作为多巴胺d3拮抗剂的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基diazepan羧酰胺的制作方法

专利名称：作为多巴胺d3拮抗剂的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基diazepan羧酰胺的制作方法
技术领域：
和
背景技术：
多巴胺是重要的中枢神经系统的神经传递质。多巴胺通过与五个不同的多巴胺受体相连接而发挥其作用。它们由于其形态和信号传输种类而划分为D1型(D1和D5)以及D2型(D2-、D3-和D4受体)(Neve，K.A.The Dopamine Receptors.Humana出版社，1997)。D2家族的子型首先就在中枢神经作用的调节过程中具有重要作用。D2受体主要在其中它们控制和调节神经兴奋通路的基底神经结中表达，而D3受体主要在其中控制情绪和认知过程的边缘系统中。这些受体在信号转导上的紊乱导致多种会部分引起重大疾病的神经病理变异。尤其D3受体被认为是一种用于开发活性成分以治疗精神病如精神分裂症或单极忧郁症，意识紊乱以及用于治疗神经变性疾病如帕金森氏疾病和在长时间治疗过程中出现的运动障碍，并且用于治疗赖药性的有希望的目标体(Pulvirenti，L等人，Trends Pharmacol.Sci.2002，23，151-153，Joyce，J.N.Pharmacol.Ther.2001，90，231-259)。因此就要针对这些活性物质努力获得一种尽可能D3受体选择性的结合特性。根据固有活性的不同(全体激动剂，部分激动剂，拮抗剂或反激动剂)，这些配体就可以对病理学上变异的多巴胺-信号转导体系施加模拟、调节或抑制的影响，并因此而用于治疗这些疾病。
具有芳基哌嗪结构的化合物已被描述为多巴胺受体活性配体(Robarge，M.J.J.Med.Chem.2001，44，3175-3186)。具有芳基哌嗪部分结构的苯甲酰胺和萘甲酰胺也被称作多巴胺受体的配体(Perrone，R.J.Med.Chem.1998，41，4903-4909；EP0779284A1)。近来，杂芳基酰胺作为D3受体活性化合物也有记载(Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Leopoldo，M.等J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，WO2004004729A1)。近来，苯基哌嗪基萘甲酰胺作为一种在动物模型中表现出有希望的活性的选择性D3部分激动剂也有所报道，其可用于治疗可卡因成瘾(Pilla，M.等人，Nature 1999，400，371-375)。此外，由于这种化合物的特性，而可以对在用药物L-DOPA长期治疗帕金森氏病时引起的困难的运动反常症(运动障碍)起到抑制作用(Bezard，E等Nature Med.2003，9，762-767)。有最新文献记载了D3选择性部分激动剂在作为帕金森氏病鼠类模型的小鼠身上对于MPTP-诱导的神经元损失的神经保护作用(Boeckler，F等Biochem.Pharmacol.2003，6，1025-1032)。
许多高亲和性多巴胺受体-配体的共同的结构特征由多样可变取代的苯基哌嗪部分结构构成，其经由一个若干碳原子长的间隔基而连接在芳基或杂芳基羧酰胺上。在一系列芳基哌嗪基杂芳基羧酰胺中，首先就有文献记载了具有含氧、含硫或含氮的杂芳基羧酸成分的结构例(ES2027898；EP343961；US3646047；US3734915；WO2004/024878；Leopoldo，M等J.Med.Chem.2002，45，5727-5735，Bettinetti，L.等人，J.Med.Chem.2002，45，4594-4597；Campiani，G.等人，J.Med.Chem.2003，46，3822-3839；Hackling，A.等人，J.Med.Chem.2003，46，3883-3889；WO2004004729A1)。
这些化合物由吲哚-、苯并噻吩-或苯并呋喃-羧酰胺部分构成，且其经由脂族间隔基而连接在任选取代的苯基哌嗪上。
迄今，作为苯基的取代基首先便是记载了脂环族基团和简单官能团(Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597，Chu，W等.Bioorg.Med.Chem.2005，13，77-87).但是，在利用针对所用的生物源胺受体的且在苯基上具有不同取代模式的配体所做的结构-活性试验中发现，根据苯环上取代基的类型和连接位置的不同，可以对受体亲和性和一选择性以及还有固有活性进行调节(Heinrich等J.Med.Chem.2004，47，4677-4683，Heinrich等人，J.Med.Chem.2004，47，4684-4692，EP0372657)。

发明内容
本专利申请的目的是要提供多巴胺受体，特别是对于人体D3受体具有较高亲和性的新型物质。我们以众多多巴胺受体配体所作的大量结构-作用试验获得了令人惊讶的结果，即多巴胺D3受体也即吲哚-、苯并噻吩-和苯并呋喃羧酰胺可作为高亲和的配体，且其经由上述的脂族间隔单元而连接在芳基哌嗪上，并且其中的芳基部分由苯环构成，而其上又可稠合(annelieren)一个饱和、含氧的5-，6-或7-元环并以此方式构成例如二氢苯并呋喃、色满(Chroman)或四氢苯并氧杂(oxepin)。令人惊讶地发现，哌嗪环可以为Diazepan环所替换，同时物质对于人体D3受体的亲和性又不会丢失。
在体外试验中，这些化合物显示出很高的D3受体上的亲和性和选择性连接性以及显著的对于肾上腺素α1和血清素5-HT1a-受体的亲和性。特别是，同时对人体D3和人体5-HT1a受体有着很高亲和性的物质对于一系列医学适应症有着很大的潜力。
本发明的化合物可以是一种极有价值的治疗剂，用于治疗ZNS疾病如精神分裂症或各种类型的抑郁症，用于神经变性疾病、Suchterkrankung、青光眼、认知障碍、多动腿综合征、活动亢进综合征(ADHS)、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、孤独症中，先天性或药物性引起的锥体束外肌肉运动性活动障碍症如静坐不能、僵直、肌张力障碍和活动障碍中以及各种尿道疾病和疼痛中进行神经保护。
本发明的内容在于具有通式I的化合物， 式I其中Q选自S，O和NR；R选自氢、烷基、苯基、烷基羰基、苯基烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基和苯磺酰基；R1，R2，R3和R4分别相互独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R5是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基且优选表示氢或卤素。
X是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其具有以下通式X1， 式X1其中R6选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R7是氢、烷基或苯基烷基；Y是具有2-5个碳原子的非支链、饱和或不饱和的烃链；m和p分别相互独立地是0，1或2，其中m和p的总和最高为2；优选m和p的总和为1或2，极其特别优选2；q是1或2；Z是CH2，NH或O且优选Z为CH2或O；R8和R9分别相互独立地选自氢、烷基和苯基或者共同形成氧代基团；并且是游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体和非对映体的形式。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的通式I至VII(式II-VII将如下所述)的化合物中取代基R1、R2、R3、R4和R6选自氢；羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，且其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代的而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别优选甲磺酰氨基。
X优选表示一种具有通式X2的基团， 式X2其中的R6，R7，R8，R9，m，p，q，Y和Z所具有的意义如上定义。
在本发明的一个优选实施方式中，式X1或X2中R7表示氢原子。
在本发明的另一优选实施方式中，式X1或X2中R6表示氢原子。
在本发明的再一优选实施方式中，式X1或X2中R6和R7两者均表示氢原子。
在本发明的一个实施方式中，式X1或X2中R8和R9两者均表示氢原子。
在本发明的另一实施方式中，R8和R9共同表示一个氧代基团，特别是当Z表示NH时。在这种情况下p优选为值0。
在本发明的一个优选实施方式中，式X1或X2中R6，R7，R8和R9均表示氢。
在本发明的另一优选实施方式中，式X1或X2中R6，R7，R8和R9均表示氢原子，且Y表示具有2-5且优选具有4或5个碳的饱和非支链的烃链。在本发明的再一优选实施方式中，R1，R4，R5，R6和R7均表示氢原子而Y为具有2-5且优选具有4或5个碳的饱和非支链的烃链。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明化合物中的Y为式-(CH2)n-的链，且n＝2，3，4或5、极优选n＝3，4或5、特别优选n＝4或5。
在本发明的一个实施方式中，式X1或X2中Z表示基团CH2。在本发明的一个实施方式中，式X1或X2中的Z表示O或CH2基团。在本发明的另一实施方式中，Z为NH基团。
在本发明的一个优选实施方式中，式X1或X2中的q为数值1。在本发明的另一优选实施方式中，式X1或X2中的q表示数值2。
在本发明的再一个优选实施方式中，式X1或X2中的R1，R4，R5，R6和R7均为氢原子，Y则是具有3-5个碳的饱和非支链的烃链，m和p均为0且Z为CH2或氧。
在本发明的再一个优选实施方式中-Q选自S，O或NH；-R1和R4是H；-R5是H或卤素；-R2和R3选自氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基是未取代或以氟、氟或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的并且其中所述C1-C6烷基是未取代或以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代的而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别优选甲磺酰氨基。
-X表示一种具有式X1或X2的基团，其中○R6表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；○R7表示氢或C1-C6烷基；○R8和R9是氢；○Z是CH2或O；○m和p的总和＝0，1或2且特别优选为1或2；○q是1或2；○Y是具有3，4或5个C原子的非支链的饱和烃链。
在本发明的一个优选实施方式中，具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的二环杂芳基的2号位上，并具有以下通式II 式II其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q分别具有如上所述的含义并且其中n为值2，3，4或5。
在本发明的一个优选实施方式中，通式II的化合物中R1，R4，R5和R6均表示氢原子。
在本发明的一个优选实施方式中，通式II的化合物中Z表示基团CH2且m为值0。
在本发明的一个优选实施方式中，通式II的化合物中Z表示基团CH2或O。
在本发明的一个实施方式中，通式II的化合物中R8和R9均表示氢原子。
在本发明的另一实施方式中，通式II的化合物中R8和R9表示氧代基团，特别是当Z表示NH时。在该情况下，p优选为值0。
