.27(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 383(M＋H)。ESHRMS m/z 400.0937(M＋NH4，计算值400.0927)。步骤2.制备6-氯-8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将溶解在THF(5mL)和甲醇(5mL)中步骤1的酯(1.0g，2.6mmol)溶液用2.5NNaOH溶液(4.0mL，10.4mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用3NHCl酸化。该溶液用乙酸乙酯萃取。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.42g，46％)mp196.3-197.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)d 7.65(s，1H)，7.40-7.23(m，6H)，7.1 5(s，1H)，5.63(q，1H，J＝6.5Hz)，3.35(宽s，1H)。19F NMR(CDCl3/282MHz)d-78.71(d，J＝5.8Hz)。FABLRMS m/z 355(M＋H)。ESHRMS m/z 353.0198(M-H，计算值353.0192)。
实施例130 6-溴-8-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将4-溴-2-氟苯酚转化为标题化合物mp206-208℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，5.87(q，1H，J＝6.8Hz)。EIHRMS m/z 339.9349(计算值339.9358)。C11H5BrF4O3的分析计算值C 38.74，H1.48；实测值C 38.97，H，1.60。
实施例131 6-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例125所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp207-210℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.87(s，1H)，7.54-7.64(m，4H)，7.10-7.20(m，2H)，7.03(d，1H，J＝9.4Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 338.0573(计算值338.0566)。C11H6F3IO3＋1.25％H2O的分析计算值C，59.62；H，3.08。实测值C，59.61；H，3.09。
实施例132 6-苯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例125所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp197-198℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.87(s，1H)，7.28-7.64(m，7H)，7.03(d，1H，J＝6.8Hz)，5.76(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 320.0604(M+，计算值320.0660)。C17H11F3O3的分析计算值C，63.75；H 3.46。实测值C，63.56；H，3.46。
实施例133 8-氯-6-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将2-氯-4-氟苯酚转化为标题化合物mp240-241℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.3，2.9)，7.14(dd，1H，J＝8.1，2.9)，5.87(q，1H，J＝6.8Hz)。EIHRMSm/z 295.9836(计算值295.9863)。C11H5ClF4O3的分析计算值C，44.54；H，1.70。实测值C，44.70；H，1.73。
实施例134 6，8-二碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp243-244℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，7.71(s，1H)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，5.89(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z494.8174(计算值M-H 494.8202)。C11H5F3I2O3的分析计算值C，26.64；H，1.02。实测值C，26.75；H，1.06。
实施例135 6-(5-氯-2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例125所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例72步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp205-206℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.83(s，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.14(d，1H，J＝4.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.86Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 359.9810(M+，计算值359.9835)。C15H8C1F3O3S的分析计算值C，49.94；H2.24。实测值C，50.14；H，2.29。
实施例136 6-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例125所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp209-212℃。1H NMR(CD3OD/300 MHz)7.83(s，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.30-7.38(m，2H)，6.80-7.09(m，2H)，5，76(q，1H，J＝7.0Hz)。FABHRMS m/z 325.0153(M-H计算值325.0146)。
实施例137 6-(4-氯苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例125所述类似的方法，用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp212-213℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.89(s，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.40-7.48(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 353.0190(M-H计算值353.0192)。C17H10ClF3O3的分析计算值C，57.56；H，2.84。实测值C，57.41；H，2.82。
实施例138 6-(4-溴苯基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例126所述类似的方法，使用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp215-216℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.89(s，1H)，7.06-7.71(m，6H)，7.04-7.06(m，1H)，5.78(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMSm/z 396.9681(M-H计算值396.9687)。
实施例139 6-(乙炔基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例118所述类似的方法，使用6-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例24步骤3)作为原料，制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp198-200℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.80.(s，1H)，7.47-(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.41(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(d，1H，J＝8.5Hz)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，3.06(s，1H)。ESHRMS m/z 267.0271(M-H计算值267.0269)。C13H7F3O3＋1.06％H2O的分析计算值C，57.60；H，2.72。实测值C，57.59；H，2.62。
实施例140 6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例1所述类似的方法将4-甲基水杨醛转化为标题化合物mp191.8-193.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.80(s，1H)，7.72-7.73(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，5.91(q，1H，J＝7.2Hz)。C12H9O3F3的分析计算值C，55.82；H，3.51。实测值C，55.89；H，3.49。
实施例141 6-氯-8-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例126所述类似的方法制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp194.0-196.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.81(s，1H)，7.44(s，1H)，7.41(s，1H)，7.34(d，1H，J＝2.4Hz)，7.21(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(s，1H)，6.96(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.7Hz)，3.86(s，3H)。FABLRMS m/z 402.2(M＋NH4)。ESHRMS m/z 383.0267(M-H，计算值383.029796)。C18H12ClF3O4的分析计算值C，56.20；H，3.14；Cl，9.21。实测值C，56.08；H，3.11；Cl，9.13。
实施例142 6-氯-2-(三氟甲基)-4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1制备3-(5-氯-2-羟基苯基)-3-氧代-丙酸乙酯在氮气氛下，将六甲基乙硅烷基锂(lithium hexamethyldisilazide)溶液(800mL，1.0MTHF溶液，800.0mmol)冷却至-78℃。在搅拌下，用0.5小时，向该溶液中加入5-氯-2-羟基苯乙酮(45.493g，266.67mmol)在THF(130mL)中的溶液。将该反应物冷却至-78℃，保持1小时，温热至-10℃，保持2小时，温热至0℃，保持1小时，然后冷却至-78℃。通过注射器一次性加入碳酸二乙酯(35.54mL，34.65g，29.34mmol)。将温度在-78℃保持0.5小时，温热至室温0.5小时，并搅拌3小时。将粗反应混合物小心地倒入快速搅拌着的冰(1200mL)/浓盐酸(222mL)混合物中。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到油，该油之后变成结晶。加入己烷(150mL)使其结晶。真空过滤收集结晶的产物，得到标题化合物(29.04g，45％)，为褐色针状结晶mp71.8-73.1℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.63(d，1H，J＝2.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.9，2.6)，6.98(d，1H，J＝8.9Hz)，4.25(q，2H，J＝7.3Hz)，3.98(s，2H)，1.29(t，3H，7.3Hz)。FABLRMS m/z 249(M＋Li)。EIHRMS m/z 242.0346(M+，计算值242.0346)。C11H11ClO4的分析计算值C，54.45；H，4.57。实测值C，54.48；H，4.62。步骤2.制备2-(三氟甲基、-6-氯-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将步骤1的酮酯(19.2g，79.1mmol)加入到三氟乙酸酐(67.2mL，49.9g，475.8mmol)、碳酸钾(44g，318mmol)和甲苯(400mL)中。在室温搅拌该悬浮液36小时，然后加热回流4小时。冷却至室温后，将该悬浮液倒入快速搅拌着的(机械搅拌器)冰(300mL)和盐酸水溶液(12N，50mL)中。从澄清的混合物中分离所得有机相，用水(5×500mL)、盐水(1×500mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到褐色固体，在高真空下进行干燥。在蒸汽浴加热下，将该样品部分溶解在庚烷(100mL)和乙酸乙酯(12mL)中，过滤除去不溶性物质。使滤液冷却至室温，得到所需的4-氧代-4H-1-苯并吡喃，为蓬松的褐色固体(14.17g，56％)mp106.7-108.6℃。该物质具有适当的纯度，无需进一步纯化即可用于下一步反应。步骤3.制备2-(三氟甲基)-4-氧代-二氢-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
用硼氢化钠(NaBH4，0.41g，10.79mmol)分批处理搅拌着的、冷却(0℃)的步骤2的酮(6.92g，21.58mmol)在四氢呋喃(40mL)和乙醇(50mL)中的溶液。3小时后，用1小时，再分批加入硼氢化钠(0.30g，7.93mmol)。将反应物倒入快速搅拌着的冷却的盐酸水溶液(15mL，12NHCl，稀释至300mL)中。在添加过程中形成沉淀，该沉淀经真空过滤进行收集，在高真空下干燥，得到所需的取代4-氧代-二氢-1-苯并吡喃，为白色粉末(6.92g，99％)mp80.2-84.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)12.60(br s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.6Hz)，7.34(dd，1H，J＝2，6，8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.7Hz)，5.59(q，1H，6.6Hz)，4.46-4.23(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 329(M＋Li)。EIHRMS m/z 322.0213(M+，计算值322.0220)。C13H10Cl1F3O4(含3.57％水)的分析计算值C，46.67；H，3.41。实测值C，46.62；H，3.14。步骤4.制备6-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向装有间隔和加液漏斗的50mL Morton烧瓶中加入2，6-二-叔丁基吡啶(1.782g，8.679mmol)、二氯甲烷(15mL)和三氟甲磺酸酐(1.22mL，2.04g，7.23mmol)，然后用0.33小时，滴加在二氯甲烷(12mL)中的苯并二氢吡喃-4-酮(步骤3)(2.145g，5.786mmol)。在室温搅拌16小时后，将反应物真空浓缩，并用乙醚(50mL)稀释，得到悬浮液。将该悬浮液真空过滤，并用冷的2NHCl和盐水洗涤滤液，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的三氟甲磺酸酯，为淡黄色粉末(1.45g，55％)，该产物具有适当的纯度，无需进一步纯化即可使用mp79.2-80.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.40 9s，1H)，7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.02-6.99(m，1H)，5.92(q，1H，J＝6.6Hz)，4.47-4.32(m，2H)，1.39(t，3H，J＝7.2Hz)。步骤5.制备6-氯-4-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
在100mL圆底烧瓶中和氮气氛下，将6-氯-4-三氟甲磺酰氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(步骤4)(1.50g，3.30mmol)溶解在无水THF(40mL)中。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.267g，0.231mmol)和氯化锂(0.140g，3.3mmol)，然后加入三丁基乙烯基锡烷(1.15g，3.6mmol)。将所得溶液加热回流18小时。GCMS分析表明原料已经消耗掉。使反应混合物冷却至室温，倒入20％氟化铵溶液(50mL)中。搅拌1小时后，加入乙醚(100mL)，该混合物用水(2×50mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色油。粗产物经闪式柱色谱纯化(己烷)，得到黄色油状的酯，该油经放置结晶(0.760g，69％)mp51.9-53.2℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.46(d，1H，J＝2.4Hz)，7.28-7.14(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.7 Hz)，5.77-5.71(m，2H)，5.38(dd，J＝1.2，17.9Hz)，4.32-4.26(m，2H)，1.33(t，2H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z333.2(M＋H)。ESHRMS m/z 333.0510(M＋H，计算值333.050532)。C15H12ClF3O3(1.14wt％H2O)的分析计算值C，53.53；H，3.72；Cl，10.53。实测值C，53.46；H，3.42；Cl，10.70。步骤6.制备6-氯-4-乙烯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤5的酯(0.300g，0.902mmol)溶解在THF-EtOH-H2O混合物(10mL，7∶2∶1)中，并用氢氧化钠(0.360mL，0.902mmol，2.5N溶液)处理。该溶液在室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，加入浓盐酸使该混合物酸化。分离有机层，水相用乙醚萃取(2×10mL)。合并乙醚提取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体，该产物从乙醚-己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(0.163g，59％)mp143.0-145.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.49(d，1H，J＝2.6Hz)，7.33-7.17(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.82-5.72(m，2H)，5.42(d，1H，J＝17.9Hz)。ESHRMS m/z303.00207(M-H，计算值303.003582)。C13H8ClF3O3(1.10wt％H2O)的分析计算值C，50.69；H，2.74；Cl，11.51。实测值C，50.57；H，2.37；Cl，11.75。
实施例143 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例142步骤5-6所述类似的方法，由实施例142步骤4的6-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp 225.5-226.6℃。1H NMR (DMSO-d6/300MHz).7.46-7.39(m，4H)，7.20-7.13(m，3H)，6.52(d，1H，J＝2.42Hz)，6.12(q，1H，J＝7.1Hz)。FABLRMS m/z 355.1(M＋H)。ESHRMS m/z353.0215(M-H，计算值353.019232)。C17H10ClF3O3的分析计算值C，57.56；H，2.84；Cl，10.17。实测值C，57.18；H，2.66；Cl，10.17。