在本发明的一个优选实施方式中，通式II的化合物中q为值1。
在本发明的再一个优选实施方式中，式II中R1，R4，R5和R6均表示为氢原子，n为2，3，4或5，m为0，q为1而Z为CH2或氧，其中n优选为3，4或5且特别优选为4或5。
在本发明的再一个优选实施方式中，式II中，-R1，R4，R6，R8和R9均表示氢原子；-R2和R3表示氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基是未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的并且其中所述C1-C6烷基是未取代或以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，其中的苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，其中的苯基是未取代或者以氟、氨或溴和/或一个或多个甲氧基取代的而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别是甲磺酰氨基。
-R5是H或卤素；-n是3，4或5；-q是1或2；-Z是CH2或氧；-m和p的总和是0，1或2且特别优选为1或2；且其中R2和R3特别优选为H、卤素、氰基或C2-C6炔基。
对应于式II的本发明化合物的例子选自以下1N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲138N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲
29N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲139N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲30N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲31N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲2N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲32N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲8N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲142N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲42N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲143N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲44N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲45N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲47N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲48N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲3N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲140N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲33N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲
141N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲34N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲35N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲4N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲37N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲10N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲144N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲50N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲145N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲11N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲52N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲54N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲55N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲12N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂(oxepin)-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲136N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲13N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲137N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲14N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲15N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲
16N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲17N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲18N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲146N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲57N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲147N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲19N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲59N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲61N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲62N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲24N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲148N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲64N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲149N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲66N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲67N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲
69N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲70N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲158N-(4-(4-(6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲。
在本发明的一个优选实施方式中，具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的双环杂芳基的3号位上并具有通式III 式III其中的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，z，m，p和q均具有上述所定义的含义并且其中n为值2，3，4或5。
在优选的实施方式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，z，n，m，p和q具有如上对于优选的式II的化合物所述内容中的定义，其中在式III的优选实施方式的例子中有Q＝O，S，NH；R1，R4，R5，R6，R8和R9＝H；R2和R3＝氢、卤素、氰基或C2-C6炔基；n＝4；q ＝1，2；Z＝O；CH2。
本发明的相应于式III的化合物的例子选自5N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲6N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲7N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲43N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲
46N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲49N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲51N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲36N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲38N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲9N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲53N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲56N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲39N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲40N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲41N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲58N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲60N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲63N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲65N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲68N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲71N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲。