实施例144 6-氯-4-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例142步骤5-6所述类似的方法，由6-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例142步骤4)制备2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp200.8-206.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.52(dd，1H，J＝1.21，5.04Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.42，8.67Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.21，3.42Hz)，6.98-6.93(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 378(M＋NH4)。C15H8ClF3O3S的分析计算值C，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测值C，50.02；H，1.98；Cl，9.34；S，8.89。
实施例145 6-甲基-2-(三氟甲基)一2H-1-苯并噻喃-3-甲酸步骤1.制备5-甲基-2-巯基苯甲醛。
用注射器，将四甲基乙二胺(TMEDA)(12.6mL，83.5mmol)加入到正丁基锂(33mL，1.6M己烷溶液，82.5mmol)中，并将该溶液冷却到0℃。在搅拌下，用5分钟，加入对甲苯硫酚(4.53g，36.5mmol)在环己烷(40mL)中的溶液。所得褐色浆料在室温搅拌过夜，冷却至0℃，用2分钟，经注射器加入DMF(4.0mL，3.77g，51.6mmol)。所得胶状浆料在室温搅拌1.3小时。将反应混合物加入3NHCl(150mL)中。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色油。该油经硅胶闪式色谱纯化，用10％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到5-甲基-2巯基苯甲醛(4.47g，69％)，为亮黄色固体，该产物具有适当的纯度，无需进一步纯化即可使用。步骤2.制备6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸乙酯。
将5-甲基-2-巯基苯甲醛(步骤1)(3.25g，21.3mmol)加入DMF(5mL)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(4.32g，25.7mmol)中。在搅拌下，加入碳酸钾(3.78g，27.3mmol)使反应物变成深红色。在室温搅拌反应物20小时，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯稀释，并用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到油。该油从乙醚-石油醚中结晶，得到6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸乙酯，为淡黄色固体(4.47g，69％)mp93.1-94.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.9Hz)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，4.96(q，1H，J＝8.5Hz)，4.33(m，2H)，2.34(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 309(M＋Li)。步骤3.制备6-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
将步骤2的酯(0.55g，1.8mmol)溶解在THF(1.5mL)和乙醇(1.5mL)中，用2.5N氢氧化钠(1.5mL，3.8mmol)处理，并在室温搅拌88小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，过滤，从乙醚/石油醚中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(0.14g，28％)mp180.8-184.2℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，4.94(q，1H，J＝8.7Hz)，2.34(s，3H)。FABLRMS m/z 281(M＋Li)。EIHRMS m/z 274.0250(M+，计算值274.0275)。C12H9F3O2S的分析计算值C，52.55；H，3.31。实测值C，52.54；H，3.35。
实施例146 6，8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp220-225℃(分解)。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.5(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.26(s，1H)7.14(s，1H)，4.98.(q，1H，J＝8.7Hz)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)。FABLRMS m/z 295(M＋Li)。EIHRMS m/z 288.0431(M+，计算值288.0432)。C13H11F3O2S的分析计算值C，54.16；H，3.85。实测值C，54.10；H，3.91。
实施例147 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp183.8-184.6℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.68(d，1H，J＝2.2Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.3Hz 2.2Hz)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，4.94(q，1H，J＝8.7Hz)，1.34(s，9H)。FABLRMS m/z 334(M＋NH4)。ESHRMSm/z 334.1087 300MHz)7.52(dd，1H，J＝1.21，5.04Hz)，7.28(dd，1H，J＝2.42，8.67Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.21，3.42Hz)，6.98-6.93(m，2H)，5.83(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 378(M＋NH4)。C15H8ClF3O3S的分析计算值C，49.94；H，2.24；Cl，9.83；S，8.89。实测值C，50.02；H，1.98；Cl，9.34；S，8.89。(M＋NH4，计算值334.1089)。C15H15F3O2S的分析计算值C，56.95；H，4.78。实测值C，57.03；H，4.83。
实施例148 7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp186.6-191.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.96(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝7.6Hz 2.82Hz)，7.27(s，1H)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，4.96(q，1H，J＝5.3Hz)，2.36(s，3H)。ESHRMS m/z 273.0204(M-H，计算值273.0197)。C12H9F3O2S(3.32wt％H2O)的分析计算值C，50.81；H，3.57。实测值C，50.79；H，3.44。
实施例149 6，7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp235-237℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.33(s，1H)，7.19(s，1H)，4.91(q，1H，J＝8.7Hz)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。FABLRMS m/z 295(M＋Li)。EIHRMS m/z 288.0439(M+，计算值288.0432)。C13H11F3O2S的分析计算值C，54.16；H，3.85。实测值C，54.13；H.3.85。
实施例150 8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp224-225℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.60(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.44(d，1H，J＝6.7Hz)，7.31(d，1H，J＝6.8Hz)，7.21(m，1H)，5.05(q，1H，J＝8.5Hz)，2.38(s，3H)。FABLRMS m/z 292(M＋NH4)。ESHRMS m/z292.0591(M＋NH4，计算值292.0619)。C12H9F3O2S的分析计算值C，52.55；H，3.31。实测值C，52.63；H，3.38。
实施例151 2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例145所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp187-190℃。1HNMR(丙酮-d6/300MHz)8.01(s，1H)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(m，2H)，7.31(m，1H)，4.98(q，1H，J＝8.7Hz)。ESHRMS m/z259.0070(M-H，计算值259.0041)。C11H7F3O2S的分析计算值C，50.77；H，2.71。实测值C，50.75；H，2.78。
实施例152 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸步骤1.制备N，N-二甲基-O-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯。
将5-氯-4-甲基水杨醛(12.96g，76.0mmol)和三乙胺(11.58g，114.4mmol)的混合物溶解在无水DMF(15mL)中，用N，N-二甲硫基氨基甲酰氯(11.25g，91.0mmol)处理，并在室温搅拌16小时。反应物用3NHCl(50mL)处理，并过滤，得到橙色固体。该固体溶解在乙酸乙酯中，用3NHCl、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体(16.79g)，该产物从乙醚/己烷中重结晶，得到硫代氨基甲酸O-芳基酯，为褐色固体(4.92g，25％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.19(s，1H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.43(s，3H)。步骤2.制备N，N-二甲基-S-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯。
将步骤1的硫代氨基甲酸O-芳基酯(4.92g，19.1mmol)溶解在N，N-二甲基苯胺(25mL)中，浸渍并在200℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷至室温，并倒入3NHCl(200mL)和冰的混合物中。过滤，得到棕色半固体，将该产物溶解在乙酸乙酯中，用3NHCl、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到硫代氨基甲酸S-芳基酯，为棕色油(3.80g，77％)，该产物无需进一步纯化即可使用。步骤3.制备6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸乙基酯。
将步骤2的硫代氨基甲酸S-芳基酯(3.80g，14.7mmol)溶解在THF(10mL)和乙醇(10mL)中，用2.5N氢氧化钠(16.5mL，34.2mmol)处理，并在室温搅拌0.9小时。反应物用乙醚稀释，并用3NHCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物取代的2-巯基苯甲醛，为棕色油(2.82g)。将该油加入到DMF(10mL)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.89g，23.1mmol)中，在搅拌下，加入碳酸钾(3.23g，23.4mmol)使反应物变成深红色。在室温搅拌反应物14.5小时，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体(6.36g)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。步骤4.制备6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸将步骤3的酯(2.02g，6.0mmol)溶解在THF(10mL)和乙醇(10mL)中，用2.5N氢氧化钠(5.5mL，13.8mmol)处理，并在室温搅拌4.8小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，得到悬浮液。过滤收集固体，并从乙醇-水中重结晶，得到标题化合物，为黄色固体(0.20g，11％)mp240.5-241.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，4.99(q，1H，J＝8.5Hz)，2.39(s，3H)。FABLRMS m/z 307(M-H)。FABHRMS m/z 306.9831(M-H，计算值306.9807)。C12H8ClF3O2S的分析计算值C，46.69；H，2.61；Cl，11.48。实测值C，46.78；H，2.61；Cl，11.41。
实施例153 7-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例152所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp225.7-227.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.02(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3Hz 2.0Hz)，5.04(q，1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 292.9646(M-H，计算值292.9651)。
实施例154 6，7-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例152所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp262.5-263.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，5.09(q，1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 326.9242(M-H，计算值326.9261)。
实施例155 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例152所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp129.3-132.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.10(s，2H)，8.00(s，2H)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，5.09(q，1H，J＝8.5Hz)。ESHRMS m/z 358.9630(M-H，计算值358.9635)。
实施例156 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照与实施例152所述类似的方法制备2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp217.9-220.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.50-11.20(brs，1H exch.)，8.06(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，5.23(q，1H，J＝8.5Hz)。ESLRMS m/z 327(M-H)。ESHRMS m/z 326.9272(M-H，计算值326.9261)。
实施例157 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备2-氨基-5-氯苯甲醛。
将2-氨基-5-氯苄醇(4.8g，30mmol)和活性氧化锰(IV)(21g，240mmol)在氯仿(100mL)中回流1小时。使反应物冷却，经硅藻土过滤，并真空浓缩，得到2-氨基-5-氯苯甲醛，为黑色固体(4.14g，81％)mp74-76℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.80(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝7.0Hz)。步骤2.制备6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯。
将步骤1的2-氨基-5-氯苯甲醛(15.0g，96mmol)、无水碳酸钾(27.6g，200mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(34mL，200mmol)在无水二甲基甲酰胺(600mL)中混合，并在100℃加热7小时。使反应物冷却并在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并乙酸乙酯提取液，并用盐水(1×200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到黑色油，该油放置即固化。该固体经闪式色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯-己烷，1∶9)。合并含有所需产物的馏分，真空浓缩，残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，为黄色固体(16.36g，56％)mp132.6-134.2℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)7.61(s，1H)，7.10(m，2H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，5.10(q，1H，J＝6.0Hz)，4.55(brs，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。FABHRMS m/z 306.0468(M＋H+，计算值306.0509)。C13H11NO2F3Cl的分析计算值C，51.08；H，3.63；N，4.58。实测值C，50.81；H，3.49；N，4.72。步骤3.制备6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
将步骤2的酯(1.7g，5.6mmol)和2.5 N氢氧化钠(4.4mL，11mmol)在四氢呋喃(25mL)、甲醇(10mL)和水(25mL)中混合。搅拌过夜后，真空浓缩反应物以除去THF和甲醇。剩余的水溶液用乙醚萃取(2×100mL)。所得水层用2NHCl酸化使油沉淀。该油经硅胶闪式色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分，并真空浓缩。残余物用二氯甲烷研制，过滤，得到6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，为黄色固体(0.645g，41％)mp187.8-188.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.69(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。ESHRMS m/z 276.0040(M-H，计算值276.0039)。C11H7NO2F3Cl＋2.6％H2O的分析计算值C，46.39；H，2.98；N，4.92。实测值C，45.99；H，2.54；N，4.85。
实施例158 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例157所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp223.4-225.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.82(s，1H)，7.40(m，2H)，6.53(brs，1H)，5.40(m，1H)。ESHRMS m/z 309.9657(M-H，计算值309.9649)。C11H6NO2F3Cl2的分析计算值C，42.34；H，1.94；N，4.49。实测值C，42.20；H，1.74；N，4.52。
实施例159 6，7-二氟-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例157所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp186.6-188.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.79(s，1H)，7.32(m，1H)，6.71(m，1H)，6.64(brs，1H)，5.21(m，1H)。ESHRMS m/z 278.0262(M-H，计算值278.0240)。C11H6NO2F5＋1.58％H2O的分析计算值C，46.58；H，2.31；N，4.94。实测值C，46.20；H，2.07；N，4.54。
实施例160 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备6-碘-1，2二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯。
将5-碘-2-氨基苯甲醛(24.0g，96.7mmol)、二氮杂双环[2.2.2]十一-7-烯(32.2g，212.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(35.7g，212.0mmol)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(48mL)中的混合物在60℃加热8小时。将该溶液冷却至室温，并将该溶液倒入乙酸乙酯-己烷(1∶1，500mL)中。该溶液用2.5N盐酸水溶液(2×200mL)、饱和氯化铵水溶液(2×200mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得深黄色油溶解在己烷(100mL)中，放置形成细的黄色结晶。将该悬浮液真空过滤，得到6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，为细的黄色结晶(19.3g，50％产率)mp137-138℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.62(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz)，5.36(brs，1H)，5.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z395.9716(M-H，计算值395.9708)。步骤2.制备6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例157步骤3所述类似的方法使步骤1的酯水解，得到甲酸。mp188-192℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.668(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4 Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 367.9401(M，计算值367.9395)。
实施例161 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例160所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp185-186℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.68(s，1H)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。EIHRMS m/z 319.9519(M，计算值319.9534)。C11H7BrF3NO2的分析计算值C，41.02；H，2.19；N，4.35；实测值C，41.27，H，2.23，N，4.26。
实施例162 1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸。
将5-(三氟甲氧基)靛红(15.0g，65mmol)和氢氧化钾颗粒(4g)在水(35mL)中混合，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，滴加30％过氧化氢水溶液(11.7g)、氢氧化钾颗粒(5.8g)和水(80mL)，保持温度低于10℃。在0℃搅拌1小时后，滴加冰醋酸(22mL)使其发泡，并形成沉淀。将反应物搅拌过夜，并过滤，得到2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸，为琥珀色固体(12.5g，87％)。使少量产物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到用作分析样品的琥珀色针状产物，剩余的化合物无需进一步纯化即可使用mp142.5-144.2℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.89(s，1H)，7.18(d1H，J＝8.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.40(brs，2H)。C8H6NO3F3的分析计算值C，43.45；H，2.73；N，6.33。实测值C，43.40；H，2.65；N，6.35。步骤2.制备2-氨基-5-(三氟甲氧基)苄醇。
将在四氢呋喃(20mL)中的2-氨基-5-三氟甲氧基苯甲酸(2.0g，9.0mmol)滴加到在四氢呋喃(5mL)中的硼烷二甲硫(borane methyl sulfide)配合物(1.5mL，15.0mmol)中。使反应回流过夜并冷却。滴加30％过氧化氢水溶液(0.5mL)、2.5N氢氧化钠(0.5mL)和水(10mL)，并搅拌反应物0.5小时。用乙醚(50mL)稀释后，有机层用0.1M偏亚硫酸氢钠水溶液(2×10mL)和2.5N氢氧化钠水溶液(2×10mL)洗涤。有机层再用己烷(50mL)稀释，并用盐水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到琥珀色油(1.9g)，使其固化。该固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到2-氨基-5-三氟甲氧基苄醇，为淡琥珀色固体(1.44g，77％)mp75.9-77.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.00(m，2H)，6.65(d，1H，J＝8.0Hz)，4.05(s，2H)，3.25(brs，3H)。ESHRMS m/z 208.0592(M＋H+，计算值208.0585)。C8H8NO2F3的分析计算值C，46.39；H，3.89；N，6.76。实测值C，46.61；H，3.79；N，6.71。步骤3.制备2-氨基-5-(三氟甲氧基)-苯甲醛。
将步骤2的2-氨基-5-三氟甲氧基苄醇(9.7g，47mmol)和氧化锰(IV)(21g，240mmol)在氯仿(200mL)中回流1小时。使反应物冷却并过滤。真空浓缩滤液，得到琥珀色油(8.2g)，使其固化。该油在50℃蒸馏(球对球装置)(0.1mm)，得到黄色固体(7.2g)。该固体从己烷中重结晶，得到所需的2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛，为黄色结晶(4.4g，46％)mp.42-44℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.81(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.0Hz)，6.64(d，1H，J＝9.0Hz)。EIHRMS m/z 205.0328(M+，计算值205.0350)。步骤4.制备1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙基酯。
将步骤3的2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲醛(5.3g，26mmo1)、无水碳酸钾(6.9g，50mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.7mL，50mmol)在无水二甲基甲酰胺(50mL)中混合，并在90℃加热6小时。使反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。水层再用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并乙酸乙酯提取液，用盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油(9.6g)。该油经硅胶闪式色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱。合并含有所需产物的馏分，真空浓缩，残余物从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，为黄色固体(4.05g，32％)mp.123-125℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.65(s，1H)，7.02(m，2H)，6.60(m，1H)，5.10(m，1H)，4.60(brs，1H)，4.28(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z356.0698(M-H，计算值356.0721)。C14H11NO3F6的分析计算值C，47.34；H，3.12；N，3.94。实测值C，47.37；H，3.04；N，3.93。步骤5.制备12-二氢-6-(三氟甲氢基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
将步骤4的1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(880mg，2.5mmol)和2.5 N氢氧化钠水溶液(2mL)在甲醇(15mL)和水(15mL)中混合。该溶液在蒸汽浴中加热2小时。使反应物冷却至室温，用乙醚萃取(50mL)。水层用3NHCl酸化(pH＝1)，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的乙酸乙酯用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到油。该油从冷的二氯甲烷-己烷中结晶，得到1，2-二氢-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，为黄色针状产物(0.727g，89％)mp127.7-128.9℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)7.80(s，1H)，7.05(m，2H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，5.13(m，1H)，4.62(brs，1H)。ESHRMS m/z 326.0252(M-H，计算值326.0252)。C12H7NO3F6的分析计算值C，44.05；H，2.16；N，4.28。实测值C，43.89；H，2.04；N，4.24。
实施例163 6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备N-(4-三氟甲基苯基)-2.2-二甲基丙酰胺。
在氮气氛下，将二氯甲烷(200mL)、4-氨基三氟甲苯(32.0g，199mmol)和三乙胺(40g，396mmol)的溶液冷却至0℃。用2小时滴加三甲基乙酰氯(32.9g，273mmol)，保持温度低于10℃。添加完成后，使反应物温热至室温2小时。反应物用水(2×200mL)、饱和氯化铵溶液(2×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空除去溶剂，得到白色固体，即N-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(48.0g，98％)mp157-159℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.61(ab，4H，J＝8.7，Δv＝28.6Hz)，7.47(brs，1H)，1.33(s，9H)。ESHRMS m/z 246.1123(M＋H+，计算值246.1106)。C12H14F3NO的分析计算值C，58.77；H，5.75；N，5.71。实测值C，58.28；H，5.79；N，5.65。步骤2.制备N-J2-甲酰基-4-(三氟甲基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺。
在装有均衡加液漏斗、磁搅拌器和温度监视装置的1升三颈圆底烧瓶中加入N-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(10.13g，41.4mmol)和无水四氢呋喃(150mL)。在氮气氛下，将反应物冷却至-78℃，然后用0.5小时缓缓加入正丁基锂(50ml，2.5M己烷溶液，124mmol)，此间反应温度不超过-65℃。使反应物在-78℃保持1小时，在0℃保持2小时，然后冷却至-78℃。加入过量N，N-二甲基甲酰胺(100mL，1.37mol)。使反应物温热至室温，并搅拌2小时。向反应物中加入1N HCl水溶液直至pH达到1。反应物用水(2×200mL)、饱和氯化铵溶液(2×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过过滤真空浓缩滤液，得到黄色固体。该产物经闪式色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯，90％己烷)，浓缩适当的馏分，得到N-(2-甲酰基-4-三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺，为固体(7.36g，65％)mp69-73℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.5(br s，1H)，9.99(s，1H)，8.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝1.6Hz)，7.83(m，1H，)，1.37(s，9H)。ESHRMS m/z 274.1060(M＋H+，计算值274.1055)。C13H14F3NO2的分析计算值C，57.14；H，5.16；N，5.13。实测值C，57.15；H，5.43；N，5.01。步骤3.制备6-(三氟甲基)-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯。
向步骤2的N-(2-甲酰基-4-(三氟甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(921mg，3.7mol)和氢化锂(115mg，14.5mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的悬浮液中加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.83g，16.8mmol)，并将反应物温热至30℃，保持4小时。加入乙酸乙酯(50mL)后，反应物用水(2×30mL)、饱和氯化铵溶液(2×30mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色固体。该产物经闪式色谱纯化(硅胶，洗脱剂∶乙酸乙酯-己烷，1∶9)，浓缩适当的馏分，得到6-三氟甲基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3喹啉甲酸乙酯，为黄色固体(65mg，5％)mp138-139℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.67(s，1H)，7.26(s，1H)，7.04(d，1H，J＝6.6Hz)，6.62(m，1H，)，5.14(m，1H)，4.60(brs，1H)，4.32(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 338.0592(M-H，计算值338.0616)。C13H11F3NO2的分析计算值C，49.57；H，3.27；N，4.13；实测值C，49.23；H，2.81；N，3.93。步骤4.制备6-三氟甲基-1 2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
将步骤3的6-三氟甲基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(45mg，0.13mmol)悬浮在甲醇-四氢呋喃-水(10mL，7∶2∶1)中。加入氢氧化锂(24mg，0.52mmol)中，使该混合物适度加热回流2小时。将反应物冷却至室温，加入1NHCl至pH＝1。真空除去有机溶剂，得到粗产物黄色固体悬浮液。加入乙醚(20mL)，该溶液用水(2×20mL)、饱和硫酸铵(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到6-三氟甲基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，为黄色固体，(0.041g，0.132mmol，99％)mp150-156℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(m，1H)，6.81(m，1H)，5.17(m，1H)。ESHRMS m/z310.0307(M-H，计算值310.0303)。
实施例164 6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯。
在装有冷凝器、温度监测器、氮气清除与加热罩的三颈圆底烧瓶中，将N，N-二甲基甲酰胺(5mL)用氮气脱气30分钟。向N，N-二甲基甲酰胺中加入6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(实施例158)(0.522g，1.32mmol)氰化锌(0.102g，0.792mmol)，并剧烈搅拌10分钟。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.068g，0.53mmol)，并在氮气氛下将反应物适度温热至80℃，保持2小时。加入乙酸乙酯(20mL)，然后用2N氢氧化铵水溶液(2×10mL)、水(2×10mL)、饱和氯化铵(2×10mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到黄色固体。该产物经闪式色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯-己烷，3∶1)，浓缩适当的馏分，得到6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，为黄色固体(188mg，48％)mp211-212℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.68(s，1H)，7.43(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，5.22(m，1H)，4.98(brs，1H)，1.30(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.1Hz).EIHRMS m/z 314.1147(M+NH4+，计算值314.1116)。C14H11F3N2O2的分析计算值C，56.76；H，3.74；N，9.46。实测值C，56.44；H，4.03；N，9.29。步骤2.制备6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
向6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(140mg，0.45mmol)在甲醇-四氢呋喃-水(10mL，7∶2∶1)中的悬浮液中加入氢氧化锂(76mg，0.91mmol)，并将该混合物适度加热回流2小时。将反应物冷却至室温，加入1N盐酸水溶液至pH＝1。真空除去有机溶剂，得到粗产物黄色固体的悬浮液。加入乙醚(20mL)。该溶液用水(2×20mL)、饱和硫酸铵(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到6-氰基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，为黄色固体，(116mg，95％)mp238-240℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.75(s，1H)，7.56(m，1H)，7.43(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)5.19(q，1H，J＝7.1Hz)。EIHRMS m/z 267.0405(M-H，计算值267.0381)。C14H11F3N2O2的分析计算值C，53.74；H，2.63；N，10.45。实测值C，53.99；H，2.89；N，10.19。