本发明的另一优选实施方式涉及的是式IV的化合物，其中具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的双环杂芳基的2号位上
式IV其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上所定义的意义，且其中n为值2，3，4或5。
在优选的实施方式中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Q、Z、n、m、p和q具有如上对于式II和III的优选化合物所述的意义，其中在式IV的优选的举例说明的实施方式中，Q＝S；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8和R9＝H；n＝4；q＝1，2；Z＝O；CH2；本发明的对应于式IV的化合物的例子是20N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲150N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲72N N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲151N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲74N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲75N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲77N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲78N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲25N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲152N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲80N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲
153N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲82N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲83N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲85N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲86N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲26N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英(dioxin)-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲154N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲88N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲155N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲90N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲91N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲93N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲94N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲27N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲104N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲106N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲
107N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲109N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲110N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲28N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂(dioxepin)-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲156N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲96N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲157N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲98N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲99N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲101N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲102N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲。
本发明的另一优选实施方式涉及的是具有式V的化合物，且其中具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的双环杂芳基的3号位上 式V其中的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上所定义的意义且其中n为值2，3，4或5。
在优选的实施方式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，n，m，p和q具有如上对于优选的式II、III和IV的化合物所述内容中的定义。
本发明的相应于式V的化合物例子是73N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲76N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲79N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲81N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲84N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲87N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲89N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲92N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲95N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲105N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲108N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲111N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲97N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲100N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲103N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲。
本发明的另一实施方式涉及的是式VI的化合物，且其中具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的双环杂芳基的2号位上 式VI其中的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上定义的意义且其中n为值2，3，4或5。
在优选的实施方式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，n，m，p和q具有如上对于优选的式II、III和IV的化合物所述内容中的定义。
本发明的式VI的化合物例子是21N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲112N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲114N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲115N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲117N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲118N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲22N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲120N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲122N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲123N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲125N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基吲哚-2-基脲
126N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲23N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂(oxepin)-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲128N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲130N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲131N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲133N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲134N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲。
本发明的另一实施方式涉及的是式VII的化合物，且其中具有通式X1或X2的基团X连接在通式I的双环杂芳基的3号位上 式VII其中的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上所定义的意义且其中n为值2，3，4或5。
在式VII的优选实施方式中，R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，n，m，p和q具有如上对于优选的式II、III和IV的化合物所述内容中的定义。
本发明的相应于式VII的化合物例子选自113N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲116N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲
119N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲121N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲124N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲127N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲129N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲132N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲135N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲。
本发明也涉及本发明化合物的生理学上可接受的盐。这种盐的例子将在以下定义中给出。
另外，本领域技术人员也清楚，根据取代基选择的不同可以形成具有几何异构体和/或光学活性的化合物。在这种情况下，本发明的内容既在于异构体、外消旋物也在于各个纯的对映体或可能的非对映体形式。
在说明书和所附权利要求书中所提到的取代基特别包括以下所阐述的基团。
“烷基”可以是支链或非支链的烷基，其优选具有1至10个C原子、特别优选1至6个C原子(“C1-C6烷基”)且特别优选1，2或3个C原子。“C1-C6烷基”包括有，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基和正己基。“烷基”还可以是环状的或者含有环状部分，其中优选具有3-7个C原子的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选“烷基”不是环状的并且不含有环状部分。烷基可以另外为一个或多个取代基取代，特别是以羟基或胺取代。优选“烷基”是未取代的或者以羟基或烷氧基取代。
“链烯基”和“炔基”具有至少一个双键或三键。它们可以是支链或非支链的，并且具有优选2至6个C原子。链烯基或炔基优选连接在化合物基体骨架的杂芳环或苯环上，并使得双键或三键与芳环共轭。烯基和炔基可以另外为一个或多个取代基取代，优选以苯基取代，其中所述苯基特别优选位于2号C原子上(当烯基或炔基经由1号C原子而连接在基体骨架的杂芳环或苯环上时)。优选烯基或炔基是未取代的。
“烷氧基”是基团-O-烷基，其中的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选，“烷氧基”是C1-C6烷氧基，特别优选是甲氧基。
“烷硫基”是基团-S-烷基，其中所述烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷硫基”是C1-C6烷基-S基团。
“烷基氨基磺酰基”包括基团-SO2-NH-烷基和-SO2-N-二烷基，其中所述的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷基氨基磺酰基”中的“烷基”是C1-C6-烷基。“烷基氨基磺酰基”的例子是，例如，甲基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基或丁基氨基磺酰基。
“烷基磺酰氨基”是基团-NH-SO2-烷基，其中的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷基磺酰氨基”是C1-C6-烷基磺酰氨基，例如甲磺酰氨基。
“氨基”包括伯、仲或叔胺。仲或叔胺可以带有选自烷基或苯基烷基的取代基。烷基可以附和带有羟基或烷氧基。氨基特别是伯、即仅被氢取代的胺。
“苯基”优选是未取代的，但也可以任选是一或多独立取代的，例如以烷氧基、烷基、三氟甲基或卤素取代。
“苯基烷基”是基团-烷基-苯基，其中的苯基和烷基具有如上所定义的含义。苯基烷基包括，例如，苯乙基和苄基且优选为苄基。
“苯氧基”是基团-O-苯基，且其中的苯基具有如上所定义的含义。
“烷基羰基”包括基团-C(O)-烷基，其中的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团，且特别优选是-C(O)-C1-C6烷基。“烷基羰基”优选是乙酰基、丙酰基或丁酰基。
“苯基羰基”是-C(O)-苯基，其中的苯基具有上述所定义的含义。
“苯基烷基羰基”是-C(O)-烷基-苯基，且其中的烷基和苯基具有上述所定义的定义。
“烷氧基羰基”是基团-C(O)-O-烷基，其中的烷基优选选自上面对于“烷基”所述的一组基团。优选“烷氧基羰基”是(C1-C6烷基)氧基羰基。
“苯基烷氧基羰基”是基团-C(O)-O-烷基-苯基，其中所述的烷基和苯基具有上述所定义的含义。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且优选是氟、氯或溴。
“氨磺酰基”包括基团-SO2-NH2。
“磺酰氨基”包括基团-NH-SO2H。
“生理学上可接受的盐”包括由碱，特别是游离碱形式的式(I)至(VII)的化合物，与有机酸或无机酸形成的无毒加成盐。无机酸的例子包括HCl、HBr、硫酸和磷酸。有机酸包括醋酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、α-，β-或γ-羟基丁酸、戊酸、羟基戊酸、己酸、羟基己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、乙醇酸、乳酸、D-葡糖醛酸、L-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、甘氨酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、棓酸、水杨酸、香草酸、香豆酸、咖啡酸、马尿酸、乳清酸、L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、meso-酒石酸、富马酸、L-苹果酸、D-苹果酸、D，L-苹果酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、草醋酸、戊二酸、羟基戊二酸、酮戊二酸、己二酸、酮己二酸、庚二酸、谷氨酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、丙三酸、柠檬酸、异柠檬酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、Embonsure和三氟甲磺酸。
式(I)至(VII)的化合物如所定义的那样，适合作为药物。本发明的化合物包括亲和的甚或高亲和的D3受体的配体。
术语“亲和的D3-配体”包括在放射性配体试验(参见Hübner，H.等的J.Med.Chem.2000，43，756-762以及“生物活性”这一段)中显示结合在Ki值为不超过500nM的人体多巴胺D3受体上的那些化合物。相应地，对于其他受体的“亲和”配体同样适用该定义。
术语“高亲和的D3-配体”包括在放射性配体试验(参见Hübner，H.等的J.Med.Chem.2000，43，756-762以及“生物活性”这一段)中显示结合在Ki值为优选不超过约30nM、特别优选不超过3nM的人体多巴胺D3受体上的那些化合物。相应地，对于其他受体的“高亲和”配体同样适用该定义。
本发明的一个方面涉及到选择性的D3-配体。术语“选择性的D3-配体”包括在放射性配体试验中对于D3受体，如下文“生物活性”那一段所记载的，与对于以下七个受体中至少五个相比，具有的Ki-值低至少10的因子的那些化合物，这七个受体是多巴胺受体D1，D2长，D2短和D4.4，血清素受体5-HT1a和5-HT2和αlpha1肾上腺素能受体。
本发明的另一方面涉及的是高选择性多巴胺D3-配体。术语“高选择性的D3-配体”包括在放射性配体实验中对于D3受体，如下文“生物活性”那一段所记载的，与对于至少以下七个受体中至少五个多巴胺受体D1、D2长、D2短和D4.4、血清素受体5-HT1a和5-HT2和αlpha1肾上腺素能受体相比，具有的Ki-值低至少100的因子的那些化合物。
对于“亲和”或“高亲和”的5-HT1a-或alpha1肾上腺素能受体的配体，相应的定义也适用。
D3配体可以在D3受体上起到激动、拮抗或部分激动的作用。本发明化合物的相应的固有活性可以在有丝分裂化验法中测得，例如文献中所记载的那样(Hübner，H等，J.Med.Chem.2000，43，4563-4569和Lber，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12.17，2377-2380)。根据疾病的病理生理学理论，在治疗方面可以预期到一种强烈激动、强烈拮抗或部分激动的活性作用。
例如对于先天性帕金森疾病的治疗通常期望具有很强激动部分的多巴胺调节剂，而在精神分裂症的治疗中通常则要用到纯粹的拮抗剂。相反，部分D3-激动剂在L-DOPA诱发的运动障碍症的治疗中具有例如一定的潜力。
最后，本发明的一些物质对于其他制药学上有兴趣的受体，例如血清素受体、特别是5-HT1a-受体，或者肾上腺素alpha 1-受体也具有显著的亲和性。
也可以根据所要处理的疾病的种类而希望连接在其他受体上，以代替高选择性的多巴胺D3-受体连接。
例如，对于精神分裂症的治疗来说，有一种化合物可以是非常吸引人的，该化合物是一种高亲和的D3-配体且同时还是亲和的甚或高亲和的5-HT1a-受体配体。在本发明的另一实施方式中，为治疗运动障碍，则希望有一种化合物，其除了D3-调节性外还具有D2-激动、alpha1-和/或5-HT1a-调节性。
因此，本发明也能允许在各种于药理学上非常重要的受体，特别是多巴胺D3-受体方面对所需的亲和性、活性和选择度进行越的微调或目标性选择，但也可以例如是在5-HT1a-受体或D2-受体方面。
因此，本发明的再一项内容是一种药物，其含有一种或多种具有通式(I)至(VII)的化合物或者如上所定义的所述具体化合物中的一种，并且任选是制药学上可接受的盐以及制药学上可接受的助剂的形式。