实施例165 6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备6-氯-1.2-二氢-1-甲基-2-(三氯甲基)-3喹啉甲酸乙酯。
将6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(实施例157步骤2)(1.28g，4.21mmol)、碘化四丁基铵(0.36g，0.92mmol)和NaOH水溶液(50％，2mL)在二氯甲烷(40mL)中剧烈搅拌。用2小时，用注射器向深橙色混合物中加入硫酸二甲酯(2.12g，16.84mmol)。加入己烷(5mL)，该溶液用水(2×20mL)、饱和氯化铵溶液(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到粗产物酯，为黄色固体。该固体经闪式色谱纯化(硅胶，50g；乙酸乙酯-己烷，1∶19)，浓缩适当的馏分，得到6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(1.2g，90％产率)mp118-120℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.71(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.77-6.74(m，1H)，5.12(q，1H，J＝6.8Hz)，4.44-4.22(m，2H)，3.18(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。EIHRMS m/z 320.0701(M-H，计算值320.0665)。C14H13F3NO2Cl的分析计算值C，52.60；H，4.10；N，4.38。实测值C，52.57；H，4.14；N，4.32。步骤2.制备6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸将6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(1.21g，3.78mmol)悬浮在甲醇-四氢呋喃-水(20mL，7∶2∶1)中。加入氢氧化锂(0.262g，6.24mmol)，将该混合物适度加热回流2小时。使反应物冷却至室温，并加入1NHCl至pH＝1。真空除去有机溶剂，得到粗产物黄色固体的悬浮液。加入乙醚(20mL)，所得溶液用水(2×20mL)、饱和氯化铵(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色固体产物，为6-氯-1，2-二氢-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。(1.08g，98％产率)mp208209℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.69(d，1H，J＝2.5Hz)，7.28-7.24(m，2H)，6.73(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)，5.13(q，1H，J＝7.0)，3.16(s，3H)。C12H9F3NO2Cl的分析计算值C，49.42；H，3.11；N，4.80；Cl，12.16。实测值C，49.88；H，3.29；N，4.59；Cl，12.42。
实施例166 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp229-231℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.77(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.0Hz)，7.39(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30(d，1H，J＝2.4)，7.13(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.9Hz)，5.27(q，1H，J＝7.0Hz)，4.90(ab，2H，J＝16.7Hz，Δv＝95.2Hz)。EIHRMS m/z 434.0401(M-H，计算值434.0383)。C19H14F6NO2Cl的分析计算值C，52.13；H，3.22；N，3.22；实测值C，52.36；H，2.91；N，3.21。
实施例167 6-氯-1-[(4-氯苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp250-253℃。1H NMR(CD3OD/300 MHz)7.74(s，1H)，7.32-7.13(m，6H)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，5.22(q，1H，J＝7.0Hz)，4.81(ab，2H，J＝16.3Hz，Δv＝54.7Hz)。ESHRMS m/z 400.0105(M-H，计算值400.0119)。
实施例168 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-1-[[4-(甲氧基)苯基]甲基]-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp196-197℃。1H NMR(CD3OD/300 MHz)7.71(s，1H)，7.27-7.26(m，1H)，7.18-7.12(m，3H)，6.85-6.81(m，3H)，5.16(q，1H，J＝7.1Hz)，4.69(ab，2H，J＝15.3Hz，Δv＝111.8Hz)，3.73(s，3H)。ESHRMS m/z 396.0625(M-H，计算值396.0614)。C19H14F6NO2Cl的分析计算值C，52.13；H，3.22；N，3.22。实测值C，52.36；H，2.91；N，3.21。
实施例169 6-氯-1-[(4-氰基苯基)甲基]-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp258-260℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.78(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.2Hz)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.15(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，6.71(d，1H，J＝8.7Hz)，5.31(q，1H，J＝7.0Hz)，4.94(ab，2H，J＝17.1，Δv＝91.8Hz)。ESHRMS m/z 391.0443(M-H，计算值391.0461)。C19H12F3N2O2Cl＋0.53％H2O的分析计算值C，57.79；H，3.55；N，7.09。实测值C，57.26；H，3.17；N，6.78。
实施例170 6-氯-1，2-二氢-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp225-228℃。1H NMR(CD3OD-3％TFA/300 MHz)8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.77(s，1H)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.29(d，1H，J＝2.4Hz)，7.11(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.9Hz)，5.27(q，1H，J＝6.8Hz)，4.93(ab，2H，J＝17.2Hz，Δv＝95.0Hz)。ESHRMS m/z 411.0327(M-H，计算值411.0359)。
实施例171 6-氯-1，2-二氢-1-乙基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例165所述类似的方法制备1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp201-202℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.67(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.86(d，1H，J＝8.7Hz)，5.21(q，1H，J＝7.0Hz)，3.81-3.71(m，1H)，3.47-3.39(m，1H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z 304.0360(M-H，计算值304.0352)。
实施例172 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸向6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(实施例157)(6.75g，24.3mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中加入(S)-(-)-α-甲基苄胺(1.50g，12.2mmol)边混合边向所得溶液中加入己烷(50mL)。停止搅拌，反应物在室温放置16小时，此间形成黄色沉淀。收集结晶，并用乙酸乙酯-己烷(100mL，1∶2)洗涤。所得黄色固体(932mg)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并用1N HCl(3×10mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并减压除去溶剂。得到(s)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，为黄色固体(648mg，10％产率)。mp173-176℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.80(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0，J＝2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。C11H7NO2F3Cl的分析计算值C，47.40 H，2.54；N，5.40。实测值C，47.49；H，2.60；N，4.98。经测定，该化合物的旋光纯度大于约90％。如实施例66所述经HPLC测定旋光纯度。
实施例173 6-(2，2，2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将实施例75步骤1的醛(0.89g，3.0mmol)冷却至0℃，并用0.5M三甲基(三氟甲基)硅烷溶液(8.4mL，4.2mmol)处理，加入4滴1.0M氟化四丁基铵溶液。将反应物温热至室温，并搅拌21.1小时。用3N HCl终止反应，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到棕色油(1.02g)。该油经硅胶闪式色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到棕色油(0.77g，58％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.72(d，1H，J＝3.4Hz)，7.34(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.5Hz)，5.71(q，1H，J＝6.8Hz)，4.83(q，1H，J＝6.4Hz)，4.33(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)，0.11(s，9H)。FABLRMS m/z 443(M＋H)。步骤2.制备6-(1-羟基-2，2，2-三氟乙基)-2-三氟甲基-2H-1苯并吡喃-3甲酸。
将步骤1的酯(0.15g，0.34mmol)溶解在THF(2mL)和乙醇(2mL)中，用2.5N NaOH(1mL，2.5mmol)处理，并在室温搅拌18.6小时。将反应混合物真空浓缩，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用3NHCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到油，该产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体(0.03g，25％)mp114-120℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.2Hz，2.0Hz)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，5.24(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 341(M-H)。ESHRMS m/z 341.0241(M-H，计算值341.0249)。
实施例174
6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1，8]萘啶-3-甲酸步骤1.制备N-5-[氯吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
在0℃，向在二氯甲烷(200 mL)中2-氨基-5-氯吡啶(10.0g，0.078mol)(Aldrich)和三乙胺(12mL，0.086mol)中滴加在二氯甲烷(15mL)中的三甲基乙酰氯。将反应物温热至室温，并搅拌过夜。所得混合物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到无色油(19.2g)。将该油溶解在己烷中并冷却使固体沉淀。过滤收集该固体，得到白色固体的酰胺(14.96g，90％)mp51.4-53.4℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.25-8.15(m，2H)，8.00(brs，1H)，7.68-7.60(m，1H)，1.28(s，9H)。C10H13N2OCl的分析计算值C，56.47；H，6.16；N，13.17。实测值C，56.72；H，6.34；N，12.88。步骤2.制备N-[5-氯-3-甲酰基吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺。
在搅拌和冷却(-78℃)下，向步骤1的酰胺(5.0g，0.024mole)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，32.4mL，0.055mole)。在-78℃，用3小时，滴加二甲基甲酰胺(2.3mL，0.03mole)，并将该混合物冷却至室温。用冰水(200mL)终止反应，并用乙酸乙酯萃取。所得有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩至20mL体积。过滤收集沉淀的白色固体，得到甲酰化的产物(3.24g，56％)mp168.7-170.8℃。1HNMR(CDCl3/300MHz)10.60(br s，1H)，9.88(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，1.28(s，9H)。C11H13N2O2Cl的分析计算值C，54.89；H，5.44；N，11.64。实测值C，54.87；H，5.42；N，11.40。步骤3.制备2-氨基-5-氯-3—甲酰基吡啶。
将步骤2的产物(2.7g，11mmol)和3NHCl(50mL)加热回流2小时。将反应物冷却至室温，并真空浓缩，得到淡黄色固体(2.1g)。该固体在乙酸乙酯和2.5N NaOH溶液之间分配。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到固体(1.7g)。该固体从乙酸乙酯中重结晶，得到所需的取代吡啶，为黄色针状产物(1.2g，68％)mp176.1-177.3℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)9.80(s，1H)，8.21(s，1H)，7.75(s，1H)，6.75(brs，2H)。C6H5N2OCl的分析计算值C，46.03；H，3.22；N，17.89。实测值C，45.90；H，3.24；N，17.80。步骤4.制备6-氯-2-(三氟甲基)-1.2-二氢[1.8]萘啶-3-甲酸乙酯。
将步骤3的取代吡啶(1.7g，11mmol)、无水碳酸钾(3.0g，22mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3mL，22mmol)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中混合，并在80℃加热2小时。将反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。水层再用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机提取液用盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到蜡状琥珀色固体。该固体用乙醚研制，得到酯，为黄色固体(613mg，18％)。将少量产物从乙酸乙酯中重结晶以用于数据分析mp180.1-181.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.99(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(s，1H)，6.00(br s，1H)，5.33-5.20(m，1H)，4.40-4.23(m，2H)，1.40-1.30(m，3H)。C12H10N2O2F3Cl的分析计算值C，47.00；H，3.29；N，9.13。实测值C，46.83；H，3.03；N，9.18。步骤5.制备6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氢[1.8]萘啶-3-甲酸。
将步骤4的酯(1.3g，4.4mmol)和2.5 N氢氧化钠溶液(3.5mL，9mmol)在四氢呋喃(25mL)、甲醇(10mL)和水(25mL)中混合。该混合物在50℃加热4小时，使其冷却至室温，并真空浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。所得水溶液用乙醚(2×100mL)洗涤。该水相用3N HCl酸化使黄色固体沉淀(1.1g)。该固体用乙醇-丙酮研制，真空过滤收集，得到标题化合物，为黄色固体(276mg，23％)mp287.4-288.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)。11.50(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(s，1H)，7.28(br s，1H)，5.42-5.30(m，1H)。C10H6N2O2F3Cl的分析计算值C，43.11；H，2.17；N，10.05。实测值C，42.88；H，2.03；N，10.06。
实施例175 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例32)(300g，1.04mol)加入乙酸乙酯(750mL)中。搅拌该混合物5分钟，温热至70℃，并在此温度保持5分钟。将所得溶液冷却至50℃，加入(s)-(-)-α-甲基苄胺(58g，0.48mol)。加入庚烷(1880mL)，并搅拌该混合物0.5小时，然后停止搅拌。使反应物冷却至22℃，并放置8小时。此间盐结晶出来，并过滤收集。该固体用乙酸乙酯-庚烷(1∶3，2×50mL)洗涤。所得固体在40℃真空(20mm)干燥24小时，得到盐(35g，16％)。
用氮气吹扫—只2L三颈圆底烧瓶，向其中加入去离子水(750mL)和盐(103g，0.24mole；该物质采用与上述类似的方法获得)。在充分搅拌和低于20℃的温度下，用0.5小时，向所得搅拌着的悬浮液中滴加浓盐酸(37mL)，使游离甲酸沉淀。搅拌2小时后，真空过滤悬浮液，该固体用去离子水(5×50mL；洗涤至中性)洗涤。该固体在40℃真空(20mm)干燥12小时，得到标题化合物，为固体(74g，100％)mp166.0-168.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.60(s，2H)，6.04(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z 310.9489(M-H，计算值310.9450)。经测定，该化合物的旋光纯度大于约90％。如实施例66所述方法测定旋光纯度。
实施例176 7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例2所述类似的方法将3-苯氧基酚转化为标题化合物mp180.0-181.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.47(m，3H)，7.26(dt，1H，J＝7.6Hz，1.4Hz)，7.15(d，2H，J＝7.7Hz)，6.68(dd，1H，J＝8.5Hz 2.3Hz)，6.58(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.1Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.5(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 335(M-H)。ESHRMSm/z 335.0542(M-H，计算值335.0531)。C17H11F3O4的分析计算值C，60.72；H，3.30。实测值C，60.55；H，3.29。
实施例177
6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例100所述类似的方法将3-苯氧基苯酚转化为标题化合物mp220.2-221.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.72(s，1H)，7.50(m，2H)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.15(d，2H，J＝7.7Hz)，6.53(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.1Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 369(M-H)。ESHRMS m/z 369.0157(M-H，计算值369.0141)。C17H10ClF3O4的分析计算值C，55.08；H，2.72；Cl，9.56。实测值C，54.94；H，2.60；Cl，9.84。
实施例178 6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备3-甲氧基苯基乙酸甲酯。
用1.1小时，将三甲基甲硅烷基氯(182g，1.68mol)滴加至3-甲氧基苯基乙酸(127g，0.77mol)在甲醇(1.0L)中的溶液中在室温搅拌反应物17.25小时，真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到棕色油(133g，97％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.24(t，1H，J＝7.5Hz)，6.83(m，3H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，3.60(s，2H)。步骤2.制备2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
向2L烧瓶中加入60％氢化钠在矿物油中的分散液(48.7g，1.22mol)和THF(0.4L)。用1小时，加入步骤1的酯(73.2g，0.41mol)在THF(0.2L)中的溶液，再搅拌反应物2.67小时。将反应物在冰浴中冷却，用碘甲烷(136.8g，0.96mol)处理0.67小时，然后在室温搅拌14.75小时。将反应物倒入3NHCl(0.3L)和冰(0.8L)的混合物中，用乙酸乙酯(0.8L)萃取，用10％NaHSO3、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油，将该油真空蒸馏(2.2mmHg，97-112℃)，得到澄清的油(50.9g，60％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.25(t，1H，J＝8.0Hz)，6.89(m，2H)，6.81(dd，1H，J＝8.0Hz，2.6Hz)，3.81(s，3H)，3.66(s，3H)，1.57(s，6H)。步骤3.制备2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯。
将步骤2的酯(29.1g，140mmol)溶解在二氯甲烷(170mL)中，并冷却至-65℃。反应物用1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(180mL，180mmol)处理。在-65℃搅拌该反应物1.6小时，然后移去冷浴，并将反应物温热至室温。将反应物加入冰水中，分离各层。将有机层真空浓缩，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯，为棕色油(10.6g，42％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.19(m，1H)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，6.84(m，1H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，3.66(s，3H)，1.56(s，6H)。饱和碳酸氢钠层用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸，为棕色油(15.8g，42％)1HNMR(CDCl3/300MHz)7.20(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝7.9Hz，0.8Hz)，6.88(m，1H)，6.75(dd，1H，J＝8.1Hz，0.8Hz)，1.57(s，6H)。步骤4.制备2-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，使步骤3的酯水解，得到甲酸1H NMR(CDCl3/300MHz)7.20(m，1H)，6.97(dd，1H，J＝7.9Hz，0.8Hz)，6.88(m，1H)，6.75(dd，1H，J＝8.1Hz，0.8Hz)，1.57(s，6H)。步骤5.制备3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯酚。
将由几批步骤3和步骤4得到的甲酸(31.6g，175mmol)溶解在THF(150mL)中，冷却至0℃，并用硼烷二甲硫配合物(33mL，348mmol)处理。将反应物温热至室温，并搅拌7.5小时。将反应物加入3NHCl中，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油(18.6g，64％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.21(m，1H)，6.96(d，1H，J＝7.9Hz)，6.86(t，1H，J＝2.0Hz)，6.71(dd，1H，J＝7.8Hz，2.4Hz)，3.60(s，2H)，1.31(s，6H)。步骤6.制备4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)水杨醛。
采用与实施例2步骤1所述类似的方法，将步骤5的苯酚转化为水杨醛mp80.4-81.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.00(s，1H)，9.87(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.3Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.3Hz，1.4Hz)，7.02(d，1H，J＝1.4Hz)，3.66(s，2H)，1.34(s，6H)。步骤7.制备6-氯-7-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸酯。
采用与实施例9所述类似的方法，将步骤6的水杨醛氯化，得到5-氯-4-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)水杨醛。采用与实施例1步骤1所述类似的方法，将水杨醛转化为取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯1HNMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.22(s，1H)，7.02(s，1H)，5.70(q，1H，J＝6.8Hz)，4.46(s，2H)，4.32(m，2H)，1.97(s，3H)，1.49(s，6H)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)。19F N2R(CDCl3/282MHz)-78.8(d，J＝6.5Hz)。步聚8.制备6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将步骤7的酯水解成甲酸mp 203.8-205.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.87(s，1H)，7.50(s，1H)，7.21(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，3.90(s，2H)，1.46(s，6H)。19FNMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z 349.0443(M-H，计算值349.0454)。C15H14ClF3O4的分析计算值C，51.37；H，4.02；Cl，10.11。实测值C，51.24；H，4.02；Cl，10.45。
实施例179 7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例11步骤2和3所述类似的方法，将实施例178步骤6的水杨醛转化为标题化合物mp228.9-230.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17(dd，1H，J＝8.1Hz，1.6Hz)，7.08(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.2Hz)，3.60(s，2H)，1.30(s，6H)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.5(d，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z 315.0843(M-H，计算值315.0844)。C17H10ClF3O4的分析计算值C，56.96；H，4.78。实测值C，56.91；H，4.85。
实施例180 6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例100所述类似的方法，将3-碘苯酚转化为标题化合物mp224.9-225.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，5.91(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.3(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 403(M-H)。ESHRMSm/z 402.8836(M-H，计算值402.8846)。C11H5ClF3IO3的分析计算值C，32.66；H，1.25；Cl，8.76。实测值C，32.65；H，0.97；Cl，8.39。
实施例181 6-氯-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例118所述类似的方法，由6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例180)制备标题化合物mp＞300℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，7.24(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)，4.23(s，1H)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.3(d，J＝6.5Hz)。FABLRMS m/z 301(M-H)。ESHRMS m/z 300.9884(M-H，计算值300.9879)。C13H6CLF3O3的分析计算值C，51.59；H，2.00；Cl，11.71。实测值C，51.63；H，2.04；Cl，11.84。
实施例182 6-氯-7-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例114所述类似的方法，由6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例180)制备标题化合物mp＞200℃，分解。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.59(s，1H)，7.37(s，1H)，7.07(dd，1H，J＝17.5Hz，11.1Hz)，6.07(d，1H，J＝17.3Hz)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)，5.57(d，1H，J＝11.1Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.2(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 303(M-H)。ESHRMS m/z 303.0030(M-H，计算值303.0036)。C13H8ClF3O3的分析计算值C，51.25；H，2.65；Cl，11.64。实测值C，51.41；H，2.66；Cl，11.68。
实施例183 6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备5-氯-4-氟水杨醛。
采用与实施例2步骤1所述类似的方法，将4-氯-3-氟苯酚(Avocado产品#16029)转化为水杨醛mp102.7-103.7℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)11.22(d，1H，J＝1.6Hz)，9.80(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.9Hz)，6.77(d，1H，J＝10.3Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-100.3(t)。步骤2.制备6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
采用与实施例11(步骤2、3)步骤2所述类似的方法，将步骤1的水杨醛转化为取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯mp97.6-98.6℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.29(d，1H，J＝9.7Hz)，6.84(d，1H，J＝9.3Hz)，5.69(q，1H，J＝6.6Hz)，4.32(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-78.8(d，J＝6.5 Hz)，-106.7(t，J＝8.7Hz)。步骤3.制备6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
向50mL烧瓶中加入步骤2的取代2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(1.44g，4.43mmol)、4-甲氧基苯酚(0.62g，4.99mmol)、碳酸钾(0.84g，6.07mmol)和DMSO(10mL)。在105℃搅拌反应物18小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油，该油经硅胶柱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到黄色固体(0.78g，41％)mp115.8-117.0℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，7.04(d，2H，J＝9.3Hz)，6.98(d，2H，J＝9.1Hz)，6.38(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.8Hz)，4.33(m，2H)，3.86(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-78.9(d，J＝6.5Hz)。步骤4.制备6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将步骤3的酯水解得到甲酸mp213.2-214.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.707.13(d，2H，J＝9.3Hz)，7.09(d，2H，J＝8.9Hz)，6.42(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)，3.87(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6/282 MHz)-79.5(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 401(M＋H)。ESHRMS m/z 418.0799(M＋H4，计算值418.0669)。C18H12ClF3O5的分析计算值C，53.95；H，3.02；Cl，8.85。实测值C，54.17；H，3.03；Cl，8.91。
实施例184 6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-氯苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp205.4-206.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.9Hz)，7.19(d，2H，J＝8.9Hz)，6.69(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 403(M-H)。ESHRMS m/z 402.9773(M-H，计算值402.9752)。C17H9Cl2F3O4的分析计算值C，50.40；H，2.24；Cl，17.50。实测值C，50.02；H，1.98；Cl，17.79。
实施例185
6-氯-7-(4-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-氰基苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp212.5-215.7 ℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.96(s，1H)，7.90(d，2H，J＝8.9Hz)，7.81(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.9Hz)，6.96(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 396(M＋H)。ESHRMS m/z 413.0544(M＋NH4，计算值413.0516)。C18H9ClF3NO4的分析计算值C，54.63；H，2.29；N，3.54；Cl，8.96。实测值C，54.40；H，2.18；N 3.30；Cl，9.20。
实施例186 6-氯-2-(三氟甲基)-7-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-(三氟甲基)苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp230.9-232.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.93(s，1H)，7.77(m，3H)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，6.86(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-62.8(s，3F)，79.4(d，3F，J＝7.2Hz)。ESLRMS m/z 437(M-H)。ESHRMS m/z 437.0008(M-H，计算值437.0015)。C18H9ClF6O4的分析计算值C，49.28；H，2.07；Cl，8.08。实测值C，49.25；H，2.08；Cl，8.24。
实施例187 6-氯-2-(三氟甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-(三氟甲氧基)苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp198.0-199.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.73(s，1H)，7.43(d，2H，J＝9.1Hz)，7.25(d，2H，J＝9.1Hz)，6.70(s，1H)，5.82(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮d6/282MHz)-59.4(s，3F)，-79.4(d，3 F，J＝7.2Hz)。ESLRMS m/z 453(M-H)。ESHRMS m/z452.9950(M-H，计算值452.9964)。C18H9ClF6O5的分析计算值C，47.55；H，2.00；Cl，7.80。实测值C，47.47；H，1.89；Cl，8.02。