本发明也涉及了一种或多种具有通式(I)至(VII)的化合物或者上述具体化合物中一种的应用，任选是以制药学上可接受的盐的形式，用于治疗这里所提及的病症以及用于制备针对这里所提及的病症的药物。
术语“治疗”疾病，在该专利申请中包括(a)治疗业已存在的疾病以及(b)如果所述疾病出现时会存在危险时，预防还没有或者还没有完全表现出来的这些疾病。
优选选择那些是高亲和性D3-配体的本发明化合物来制备药物。特别优选使用选择性甚或高选择性D3-配体。
在本发明的另一实施方式中，选择那些具亲和性甚或高亲和性或者特别是针对肾上腺素alpha1-或5-HT1a-受体的化合物。
本发明的化合物在治疗或预防一系列疾病中都颇具有潜力，特别是那些会伴随出现多巴胺代谢或多巴胺能信号级联，或者任选的血清素信号传输障碍的疾病。
因此，本发明的内容在于，如在包括权利要求书和实施例的本专利申请中所记载的本发明化合物在制备用于治疗疾病的药物方面的用途，所述的疾病是那些会伴随出现多巴胺代谢紊乱和/或多巴胺能信号级联障碍的疾病。
本发明的另一内容在于，如在包括权利要求书和实施例的本专利申请中所记载的本发明化合物在制备用于治疗疾病的药物方面的用途，所述疾病是那些会伴随出现肾上腺素能信号级联紊乱的疾病，或者由此导致的疾病和/或通过服用α-肾上腺素能Mimetika或抑制剂可治疗的那些。这类疾病的例子是张力亢进或良性的Prostatahyperplasie。
本发明的另一内容在于，如在包括权利要求书和实施例的本专利申请中所记载的本发明化合物在制备用于治疗疾病的药物方面的用途，所述疾病是那些会伴随出现血清素代谢紊乱和/或血清素信号传输阻碍的疾病。
那些致病机理涉及到多巴胺能的和/或血清素的过程的疾病，特别是指中枢神经系统(ZNS)的疾病。因此，本发明内容在于，如在包括权利要求书和实施例的本专利申请中所记载的本发明化合物在制备用于治疗ZNS疾病的药物方面的用途。
术语“ZNS-疾病”在本专利申请中既包括其病因在ZNS中和其症状主要或者只能在ZNS中观察到的障碍症，例如精神病、抑郁症或认知障碍，也包括其病因在ZNS中、但是其症状至少是部分表现在其他目标器官中的疾病，例如锥体束外的运动性活动障碍或高泌乳素血症。
可用本发明的化合物治疗的ZNS疾病的例子是，(1)精神病和焦虑症，包括躁狂症，先天性精神病，精神分裂症，强迫症，恐慌攻击症(Panikattacken)，恐惧症，进食困难，侵入性和自体侵入性病症、定型行为和其他人格疾病；(2)赖药性，例如可卡因-、酒精-、鸦片剂-和尼古丁上瘾；(3)情绪障碍，例如抑郁症特别是“重性抑郁症”，狂躁-抑郁障碍、器官引起的抑郁症，例如与神经变性疾病有关的如帕金森病或阿尔茨海默症；(4)活动障碍，包括战栗，僵直，运动障碍，肌张力障碍，如在帕金森病、帕金森氏综合症(先天的，例如帕金森-Plus-综合征或药物引发的，如在用L-Dopa或神经安定剂治疗之后)、Segawa-综合征、图雷特-综合征、多动腿综合征中的；(5)睡眠障碍，包括由于多巴胺激动剂引起的发作性睡眠症或帕金森病有关的睡眠障碍；(6)恶心这里可以是单独或与5-HT3拮抗剂结合起来使用多巴胺拮抗剂；(7)认知障碍和发狂病；(8)高泌乳素血症高泌乳素瘤以及在妊娠期之后的药物支持断奶时；
(9)青光眼；(10)活动亢进综合征(ADHS)；(11)孤独症或与孤独症有关的障碍，特别是当与明显的血清素活性成分有关时；(12)中风，特别是当与明显的血清素活性成分有关时。
值得一提的其他治疗应用可以是治疗和预防神经变性疾病，因为这些物质会由于其神经保护作用而延缓作为病理生理事件的原因或结果的神经元破坏或损失的发生，或者可以使之处于静态。这些疾病是，例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、Chorea Huntington、癫痫症、帕金森病或Synucleopathien，例如帕金森-Plus-综合征型的。
除了治疗那些明确地在ZNS参与下形成和/或发展的疾病外，本发明的物质也可以用于治疗其他一些并非、并不确定或者并不只是与ZNS有关的疾病。这些疾病特别是指疼痛形式(Schmerzformen)或泌尿管道障碍，如性功能障碍，特别是男子勃起功能障碍和尿失禁。含有显著血清素活性成分的化合物特别适于治疗尿失禁。
因此本发明的内容在于本发明的化合物在制备用于治疗疼痛或泌尿管道疾病，特别是男子勃起功能障碍和尿失禁的药物方面的用途。
本发明化合物特别适用的疾病是，精神分裂症、抑郁症、L-多巴-或神经抑制素诱发的活动障碍、帕金森病、Segawa-综合征、多动腿综合征、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、活动亢进综合征(ADHS)和尿失禁。
特别可以用本发明的物质来治疗的活动障碍特别有以下这些-与帕金森病有关的活动障碍，如战栗、颤抖、肌张力障碍和运动障碍，-Segawa-综合征，-神经抑制素诱发的(晚发性)锥体束外肌肉运动(extrapyramidalmotorische)性活动障碍，特别是运动障碍、肌张力障碍和静坐不能症，-L-多巴诱发的锥体束外肌肉运动性活动障碍，特别是运动障碍和肌张力障碍，-多动腿综合征。
最后，本发明的药物可以根据所要治疗的疾病而用作同时或顺序给药的组合制剂。
例如，用于治疗帕金森氏疾病的包含L-Dopa药物的一个市售单元也可包括一种包含例如具有高选择性、部分激动的多巴胺能和/或含血清素作用特性的一种或多种本发明化合物的药物组合物。L-Dopa和本发明化合物可以存在于相同的药物制剂，如复方片剂中或存在于例如呈两个单独片剂形式的不同施用单元中。根据需要，两种活性成分可同时或在不同时间分别给药。
在组合制剂中，顺序给药可通过例如提供具有两个不同的层的给药形式，例如口服片剂而实现，其中所述的层对各种药物活性组分具有不同的释放曲线。本领域技术人员可以理解，各种形式的给药形式和应用方案在本发明中都是可以考虑的，并且它们都是本发明的主题。
因此，本发明的一种实施方式即涉及一种用于同时或顺序向病人给药的包含L-Dopa或安定剂以及一种本发明化合物的药物。
在本发明的另一实施方式中，市售单元可以是一种组合制剂或含有两种施用单元，且它们含有两种具有不同受体特性，例如高亲和、高选择性的D3-调节剂和高亲和性5-HT1a-调节剂的本发明化合物。
本发明的另一项内容是一种治疗选自上述那些疾病的疾病的方法，其通过在需要这种治疗的哺乳动物身上分别单独或与其他药剂相结合地给药一种或多种本发明的化合物，其中的术语“哺乳动物”也包括且尤其包括人类。
令人惊奇地，本发明的药物由一种除了上述的本发明化合物外还含有至少一种制药学上可接受的载体或助剂的药物组合物组成。
本领域技术人员可以理解，根据预期的应用途径不同，该药物制剂可呈现不同形式。例如药物制剂可适用于静脉内、肌内、皮内、皮下、口服、颊、舌下、鼻内、透皮、吸入、直肠或腹膜内给药。
相应的制剂和为此所用的合适的药物载体或助剂，如填料、崩解剂、粘结剂、润滑剂、稳定剂、调味剂、抗氧化剂、防腐剂、分散剂或溶剂、缓冲剂或电解质是药物领域技术人员已知的并且例如在现有著作中有所描述，例如Sucker，Fuchs和Speiser的著作(“Pharmazeutische Technologie”，Deutscher Apotheker出版社，1991)和Remington的著作(“The Science and Practice of Pharmacy”，Lippincott，Williams&Wilkins，2000)。
在本发明的优选实施方式中，含有本发明化合物的药物组合物是口服给药的并且可以例如作为胶囊、片剂、粉剂、颗粒、糖锭或以液态形式存在。
如果需要较快的起始作用的话，可以将制剂设计成迅速释放的给药形式。相应的口服制剂描述于例如EP0548356或EP1126821中。
相反，如果需要延长释放，则可提供具有延迟释放的活性成分的制剂。相应的口服制剂同样是现有技术已知的。
可供选择的药物制剂可以是例如用于输液或注射的溶液、油、栓剂、气溶胶、喷剂、石膏、微胶囊或微颗粒。
具有式I至VII的化合物根据部分已经在文献中有所记载的方法制备(Bettinetti，L.等J.Med.Chem.2002，45，4594-4597)。为此，(A)型的酸衍生物可市购得到，根据文献记载合成而得，或者其制备方法在申请人的实验室中进行，并接着以其羧酰氯的形式或另外加入羧酸通过使用特殊的活化试剂如羟基苯并三唑、羟基氮杂苯并三唑、HATU(Kienhfer，A.Synlett 2001，1811-1812)或TBTU(Knorr，R.Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)活化并与(C)型游离碱反应生成式I至VII的衍生物。
本发明的化合物的制备可以通过使酸衍生物A 与通式C的游离碱反应而制得，
其中W选自OH、Cl、Br或基团 杂芳烃表示具有通式Ia的基团 式Ia其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上定义的意义并且其中杂芳烃内用叉号表示的键表示基团-C(O)-W连接在具有式Ia的所述杂芳烃的2-或3-位上；并且其中对于取代基W是羟基的情况，通过添加活化试剂，如羟基苯并三唑、羟基氮杂苯并三唑、HATU或TBTU而在与通式C的游离碱反应之前活化相应的酸基。
W优选是氯、溴或OH且特别优选是氯或OH。
具体实施例方式
实施例的合成
获得可商购得的杂芳基羧酸的途径(这里称作“A1型”)苯并[b]噻吩-2-羧酸；5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸；苯并[b]噻吩-3-羧酸；苯并呋喃-2-羧酸；吲哚-2-羧酸；吲哚-3-羧酸；3-氯代苯并[b]噻吩-2-碳酰氯A1型杂芳基羧酸是可商购得的，例如苯并[b]噻吩-2-羧酸(如Aldrich，Taufkirchen；Nr46，746-4)；5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸(如Maybridge，Tintangel，UK；NrCC 31201)；苯并[b]噻吩-3-羧酸(如Maybridge，Tintangel，UK；NrCC 12301)；苯并呋喃-2-羧酸(如Aldrich，Taufkirchen；Nr30，727-0)；吲哚-2-羧酸(如Aldrich，Taufkirchen；NrI-510-9)；吲哚-3-羧酸(如Aldrich，Taufkirchen；Nr28，473-4)。羧酸衍生物，如3-氯代苯并[b]噻吩-2-碳酰氯(如Maybridge，Tintangel，UK；NrBTB 00300)，同样可商购得。
重新合成杂芳基羧酸(这里称作“A2”型)苯并呋喃-3-羧酸；6-氰基吲哚-2-羧酸；5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸；6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-羧酸申请人的实验室中按如下所述制备A2型杂芳基羧酸。
苯并呋喃-3-羧酸在195℃下于油浴中使苯并呋喃-2，3-二甲酸(2.06g；10.0mmol)(Aldrich，Taufkirchen；Nr64，274-6)与铜粉(1.15g；18.1mmol)和喹啉(2.0g；15.48mmol)一起搅拌2小时。冷却之后将其置于二氯甲烷中，通过玻璃料吸收并且用二氯甲烷再次洗涤残留物。在旋转蒸发器上蒸发滤液，并通过快速分离色谱提纯残留物(CH2Cl2-MeOH95-5和5％HCOOH)接着是(CH2Cl2-MeOH98-2和5％HCOOH)。
得率845mg(52％)。
MS m/z162(M+).1HNMR(CDCl3，360MHz)(ppm)7,38-7,45(m，2H，H-5，H-6)，7,55-7,61(m，1H，H-7)，8，10-8,16(m，1H，H-4)，8,39(s，1H，H-2).