实施例188 7-(2-溴-4-氯苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2-溴-4-氯苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp223.6-225.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.89(s，1H)，7.83(d，1H，J＝2.6Hz)，7.73(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.7Hz，2.4Hz)，7.25(d，1H，J＝8.9Hz)，6.55(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)。19FNMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 481(M-H)。ESHRMS m/z 480.8856(M-H，计算值480.8857)。C17H8BrCl2F3O的分析计算值C，42.18；H，1.67；Br，16.51；Cl，14.65。实测值C，42.15；H，1.54；Br，16.56；Cl，14.39。
实施例189 7-[(6-溴-2-萘基)氧基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由6-溴-2-萘酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp252.6-254.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.19(s，1H)，8.04(d，1H，J＝9.1Hz)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.9Hz)，7.75(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.55(s，1H)，7.43(d，1H，J＝9.1Hz)，6.72(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。FABLRMS m/z 497(M-H)。ESHRMS m/z 496.9421(M-H，计算值496.9403)。C21H11BrClF3O4＋1.75wt％H2O的分析计算值C，49.60；H，2.38；Br，15.71；Cl，6.97。实测值C，49.55；H，2.03；Br，15.56；Cl，7.22。
实施例190 6-氯-7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2，6-二甲基苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp252.7-258.6℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.88(s，1H)，7.71(s，1H)，7.22(m，3H)，6.04(s，1H)，5.77(q，1H，J＝7.0Hz)，2.13(s，6H)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.6(d，J＝7.2Hz)。FABLRMSm/z 397(M-H)。ESHRMS m/z 397.0450(M-H，计算值397.0454)。C19H14ClF3O4的分析计算值C，57.23；H，3.54；Cl，8.89。实测值C，57.21；H，3.56；Cl，8.98。
实施例191 6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-甲氧基苯硫醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp239.4-242.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.84(s，1H)，7.55(m，3H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，6.20(s，1H)，5.75(q，1H，J＝7.0Hz)，3.90(s，3H)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。ESLRMS m/z 415(M-H)。ESHRMS m/z 415.0005(M-H，计算值415.0019)。C18H12ClF3O4S的分析计算值C，51.87；H，2.90；Cl，8.51；S，7.69。实测值C，51.76；H，2.83；Cl，8.55；S，7.77。
实施例192 6-氯-7-[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-氯苯硫醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp251.7-253.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86 (s，1H)，7.62(m，5H)，6.39(s，1H)，5.78(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。ESLRMS m/z 419(M-H)。ESHRMSm/z 418.9559(M-H，计算值418.9523)。C17H9Cl2F3O3S的分析计算值C，48.47；H，16.83；S，7.61。实测值C，48.38；H，2.12；Cl，17.09；S，7.75。
实施例193 6-氯-7-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照与实施例128所述类似的方法，用OXONE处理6-氯-7-[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例192)，得到实施例193和实施例194的标题产物mp213.8-217.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(m，4H)，5.98(q，1H，J＝6.8Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.3(d，J＝7.2Hz)。ESLRMS m/z 435(M-H)。ESHRMS m/z 434.9470(M-H，计算值434.9472)。 C17H9Cl2F3O4S的分析计算值C，46.70；H，2.07；Cl，16.22；S，7.33。实测值C，46.80；H，2.28；Cl，16.75；S， 7.39。
实施例194
6-氯-7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸mp 240.4-241.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.04(d，2H，J＝8.9Hz)，7.92(s，2H)，7.75(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，6.02(q，1H，J＝6.8Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.2(d，J＝7.4Hz)。ESLRMS m/z 451(M-H)。ESHRMS m/z 450.9409(M-H，计算值450.9422)。C17H9Cl2F3O5S的分析计算值C，45.05；H，2.00；Cl，15.64。实测值C，45.35；H，2.05；Cl，16.01。
实施例195 6-氯-7-(苯硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由苯硫醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp271.7-274.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.60(m，6H)，6.29(s，1H)，5.74(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 385(M-H)。ESHRMSm/z 384.9904(M-H，计算值384.9913)。C17H10ClF3O3S的分析计算值C，52.79；H，2.61；Cl，9.17；S，8.29。实测值C，52.80；H，2.49；Cl，9.71；S，8.37。
实施例196 6-氯-7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由3-氯苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp174.1-176.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.91(s，1H)，7.73(s，1H)，7.48(m，1H)，7.29(d，1H，J＝7.5 Hz)，7.17(d，1H，J＝2.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.3Hz)，6.73(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)。19FNMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。FABLRMS m/z 403(M-H)。ESHRMS m/z 402.9752(M-H，计算值402.9729)。C17H9Cl2F3O4的分析计算值C，50.40；H，2.24；Cl，17.50。实测值C，50.18；H，2.00；Cl，17.26。
实施例197 6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2，4-二氯苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp233.0-234.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.7Hz，2.6Hz)，7.28(d，1H，J＝8.7Hz)，6.57(s，1H)，5.81(q，1H，J＝7.0Hz)。19FNMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。FABLRMS m/z 437(M-H)。ESHRMS m/z 436.9379(M-H，计算值436.9362)。C17H8Cl3F3O4的分析计算值C，46.45；H，1.83；Cl，24.19。实测值C，46.38；H，1.59；Cl，24.46。
实施例198 6-氯-7-(3，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由3，4-二氟苯硫醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp191.9-193.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.72(d，1H，J＝3.0Hz)，7.45(q，1H，J＝9.1Hz)，7.21(m，1H)，7.00(m，1H)，6.70(d，1H，J＝2.6Hz)，5.84(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，3F，J＝6.5Hz)，-136.4(m，1F)，-145.1(m，1F)。FABLRMS m/z 405(M-H)。ESHRMS m/z 404.9923(M-H，计算值404.9953)。C17H8ClF5O4的分析计算值C，50.21；H，1.98；Cl，8.72。实测值C，50.14；H，1.73；Cl，8.93。
实施例199 6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由6-氯-2-吡啶醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp226.4-227.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(m，1H)，7.96(s，1H)，7.75(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.3(d，J＝7.2Hz)。FABLRMS m/z 404(M-H)。ESHRMSm/z 405.9853(M＋H，计算值405.9861)。C16H8Cl2F3NO4的分析计算值C，47.32；H，1.99；N，3.45；Cl，17.46。实测值C，47.26；H，1.93；N，3.35；Cl，17.19。
实施例200 6-氯-7-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2-氯-3-吡啶醇和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp213.4-216.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.33(m，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(m，1H)，7.53(m，1H)，6.67(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z 405.9890(M＋H，计算值405.9861)。C16H8Cl2F3NO4的分析计算值C，47.32；H，1.99；N，3.45；Cl，17.46。实测值C，47.36；H，1.98；N，3.40；Cl，17.14。
实施例201 6-氯-7-[3-吡啶基氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由3-羟基吡啶和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp237.8-238.8℃。1H NMR(DMSO-d6/300MHz) 13.3(br s，1H)，8.42(m，2H)，7.87(s，1H)，7.83(s，1H)，7.48(m，2H)，6.72(s，1H)，5.93(q，1H，J＝7.2Hz)。19F NMR(DMSO-d6/282MHz)-77.8(d，J＝7.2 Hz)。FABLRMS m/z 372(M＋H)。ESHRMS m/z 370.0083(M-H，计算值370.0094)。C16H9ClF3NO4的分析计算值C，51.70；H，2.44；N，3.77；Cl，9.54。实测值C，51.49；H，2.47；N，3.70；Cl，9.69。
实施例202 6-氯-7-[2-吡啶基氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2-羟基吡啶和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp234.2-235.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.14(dd，1H，J＝4.8Hz，1.4Hz)，7.92(m，2H)，7.70(s，1H)，7.14(m，2H)，6.99(s，1H)，5.88(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。 ESLRMS m/z 372(M＋H)。ESHRMS m/z 372.0252 (M＋H，计算值372.0250)。C16H9ClF3NO4的分析计算值C，51.70；H，2.44；N，3.77；Cl，9.54。实测值C，51.70；H，2.44；N，3.71；Cl，9.65。
实施例203
6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-硝基苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp 246.4-248.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)8.34(d，2H，J＝9.3 Hz)，7.96(s，1H)，7.82(s，1H)，7.29(d，2H，J＝9.3 Hz)，7.02(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0 Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.3(d，J＝7.2Hz)。ESLRMS m/z 433(M＋NH4)。ESHRMS m/z 433.0463 (M＋NH4，计算值433.0414)。C17H9ClF3NO6的分析计算值C，49.12；H，2.18；N，3.37；Cl，8.53。实测值C，48.94；H，2.05；N，3.32；Cl，8.72。
实施例204 6-氯-7-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由2-氯苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp 199.0-199.1℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，1H)，7.51(m，1H)，7.38(m，1H)，7.32(m，1H)，6.44(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0 Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.5(d，J＝6.5Hz)。ESHRMS m/z 402.9752(M-H，计算值402.9751)。C17H9Cl2F3O4的分析计算值C，50.40；H，2.24；Cl，17.50。实测值C，50.42；H，2.12；Cl，17.72。
实施例205 6-氯-7-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-氯-3-氟苯酚和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物mp 206.8-207.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(m，1H)，7.16(m，1H)，6.99(m，1H)，6.83(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，3F，J＝6.5Hz)，-113.8(m，1F)。C17H8ClF4O4的分析计算值C，48.25；H，1.91；Cl，16.76。实测值C，48.20；H，1.97；Cl，16.92。
实施例206 7-(4-羧基苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-羟基苯甲酸和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物。(注意在与步骤3类似的步骤中，再加入等量的碳酸钾。)mp＞300℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.16(d，2H，J＝8.9Hz)，7.96(s，1H)，7.79(s，1H)，7.20(d，2H，J＝8.9Hz)，6.87(s，1H)，5.90(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝7.2Hz)。ESHRMS m/z413.0006(M-H，计算值413.0040)。C18H10ClF3O6的分析计算值C，52.13；H，2.43。实测值C，51.81；H，2.31。
实施例207 7-(4-羧基-2-氯苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由4-羟基苯甲酸和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物。(注意在与实施例183步骤3类似的步骤中，再加入等量的碳酸钾。)mp＞300℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.5Hz 2.0Hz)，7.93(s，1H)，7.78(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.7Hz)，6.77(s，1H)，5.87(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。ESHRMS m/z446.9625(M-H，计算值446.9650)。C18H9Cl2F3O6的分析计算值C，48.13；H，2.02；Cl，15.79。实测值C，47.96；H，1.90；Cl，15.65。
实施例208 7-(3-羧基苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸采用与实施例183步骤3和4所述类似的方法，由3-羟基苯甲酸和6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例183步骤2)制备标题化合物。(注意在与步骤3类似的步骤中，再加入等量的碳酸钾。)mp288.1-289.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.92(m，2H)，7.75(s，1H)，7.68(d，1H，J＝1.4Hz)，7.62(t，1H，J＝7.9Hz)，7.41(m，1H)，6.72(s，1H)，5.85(q，1H，J＝7.0Hz)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-79.4(d，J＝6.5Hz)。ESHRMS m/z 413.0027(M-H，计算值413.0040)。C18H10ClF3O6的分析计算值C，52.13；H，2.43；Cl，8.55。实测值C，51.88；H，2.48；Cl，8.65。
实施例209 6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将2，2，2-三氟乙醇(1.3g，13mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液加入NaH(0.5g，13mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的浆料中。搅拌反应物10分钟，然后加入6-氯-7-氟-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(1.61g，5.0mmol)在1，4-二噁烷(5mL)中的溶液，并将反应物加热至85℃，保持22小时。反应混合物用3N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到棕色油，该油经硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色固体(0.37g，18％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.62(s，1H)，7.28(s，1H)，6.58(s，1H)，5.69(q，1H，J＝6.6Hz)，4.42(m，2H)，4.31(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)。19F NMR(CDCl3/282MHz)-74.2(t，3F，J＝8.0Hz)，-78.9(d，3F，J＝6.5Hz)。步骤2.制备6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
按照与实施例1步骤2所述类似的方法，将步骤1的酯水解得到甲酸mp 174.4-176.0℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.62(s，1H)，7.00(s，1H)，5.86(q，1H，J＝7.0Hz)，4.90(m，2H)。19F NMR(丙酮-d6/282MHz)-75.1(t，3F，J＝8.7Hz)，-79.5(d，3F，J＝7.2Hz)。FABLRMSm/z 375(M-H)。ESHRMS m/z 374.9880(M-H，计算值374.9859)。
实施例210 1，2-二氢-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1-2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯。
将6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(实施例160步骤1)(750mg，1.89mmol)，、三甲基甲硅烷基乙炔(925mg，9.44mmol)、二氯二(三苯基膦)钯(II)(35mg，0.05mmol)、碘化铜(I)(9.5mg，0.05mmol)和三乙胺(953mg，9.44mmol)在室温于乙腈(10mL)中混合2小时。将所得黑色不均匀的混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中，并用水(2×25mL)、1N盐酸水溶液(25mL)和饱和氯化铵水溶液(2×25mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压除去溶剂。产物经闪式色谱纯化(0-25％乙酸乙酯/己烷，硅胶)。分离黑色半固体，用己烷研制，得到6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，为黄色固体(267mg，38％)mp 117-119℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.65(s，1H)，7.24-7.32(m，2H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，5.08-5.18(m，1H)，4.66(brs，1H)，4.24-4.64(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，0.22(s，9H)。ESHRMSm/z 368.1306(M＋H，计算值368.1293)。步骤2制备1-2-二氢-6-乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
按照与实施例157步骤3所述类似的方法，将酯和6-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(步骤1)的三甲基甲硅烷基部分水解，得到标题化合物mp259-268℃。1H NMR(CD3OD，300MHz)7.69(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，5.11(q，1H，J＝7.3Hz)。ESHRMS m/z 268.0580(M＋H，计算值268.0586)。
实施例211 1，2-二氢-6-(苯基乙炔基)-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照与实施例210所述类似的方法，将6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(实施例160步骤1)转化为标题化合物mp218-219℃。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6(19∶1)，400MHz)7.56(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18-7.24(m，6H)，6.57(d，1H，J＝8.5Hz)，5.93(bs，1H)，5.03-5.05(m，1H)。FABHRMS m/z344.0898(M＋H，计算值344.0901)。
实施例212 6-氯-4-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-4-乙基-2三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将6-氯-4-乙烯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例142步骤5)(0.433g，1.30mmol)溶解在甲醇(10mL)中。缓缓加入钯(在活性碳上的5wt％钯)(0.150g)。向反应瓶中通入氢气(25psi)并搅拌25分钟。气相色谱分析表明反应完全了。反应混合物经硅藻土过滤并蒸发，得到橙色油。该油经闪式柱色谱纯化(100％己烷)，得到所需产物，为黄色油(0.282g，65％)1H NMR(CDCl3/300MHz)7.43(d，1H，J＝2.4Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，5.75(q，1H，J＝7.0Hz)，4.38-4.24(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25，(t，3H，J＝7.6Hz)。步骤2.制备6-氯-4-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯(0.282g，0.842mmol)溶解在THF-EtOH-H2O混合物(10mL，7∶2∶1)中。所得溶液用氢氧化钠水溶液(0.340mL，0.842mmol，2.5N溶液)处理，并在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并将残余物溶解在水(10mL)中。加入乙醚(10mL)，通过加入几滴浓盐酸将所得混合物酸化。分离乙醚层，水相再用乙醚(2×10mL)萃取。合并乙醚提取液，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发得到澄清的油。再加入己烷(10mL)，使得白色沉淀形成，真空过滤收集白色沉淀，得到标题化合物(0.064g，25％)，为白色粉末mp170.9-172.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.4，8.7Hz)，6.96(d，1H，J＝8.7Hz)，5.76(q，1H，J＝7.0Hz)，3.08(q，2H，J＝7.6Hz)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)。FABLRMS m/z 305.2(M-H)。ESHRMS m/z305.0185(M-H，计算值305.0192)。C13H8ClF3O3的分析计算值C，50.92；H，3.29；Cl，11.56。实测值C，50.68；H，3.18；Cl，11.64。
生物评价大鼠角叉菜胶足垫水肿测试角叉菜胶足垫水肿测试是用基本上按照Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962))所述的材料、试剂和方法进行的。在各组中选择雄性Sprague-Dawley大鼠以使得各组中的平均体重尽可能地接近。在实验前，让大鼠禁食和自由摄取水16小时。给大鼠口服(1mL)悬浮在含有0.5％甲基纤维素和0.025％表面活性剂的载体中的化合物，或者仅口服该载体。1小时后，在足底下注射0.1mL 1％角叉菜胶溶液/无菌0.9％盐水，并用连接在具有数字式指示器的压力传感器上的置换器官充满度测量仪测定注射过的足的体积。注射角叉菜胶3小时后，再次测定足的体积。比较药物治疗组动物与无效对照剂治疗组动物的平均足肿胀，并确定水肿的％抑制(Otterness和Bliven，Laboratory Models for Testing NSAIDs，in Non-SteroidalAnti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino ed.1985))。％抑制表示与在该测试中确定的对照爪子体积相比的％下降，所选本发明化合物的数据总结在表I中。
表I大鼠爪子水肿止痛％抑制％抑制实施例 30mg/g体重30mg/g体重1 57588 433612 303716 483424 292531 39*37*32 59*73*38 475539 18 846 596765 433279 455381 364483 566584 4424105 7569115 5262139 4241156 5466157 44*36*158 45*55*161 5356165 30*33*172 5767177 59*61*188 5769*-@10mpk评价COX-1与COX-2的体外活性本发明化合物体外抑制COX-2。通过下述方法测定在实施例中举例说明的本发明化合物的COX-2抑制活性。
a.制备重组COX杆状病毒按照Gierse等人(J.Biochem.，305，479-84(1995))描述的方法制备重组COX-1和COX-2。按照与D.R.O′Reilly等人(杆状病毒表达载体实验室手册(1992))的方法相类似的方式，将编码人或小鼠COX-1或人或小鼠COX-2区域的2.0kb片段克隆到杆状病毒转移载体pVL1393(Invitrogen)的BamH1位点内，以产生用于COX-1和COX-2的杆状病毒转移载体。通过磷酸钙方法把4μg杆状病毒转移载体DNA和200ng线性化的杆状病毒质粒DNA转染到SF9昆虫细胞(2×108)内来分离重组杆状病毒。参见M.D.Summers和G.E.Smith，杆状病毒载体与昆虫细胞培养操作方法手册，Texas Agric Exp.Station Bull.1555(1987)。通过三轮噬斑来纯化重组病毒，并制备高效价(107—108pfu/mL)病毒储备液，为了大规模生产，将SF9昆虫细胞在10升发酵罐中(0.5×106/mL)用重组杆状病毒储备液感染，以使得感染多重性为0.1。72小时后，将细胞离心，把细胞团在含有1％3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵]-1-丙烷磺酸盐(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH8.0)中均化。将该均化物以10,000×G离心30分钟，将所得上清液于-80℃贮存，直至用于COX活性分析。
b.COX-1与COX-2活性的分析COX活性是作为PEG2形成/μg蛋白/时间、使用ELISA以探测释放的前列腺素来进行分析的。将含有适当COX酶的用CHAPS溶解的昆虫细胞膜在含有肾上腺素、苯酚、和血红素以及加入了花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(50mM，pH8.0)中培养。在加入花生四烯酸之前，将化合物与该酶预培养10-20分钟。在37℃/室温培养10分钟后，通过把40μl反应混合物转移到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛中来终止花生四烯酸与该酶之间的任何反应。通过标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定形成的PEG2。所得结果如表II所示。
c.COX-1与COX-2活性的快速分析COX活性是作为PEG2形成/μg蛋白/时间、使用ELISA以探测释放的前列腺素来进行分析的。将含有适当COX酶的用CHAPS溶解的昆虫细胞膜在加入了20μl 100μM花生四烯酸(10μM)的磷酸钾缓冲液(0.05M磷酸钾，pH7.5，2μM苯酚，1μM血红素，300μM肾上腺素)中培养。在加入花生四烯酸之前，将化合物与该酶在25℃预培养10分钟。在37℃/室温培养2分钟后，通过把40μl反应混合物转移到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛中来终止花生四烯酸与该酶之间的任何反应。通过标准ELISA技术(Cayman Chemical)测定形成的PEG2。所得结果如表II所示。
表II实施例 COX-2’ COX-1’ COX-2 COX-1IC50μMIC50μM IC50μM IC50μM1 0.3 452 ＜0.1 78 ＜0.1 5.06 ＜0.1 ＞1007 0.1 16 ＜0.1 1.08 ＜0.1 61 ＜0.1 219 ＜0.1 1.4＜0.1 ＜0.1127 5513.3 ＞10014＞100 ＞10015＞0.1 11 133.6 4416＜0.1 24 1.4 511812 ＞1002111 3.522＞100 ＞100237 ＞100 24＞10025＞100 7826＞100 202767 ＞10029＜0.1 ＞10030＜0.1 1.2163.831＜0.1 94320.3 31 0.3 0.733＜0.1 5.78.2 28352.2 8.91.7 11380.2 6.225.7 57390.2 45 1.3 ＞10040＜0.1 24 744342＜0.1 2.3＜0.1 114399 85440.3 72 21＞100450.2 47 46＞100460.2 24 7443471.9 31 1.7 ＞1004924 ＞100 31＞100
表II实施例 COX-2’ COX-1’COX-2 COX-1IC50μM IC50μMIC50μMIC50μM5079＞1005220＞100538 13 6 ＞1005419＞1005546＞10053 ＞1005612＞10029 ＞100572110 21 ＞1005943＞100631.4 ＞10065＜0.1 1.0668238 ＜0.1 16.967＜0.1 30 ＜0.1 6.781＜0.1 10.5 ＜0.1 1.682＜0.1 16 ＜0.1 5.683＜0.1 9.6 ＜0.1 1.4840.1 25 ＜0.1 2.888＜0.1 12.4 ＜0.1 6.491＜0.1 23 0.236960.2 ＞1000.3100970.2 78 0.125982.0 ＞1001.519990.2 36 ＜0.1 23101 ＜0.1 18 ＜0.1 16103 3661104 ＜0.1 24 ＜0.1 8.2105 0.3 4.5 0.20.1
表II续实施例COX-2’ COX-1’ COX-2COX-1IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM106 0.221 ＜0.15.7114 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1＜0.1115 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1＜0.1116 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.1＜0.1120 ＜0.1 98 ＜0.133125 ＜0.1 0.2＜0.1＜0.1129 0.22.6＜0.10.3138 0.342.5 ＜0.111.1152 ＜0.1 74 ＜0.110154 0.568.5 ＜0.137155 ＜0.1 1.6＜0.1＜0.1156 ＜0.1 0.8＜0.10.1176 ＜0.1 ＜0.1 2.0 3.3177 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.10.3178 8.4＞100 14.7 ＞100179 15.6 ＞100 16.0 ＞100180 ＜0.1 43.4 ＜0.1＞100181 1.5＞100 ＞100＞100182 ＜0.1 ＞100 ＞100＞100183 ＜0.1 0.1＜0.14.1184 ＜0.1 ＜0.1 ＜0.11.3185 ＜0.1 68.4 ＜0.1＞100186 ＜0.1 10.6 3.4 32.8187 2.948.9 33.7 ＞100188 ＜0.1 1.3＜0.13.7189 ＜0.1 56.2 1.2 44.8190 0.50.50.5 37.4191 ＜0.1 39.7 42.2 ＞100192 ＜0.1 5.91.4 12.3193 1.2＞100 ＞100＞100195 ＜0.1 0.6＜0.12.6196 ＜0.1 10.1 9.5 30.3197 ＜0.1 0.2＜0.10.4198 ＜0.1 3.8＜0.112.4
表II续实施例COX-2’ COX-1’ COX-2COX-1IC50μM IC50μM IC50μM IC50μM199 ＜0.1 ＞100200 ＜0.1 1.6＜0.128.5201 ＜0.1 9.40.1 63.8202 ＜0.142.8203 ＜0.1 78.1209 0.2 ＞100 ＞100＞100210 1.7 88.8 10.0 ＞100211 1.9 1.72.4 3.8*快速分析含有式I活性化合物与一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“载体”)以及如果需要含有其它活性成分的药物组合物也包括在本发明范围内。本发明活性化合物可通过任意合适的途径给药，优选以适于给药途径的药物组合物的形式、以治疗所需的有效剂量给药。本发明活性化合物可例如口服、经肺、经粘膜、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。
在定义环加氧酶-2抑制剂与另一药物的应用时所用的术语“联合治疗”包括在提供药物组合的有益效果的治疗方案中将各活性剂依次给药，并且还包括将这些活性剂以基本上同时的方式一起给药，例如以具有固定比例的这些活性剂的单个胶囊给药，或者以多个分别装有各活性剂的独立胶囊给药。
用语“治疗有效”是用于限定在用每一活性剂自身进行治疗时达到改善病症严重程度和发病频率的目标、同时防止出现其它治疗所通常伴有的不利副作用而需的每一活性剂的量。
对于口服给药，药物组合物可以呈例如片剂、胶囊、悬浮剂或液体的形式。药物组合物优选制成含有特定量活性成分的剂量单位的形式。这种剂量单位的实例是片剂和胶囊。活性组分也可以作为其中使用例如盐水、葡萄糖或水作为合适载体的组合物通过注射给药。
用本发明化合物和/或组合物治疗病症时，治疗活性化合物的给药量和剂量方案取决于多种因素，包括治疗对象的年龄、体重、性别、体格状况、疾病严重程度、给药途径和频率、以及所用的特定化合物，因此可在很大的范围内变化。本发明药物组合物可含有约0.1—2000mg、优选约0.5—500mg、最优选约1—100mg活性组分。约0.01—100mg/kg体重、优选约0.5—20mg/kg体重、最优选约0.1—10mg/kg体重的日剂量是适当的。日剂量每天可分1—4次给药。
在治疗牛皮癣和其它皮肤病时，优选将本发明化合物的局部给药制剂涂在患病区域，每天涂敷2—4次。
在治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤的炎症时，优选将制剂作为含有例如0.075—30％w/w、优选0.2—20％w/w、最优选0.4—15％w/w活性组分的局部用软膏或霜剂或栓剂来施用。当配制成软膏剂时，可将活性组分与石蜡或水可溶混软膏基质进行配制。或者，可将活性组分配制成具有水包油型霜剂基质的霜剂。如果需要的话，霜剂基质的水相可包括例如至少30％w/w多元醇例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇和它们的混合物。为有利起见，局部用制剂可包含能促进活性组分穿过皮肤或其它患病区域而吸收或渗透的化合物。这种透皮促进剂的实例包括二甲亚砜以及有关类似物。本发明化合物还可通过透皮装置给药。优选用贮药库型或多孔膜型或固体基质型贴剂进行局部给药。对于每一类型贴剂，活性剂都能持续地从贮药库或微胶囊中进入与治疗对象的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透的粘合剂内。如果活性剂是透过皮肤吸收的，则活性剂以可控且预定方式施用给治疗对象。对于微胶囊，包封剂也可以起膜的作用。