6-氰基吲哚-2-甲酸将根据文献(Dann，O.；Wolff，H.P.；Schlee，R.；Ruff，J.LiebigsAnnalen der Chemie，1986，2164-2178)制得的6-氰基吲哚-2-甲酸甲酯(0.05g，0.24mmol)溶于5ml的甲醇中。接着混入2.5ml的2n NaOH并在室温下搅拌16小时。在旋转蒸发器上浓缩反应溶液并用水稀释，接着用己烷洗涤，用HCI调节到pH为3-4并吸收进入二乙醚中。用MgSO4干燥之后蒸去溶剂。
得率0.04g(87％)。
MSm/z 187((M+H)+)。
5-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸将根据文献(Bridges，A.J.；Lee，A.；Maduakor，E.C.；Schwartz，C.E.Tetrahedron Letters，1992，33，7499-7502)制得的5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(0.08g，0.36mmol)溶于8ml THF中并冷却到0℃。接着滴加甲醇(8ml)和2N NaOH(4ml)并在室温下搅拌4小时。然后用水和THF稀释，旋转蒸去(abrotieren)有机溶剂并接着用乙酸乙酯洗涤水相。用HCl将水相调节到pH为2并用二乙醚萃取多次。用硫酸镁干燥经提纯的醚相并在旋转蒸发器上蒸发。
得率0.06g(80％)的白色固体。
m/z 203(M+)，IR(NaCl)v(cm-1)3375，2359，2226(CN)，1676(COOH)，1598，1385，1086，720，1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)3.68(br.s，1H，COOH)，7.86(dd，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz，1H，H-6)，8.19(s，1H，H-3)，8.30(d，J＝8.2Hz，1H，H-7)，8.55(d，J＝1.4Hz，H-4).13C-NMR(CD3OD，90MHz)δ(pPm)109.9(C-5)，119.8(CN)，125.3(C-7)，129.4(C-4)，130.9(C-6)，131.4(C-3)，134.1(C-3a)，140.0(C-2)，147.4(C-7a).
6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-甲酸在N2气氛下将根据文献(Bridges，A.J.；Lee，A.；Maduakor，E.C.；Schwartz，C.E.Tetrahedron Letters，1992，33，7499-7502)所制得的6-碘代苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.15g，0.47mmol)溶于干燥的THF(5ml)中，然后添加精细研磨的CuI(3.6mg，0.019mmol，4mol％)和PdCl2(PPh3)2(6.6mg，0.01mmol，2mol％)并在搅拌下滴加入NEt3(0.10ml，0.70mmol)，接着是溶于2ml THF中的三甲基甲硅烷基乙炔(0.10ml，0.70mmol)。室温下搅拌18h之后在旋转蒸发器上抽去溶剂并用快速色谱分离法提纯残留物(己烷-乙酸乙酯99-1)。
得率0.11g(81％)白色固体。
Smp.110℃.MS m/z 288(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3406((CH)，2955，2898，2154(CC)，1716(C＝O)，1250，1250’，756.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)0.27(s，9H，Si(CH3)3)，3.94(s，3H，OCH3)，7.46(dd，J＝1.4Hz，J＝8.3Hz，1H，H-5)，7.78(dd，J＝0.5，J＝8.3Hz，1H，H-4)，7.97-7.98(m，1H，H-3)，8.01(d，J＝0.9Hz，1H，H-7).13C-NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)0.0，0.1，0.2，52.6，96.2，104.6，121.9，125.2，126.6，128.5，130.3，134.7，138.4，141.9，162.9.
将如此制得的6-三甲基甲硅烷基乙炔基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(23.0mg，0.08mmol)溶于THF(2ml)中，冷却到-15℃并在搅拌下滴加入1M的NH4Bu4F溶液(THF中)(0.09ml，0.09mmol)。30分钟之后在室温下于旋转蒸发器上浓缩反应混合物并在硅胶上吸收。用快速色谱法(己烷-乙酸乙酯99-1)进行的提纯带来了6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯.
得率0.11g(79％)白色固体。
Smp.147℃.MS m/z 288(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3245(CCH)，2921(CH3)，2154(CH3)，1699(COOCH3)，1069，756.1H-NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)3.19(s，1H，CCH)，3.95(s，3H，OCH3)，7.49(dd，J＝1.4Hz，J＝8.4Hz，1H，H-5)，7.81(dd，J＝0.5Hz，J＝8.4Hz，H-4)，8.00(s，1H，H-3)，8.02(d，J＝0.7Hz，1H，H-7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)52.6(OCH3)，78.7，83.3，120.8，125.3，126.2，128.5，130.2，134.9，138.7，141.9，162.9.
将6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.08g，0.36mmol)溶于8mlTHF中并冷却到0℃。接着滴加甲醇(8ml)和2N的NaOH(4ml)并在室温下搅拌4小时。然后添加水和THF，蒸去有机溶剂并用乙酸乙酯洗涤残留的水相。用HCl将水相调节到pH为2并用二乙醚萃取多次。用硫酸镁干燥经提纯的醚相并在旋转蒸发器上蒸发。
得率0.08g(94％)白色固体。
Smp.214℃.MS m/z 202(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3288，2952，2816，2103，1672，1516，1421，1182，1045，813，758.1H-NMR(CD3OD，380MHz)δ(ppm)3.65(s，1H，CCH)，7.51(dd，J＝1.2Hz，8.2Hz，1H，H-5)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H，H-4)，8.06(s，1H，H-3)，8.07(s，1H，H-7).13C-NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)80.1，84.2，122.3，126.5)，127.4，129.5，131.1，137.8，140.3，143.4)，165.6.
胺的制备
本发明化合物的胺成分根据如下所述进行制备，其中根据化学结构特性将这一组胺分成为“C1”至“C9”型。
C1型胺的制备4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺；4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁胺类似于文献(Kerrigan，F.Tetrahedron Lett.1998，2219-2222)所述地合成哌嗪取代的二氢苯并呋喃直至经由4个反应步骤而以54％的得率获得(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪。
接着用相应链长的氰基烷基卤化物来烷基化游离碱，如以下反应路线所示举例的那样 为此，将3.7mmol的相应取代的哌嗪和0.8g(7.5mmol)Na2CO3溶于20ml的乙腈中，加入3.1mmol的ω-溴代烷基腈并在回流条件下加热15小时，接着冷却到室温并真空下蒸去溶液.用水吸收残留物并用二氯甲烷萃取水相，对其干燥(用MgSO4)并蒸去溶剂.通过快速色谱法(例如用CHCl3-EtOAc1-1)进行的提纯得到了相应的ω-(4-苯基哌嗪-1-基)烷基腈。接着将0.5mmol的ω-(4-苯基哌嗪-1-基)烷基腈溶于5ml的干燥二乙醚中并冷却到0℃。然后缓慢滴加1.0ml的LiAlH4溶液(1M于二乙醚中)并在室温下搅拌1小时。在重新冷却到0℃之后，混入饱和的NaHCO3溶液，通过具有硅藻土/MgSO4/硅藻土的玻璃料来过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液得到所需的ω-(4-苯基哌嗪-1-基)烷基胺。
4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺按照上述方法合成4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.27g(86％经过两个反应步骤)。
MSm/z 275(M+).IR(NaCl)3359，2939，2820，1609，1487，1456，1254，1190，1132，1012，942，870，755，661.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.43-1.63(m，4H，CH2-CH2)；2.34-2.40(m，2H，H2N-CH2)；2.62(m，4H，pip)；2.72-2.74(m，2H，O-CH2-CH2)；3.15-3.21(m，6H，pip，CH2N)；4.56-4.61(m，2H，O-CH2-CH2)；6.69-6.71(m，1H，苯基)；6.77-6.86(m，2H，苯基).
4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁胺在类似于合成4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺中所述的条件下合成4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.058g(57％经过两个反应步骤)。
MSm/z289(M+).IR(NaCl)3354，2933，2870，2814，1664，1479，1461，1247，1196，1024，870，737.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.46-1.59(m，4H，CH2-CH2)；1.96-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.39-2.44(m，2H，CH2-N)；2.65(m，4H，pip)；2.70-2.74(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.77-2.80(m，2H，CH2-NH2)；3.08(m，4H，pip)；4.24-4.27(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.71-6.79(m，3H，苯基).
C2型胺的制备4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺与C1型的合成过程相补充的，可以根据以下所述的一般反应路线来制备5-、6-和7-环稠合的双环体系
例如，对于上述的一般路线，以下记载了4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺的合成首先在碱性条件下(含水NaOH)使2，6-二溴苯酚(28.8mmol)与1，4-二溴丁烷(28.8mmol)在回流条件下加热17h。将所形成的2，6-二溴苯氧基丁基溴(16.75mmol)溶于THF/己烷(4/1)中，冷却到-80℃并缓慢滴加入丁基锂溶于己烷(17.1mmol)中形成的2.5M溶液。用NaOtBu(20mmol)，Pd2(dba)3(2mol％)，BINAP(2mol％)和哌嗪(8mmol)将如此得到的稠合的9-溴-2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂(4mmol)悬浮分散于5ml干燥的甲苯中，并在117℃下加热6小时。提纯之后将所得的1-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪(1.5mmol)和0.63g(4.5mmol)K2CO3溶于20ml的乙腈中，添加0.15ml(1.5mmol)4-溴代丁腈并在回流条件下加热15小时，接着冷却到室温并真空蒸发溶液。用水吸收残留物并用二氯甲烷萃取水相，将其干燥(用MgSO4)并蒸去溶剂。通过快速色谱分离法(CHCl3-EtOAc1-1)进行的提纯得到了相应的4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁腈。其中要接着将0.5mmol溶于5ml干燥的二乙醚中并冷却到0℃中。然后缓慢滴加1.0ml的LiAlH4溶液(1M于二乙醚中)并在室温下搅拌1小时。在重新冷却到0℃之后混入饱和的NaHCO3溶液，通过含有硅藻土/MgSO4/硅藻土的玻璃料过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸发滤液得到4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.52g(86％)(APCl)MSm/z 304((M+H)+).IR(NaCl)2933，2870，2814，1666，1579，1475，1450；1246，1192，1038，785，733.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.47-1.63(m，4H，CH2-CH2)；1.68-1.75(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.93-2.00(m，4H，H2O，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.41-2.45(m，2H，CH2-N)；2.61-2.65(m，4H，pip)；2.73-2.81(m，4H，O-CH2-CH2-CH2-CH2，CH2-NH2)；3.10-3.12(m，4H，pip)；3.98-4.00(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.77-6.81(m，2H，苯基)；6.88-6.93(m，1H，苯基).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)；153.5；144.8；136.9；123.9；123.4；116.8；73.3；58.6；53.7；51.0；42.0；34.5；32.5；31.6；26.1；24.3.
C3型胺的制备4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺；4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺；4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺在C2型所述的Pd催化取代过程中也可以替代哌嗪而使用其他环状二胺，如1，4-diazepan用于制备胺结构体。
类似于制备C2型胺地合成4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)-丁胺。
得率0.28g(96％)(APCl)MSm/z 290((M+H)+).1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.44-1.49(m，2H，CH2-CH2)；1.52-1.57(m，2H，CH2-CH2)；1.79-1.85(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N；1.95-1.99(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.50-2.53(m，2H，CH2-N)；2.70-2.73(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.80-2.81(m，2H，CH2-NH2)；3.18(t，J＝8.9Hz，2H，O-CH2-CH2)；3.43-3.55(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.51-3.53(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；4.53(t，J＝8.9Hz，2H，O-CH2-CH2)；6.61-6.62(m，1H，H-苯基)；6.70-6.71(m，1H，H-苯基)；6.75-6.78(m，1H，H-苯基).