本发明乳剂的油相可通过已知方式由已知组分组成。虽然油相可仅包含乳化剂，但是其可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪与油的混合物。优选包含亲水乳化剂和起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选既包含脂肪又包含油。乳化剂与或不与稳定剂组成乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起组成乳化软膏基质，软膏基质形成霜剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温60、Span80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯、和十二烷基硫酸钠等。
对于制剂，合适的油或脂肪是根据所需化妆特性来选择的，因为本发明活性化合物在大多数可能用于药物乳剂中的油中的溶解度非常低。因此，霜剂优选是非油腻、非染色和可洗产品，并具有适当稠度以防止从管或其它容器中漏出。可使用直链或支链一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或支链酯的混合物。根据所需特性，它们可单独使用或联合使用。或者，可使用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适于对眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性组分溶解或悬浮在适于该活性组分的载体、尤其是含水溶剂中。抗炎活性组分优选以0.5—20％、有利地0.5—10％、特别是约1.5w/w的浓度存在于这种制剂中。
对于治疗应用，通常将本发明活性化合物与适于指定给药途径的一种或多种辅料进行常规组合。如果是口服给药，可将活性物质与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇混合，然后制成便于给药的片剂或胶囊。这样的片剂或胶囊可含有控释制剂，例如这种控释制剂是将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中而制得的。非胃肠道给药制剂可呈水或非水等渗无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可由具有一种或多种上述用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制得。可将活性化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它辅料和给药方式是药物领域众所周知的。
对于经肺给药，药物组合物可以以气雾剂的形式给药，或者用装有干粉气雾剂的吸入器给药。
本文提及的所有文献都引入本发明以作参考。优先权申请(在1997年4月21号提交的第60/044485号申请和在1998年4月17日提交的第09/062537号申请)也引入本发明以作参考。
虽然已经用具体实施方案描述了本发明，但是这些方案的详述不是对本发明的限制。
权利要求
1.式I＂化合物或其异构体或可药用盐 其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成3—6元环烷基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C6-烷基和C2-C6-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有两个是碳原子；或者其中R2与A环形成选自萘基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、和二苯并呋喃基的基团。
2.权利要求1的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S、CRcRb和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基、酰基和羧基-C1-C6-烷基；其中各Rb和Rc独立地选自氢、C1-C3-烷基、苯基-C1-C3-烷基、C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；或者其中CRbRc形成环丙基环；其中R选自羧基、氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；其中R″选自氢、苯基、噻吩基、C1-C4-烷基和C2-C4-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基、氯、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基、硝基、氰基和氰基-C1-C3-烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、芳基-C1-C3-烷基、芳基-C2-C6-链炔基、芳基-C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、芳氧基、芳硫基、芳基亚磺酰基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-卤代烷基亚磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、C1-C6-羟基烷基、羟基亚氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、C1-C6-烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、芳基-C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基-C1-C6-烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、甲酰基、C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
3.权利要求2的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S和NRa；其中Ra选自氢、C1-C3-烷基、和(任选取代的苯基)甲基；其中R是羧基；其中R″选自氢、C1-C3-烷基和C2-C3-链烯基；其中R1选自C1-C3-全氟烷基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、任选取代的苯基-C1-C6-烷基、任选取代的苯基-C2-C6-链炔基、苯基-C2-C6-链烯基、C1-C3-烷氧基、亚甲二氧基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-烷基亚磺酰基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯硫基、任选取代的苯基亚磺酰基、C1-C3-卤代烷基-C1-C3-羟基烷基、苯基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-卤代烷硫基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、羟基亚氨基-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基氨基、硝基、氰基、氨基、氨基磺酰基、N-烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺酰基、N-杂芳基氨基磺酰基、N-(苯基-C1-C6-烷基)氨基磺酰基、N-(杂芳基-C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基-C1-C3-烷基磺酰基、5—8元杂环基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、任选取代的苯基、任选取代的5—9元杂芳基、苯基-C1-C6-烷基羰基、苯基羰基、4-氯苯基羰基、4-羟基苯基羰基、4-三氟甲基苯基羰基、4-甲氧基苯基羰基、氨基羰基、甲酰基和C1-C6-烷基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基、苯并呋喃基苯基、或喹啉基。
4.权利要求3的化合物或其异构体或可药用盐，其中X选自O、S、和NRa；其中Ra选自氢、甲基、乙基、(4-三氟甲基)苄基、(4-氯甲基)苄基、(4-甲氧基)苄基、和(4-氰基)苄基、(4-硝基)苄基；其中R是羧基；其中R″选自氢、乙基和乙烯基；其中R1选自三氟甲基和五氟乙基；其中R2是一个或多个独立地选自下述基团的基团氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，乙烯基，乙炔基，5-氯-1-戊炔基，1-戊炔基，3，3-二甲基-1-丁炔基，苄基，苯基乙基，苯基乙炔基，4-氯苯基乙炔基，4-甲氧基苯基-乙炔基，苯基乙烯基，甲氧基，甲硫基，甲基亚磺酰基，苯氧基，苯硫基，苯基亚磺酰基，亚甲二氧基，苄氧基甲基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，三氟甲氧基，三氟甲硫基，羟基甲基，羟基三氟乙基，甲氧基甲基，羟基亚氨基甲基，N-甲基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-苯基氨基磺酰基，N-呋喃基氨基磺酰基，N-(苄基)氨基磺酰基，N-(呋喃基甲基)氨基磺酰基，苄基磺酰基，苯基乙基氨基磺酰基，呋喃基磺酰基，甲基磺酰基，苯基，被一个或多个选自氯、氟、溴、甲氧基、甲硫基和甲基磺酰基的取代基取代的苯基，苯并咪唑基，噻吩基，被氯取代的噻吩基，呋喃基，被氯取代的呋喃基，苄基羰基，任选取代的苯基羰基，氨基羰基，甲酰基和甲基羰基；其中A环原子A1、A2、A3和A4独立地选自碳原子和氮原子，条件是A1、A2、A3和A4当中至少有三个是碳原子；或者其中R2与A环形成萘基或喹啉基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自下述化合物及其异构体和可药用盐7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-碘-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙炔基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙烯基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氰基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-(三氟甲基)-7-[4-(三氟甲基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-2-(三氟甲基)-7-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(2-溴-4-氯苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-[(6-溴-2-萘基)氧基]-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，6-二甲基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-甲氧基苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)硫基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)亚磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(苯硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，4-二氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(3，4-二氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(6-氯-2-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[(2-氯-3-吡啶基)氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[3-吡啶基氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-[2-吡啶基氧基]-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2-氯苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(4-羧基苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(4-羧基-2-氯苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(3-羧基苯氧基)-6-氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；1，2-二氢-6-乙炔基-2-((三氟甲基))-3-喹啉甲酸；和1，2-二氢-6-苯基乙炔基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
6.式IIa化合物或其异构体或可药用盐 其中R3选自氢、C1-C3-烷基、C1-C3-羟基烷基、C1-C3-烷氧基和卤素；其中R4选自氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C3-烷硫基、C1-C3-卤代烷基、氨基、氨基磺酰基、C1-C3-烷基磺酰基、C1-C3-烷基亚磺酰基、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基、C1-C3-烷基羰基、甲酰基、氰基、C1-C3-卤代烷硫基、取代或未取代的苯基羰基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷氧基、芳基-C1-C3-烷基羰基、二-C1-C3-烷基氨基磺酰基、C1-C3-烷基氨基磺酰基、芳基-C1-C3-烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基-C1-C3-烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基、C1-C3-羟基烷基、取代或未取代的苯基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢，C1-C3-烷基，卤素，C1-C3-卤代烷基，C1-C4-羟基烷基，C2-C3-链炔基，C2-C3-链烯基，C1-C3-烷氧基，苯氧基，被一个或多个选自C1-C3-卤代烷基、硝基、羧基、C1-C3-卤代烷氧基、C1-C3-烷氧基、氰基、C1-C3-烷基和卤素独立地取代的苯氧基；萘氧基，被一个或多个卤素取代的萘氧基，苯硫基，被一个或多个卤素取代的苯硫基，苯基亚磺酰基，被一个或多个卤素取代的苯基亚磺酰基，苯基磺酰基，被一个或多个卤素取代的苯基磺酰基，吡啶基氧基，被一个或多个卤素取代的吡啶基氧基，和苯基；且其中R6选自氢、卤素、氰基、羟基亚氨基甲基、C1-C3-羟基烷基、C2-C3-链炔基、苯基-C2-C3-链炔基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、甲酰基和苯基。
7.权利要求6的化合物或其异构体或可药用盐，其中R3选自氢和氯；其中R4选自氯、甲基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、氰基、取代或未取代的苯基羰基、和取代或未取代的苯基；其中R5选自氢、甲基、叔丁基、2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氯苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4-二氯苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-硝基苯氧基、4-羧基苯氧基、3-羧基苯氧基、2氯-4-羧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、(6-溴-2-萘基)氧基、苯硫基、(4-甲氧基苯基)硫基、(4-氯苯基)硫基、(4-氯苯基)亚磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(6-氯-2-比啶基)氧基、(2-氯-3-吡啶基)氧基、(3-吡啶基)氧基、(2-吡啶基)氧基、碘、乙烯基、乙炔基、氯；且其中R6选自氢、氯、噻吩基、羟基亚氨基甲基、取代或未取代的苯基乙炔基、和取代或未取代的苯基。
8.权利要求7的化合物或其异构体或可药用盐，其中R3是氢；其中R4是氯或氢；且其中R6是氢。
9.权利要求7的化合物或其异构体或可药用盐，其中R5选自2，2，2-三氟乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-氯苯氧基、3-氯苯氧基、2-氯苯氧基、4-氰基苯氧基、2，6-二甲基苯氧基、2，4-二氯苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-氟苯氧基、4-(三氟甲基)苯氧基、4-硝基苯氧基，4-羧基苯氧基、3-羧基苯氧基，2-氯-4-羧基苯氧基、4-(三氟甲氧基)苯氧基、2-溴-4-氯苯氧基、(6-溴-2-萘基)氧基、苯硫基、(4-甲氧基苯基)硫基、(4-氯苯基)硫基、(4氯苯基)亚磺酰基、(4-氯苯基)磺酰基、(6-氯-2-吡啶基)氧基、(2-氯-3-吡啶基)氧基、(3-吡啶基)氧基和(2-吡啶基)氧基。
10.式IIc化合物或其异构体或可药用盐 其中Ra选自氢和低级芳烷基；其中R3选自氢、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基和卤素；其中R4选自氢、卤素、低级烷基、低级烷硫基、低级卤代烷基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷氧基烷基、低级烷基羰基、甲酰基、氰基、低级卤代烷硫基、取代或未取代的苯基羰基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级链炔基、苯基低级链炔基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基、5或6元杂芳基、低级羟基烷基、任选取代的苯基、和5或6元含氮杂环基磺酰基；其中R5选自氢、低级烷基、卤素、低级卤代烷基、低级烷氧基、和苯基；且其中R6选自氢、卤素、氰基、羟基亚氨基甲基、低级羟基烷基、低级链炔基、苯基链炔基、低级烷基、低级烷氧基、甲酰基和苯基。
11.权利要求10的化合物或其异构体或可药用盐，其中R4选自氯、甲基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、五氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、乙炔基、苯基乙炔基、取代或未取代的苯基羰基、和取代或未取代的苯基；其中R5选自氢、甲基、叔丁基、氯；且其中R6选自氢、氯、噻吩基、羟基亚氨基甲基、取代或未取代的苯基乙炔基、和取代或未取代的苯基。
12.权利要求11的化合物或其异构体或可药用盐，其中R3选自氢或氯；其中R4选自乙炔基、和任选取代的苯基乙炔基。
13.在治疗对象中治疗环加氧酶-2介导的病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的权利要求1—12的化合物或其可药用盐治疗患有或易患有所述病症的治疗对象。
14.权利要求13的方法，其中所述环加氧酶-2-介导的病症是炎症。
15.权利要求15的方法，其中所述环加氧酶-2介导的病症是关节炎。
16.权利要求15的方法，其中所述环加氧酶-2介导的病症是疼痛。
17.权利要求15的方法，其中所述环加氧酶-2介导的病症是癌症。
18.含有治疗有效量化合物的药物组合物，其中所述化合物选自权利要求1—12的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明描述了用于治疗环加氧酶－2介导的病症的苯并吡喃、苯并噻喃、二氢喹啉、二氢萘和它们的类似物。式(Ⅰ′)化合物是值得特别关注的,其中X、A
文档编号C07D491/04GK1329607SQ99813874
公开日2002年1月2日 申请日期1999年10月15日 优先权日1998年10月20日
发明者J·S·卡特, B·黛瓦达斯, J·J·塔利, D·L·布朗, M·J·格拉内托, D·J·小罗吉尔, S·R·纳加拉延, C·E·哈诺, S·J·哈特曼, C·L·路德维格, S·梅茨, D·E·科尔特, S·R·伯滕肖, M·G·奥布科维茨 申请人:G·D·西尔公司