类似于C2型中所述的方法，合成4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)-丁胺。
得率0.27g(88％)
MSm/z 303(M+).1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.42-1.49(m，4H，CH2-CH2)；1.62-1.70(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；1.92-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.50-2.54(m，2H，CH2-N)；2.70-2.84(m，8H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.28-3.32(m，2H，CH2-NH2)；4.20-4.23(m，2H，O-CH2-CH2)；6.61-6.63(m，1H，H-苯基)；6.73-6.75(m，2H，H-苯基).
类似地合成4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺。
得率0.3g(94％)(APCI)MSm/z 318((M+H+))。
C4型胺的制备4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁胺类似于合成C2型胺地，制备C4型胺，其中为合成4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁胺使2，5-二溴苯酚(Interchim Building Blocks，Montlucon，法国；NrBC708)与1，3-二溴丙烷反应。
得率0.14g(92％)(APCI)MSm/z 304(M+)。
C5型胺的制备4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁胺；4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁胺；4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺类似于C2型胺的合成地，制备C4型胺，其中为了合成双环稠合的溴代杂芳烃体系使可从Aldrich，Taufkirchen商购得的2，4-二溴苯酚(Nr25，816-4)与1，ω-二溴烷烃反应。
4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁胺为制备4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁胺，使2，4-二溴苯酚与1，2-二溴甲烷反应。
得率0.28g(92％)(APCI)MSm/z 276(M+).1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.46-1.61(m，4H，CH2-CH2)；2.40(t，J＝7.5Hz，2H，H2N-CH2)；2.59-2.62(m，4H，pip)；2.72(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N)；3.06-3.09(m，4H，pip)；3.16(t，J＝8.6Hz，2H，O-CH2-CH2)；4.51(t，J＝8.6Hz，2H，O-CH2-CH2)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H，苯基)；6.72(dd，J＝8.4Hz，J＝2.2Hz，1H，H-苯基)；6.86(d，J＝2.2Hz，1H，H-苯基).
4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁胺将1，3-二溴丙烷用于合成4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.2g(97％)(APCI)MSm/z 290((M+H)+)。
4-((4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺通过2，4-二溴苯酚与1，4-二溴丁烷的反应来合成4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.549g(90％)。
(APCI)MSm/z 304((M+H)+)。
C6型胺的制备4-((4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁胺类似于C2型的制备步骤地合成C6型的胺，其中为合成4-((4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁胺使用Maybridge，Tintangel，UK购得的适于Pd偶连胺取代的4-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(NrCC01710)。接着进行烷基化作用和还原，得到4-((4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.53g(96％)(APCI)MSm/z 278((M+H)+)。
C7型胺的制备4-((4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁胺；4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁胺；4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺类似于C2型胺的合成，通过使用相应取代的双环稠合的溴代芳族化物来制备C7型胺。
4-((4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁胺使用5-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(Aldrich，Taufkirchen；Nr28，831-4)的反应来合成4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基丁胺。
得率0.24g(96％)
(APCI)MSm/z 278((M+H)+).1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)；1.44-1.61(m，4H，CH2-CH2)；1.64-1.69(brs，2H NH2)；2.40(t，J＝7.0Hz，2H，H2N-CH2)；2.58-2.61(m，4H，pip)；2.73(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N)；3.06-3.09(m，4H，pip)；5.88(s，2H，O-CH2-O)；6.36(d，J＝8.4，Hz，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.56(d，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.71(d，J＝8.4Hz，1H，H-苯基).
4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁胺使用6-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二英(Lancester，法兰克福；Nr6207)来制备4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.12g(59％)(APCI)MSm/z 292((M+H)+).IR(NaCl)2937，2875，2817，1587，1508，1454，1284，1219，1070，752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.46-1.67(m，4H，CH2-CH2)；1.88-1.98(brs，2H，NH2)；2.40(t，J＝7.0Hz，2H，CH2-N)；2.57-2.61(m，4H，pip)；2.74(t，J＝7.0Hz，2H，CH2-NH2)；3.06-3.11(m，4H，pip)；4.18-4.25(m，4H，O-CH2-CH2-O)；6.44-6.48(m，2H，H-苯基)；6.75-6.78(m，1H，H-苯基).
4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺从由Maybridge，Tintangel，UK购得的7-溴代-3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂(NrCC13210)出发，在类似于合成C2型胺所述的条件下制备4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺。
得率0.58g(95％)(APCI)MSm/z306((M+H)+)。
C8型胺的合成4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺类似于制备C3型胺的过程步骤合成C8型胺。
为制备4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺，使用6-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二英(Lancester，法兰克福；Nr6207)。
得率0.6g(98％)
(APCI)MSm/z 306((M+H)+).1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.53-1.59(m，4H，CH2-CH2)；1.92-1.99(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-O)；2.48-2.52(m，2H，CH2-N)；2.62-2.65(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.73-2.79(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N，CH2，NH2)；3.21-3.50(m，6H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；4.16-4.19(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-O)；4.22-4.24(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-O)；6.18-6.21(m，2H，H-苯基)；6.71-6.74(m，1H，H-苯基).
C9型胺的制备8-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮根据以下反应路线，从2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚出发合成C9型胺 向5g(26.5mmol)2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(Aldrich，Taufkirchen；Nr.5303871)、2.4g(26.5mmol)的羟基乙酸甲酯和7.77g(29.2mmol)三苯基膦溶于干燥THF(200ml)中形成的冷却溶液(0℃)中，缓慢滴加入二异丙基偶氮二甲酸酯(DIAD；5.7ml，29.5mmol)于干燥THF(10ml)中形成的溶液。反应溶液在室温下搅拌4天，然后真空蒸去溶剂并将所形成的油悬浮于乙醇中。其中沉淀出作为深绿色固体形式的6-氯-8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
得率3.6g(59％)IR(NaCl)v(cm-1)3390；2923；2854；1707；1631；1473；1342；1028；893.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)4.86(s，2H，O-CH2-CONH)；7.65(d，J＝2.5Hz，1H，H-5)；8.02(d，J＝2.5Hz，1H，H-7).
向2.5g(10.9mmol)6-氯-8-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮于50mlEtOH/EtOAc(1/1；v/v)中形成的溶液中加入0.8g Pd/C并接着在H2气氛下搅拌24h。经由硅藻土过滤反应混合物并在旋转蒸发器上浓缩滤液。通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH90-10)提纯残留物并得到8-氨基-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
得率0.93g(43％)(APCI)MSm/z 199((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3365；2925；2854；1704；1631；1414；771.1H NMR(CD3OD，600MHz)δ(ppm)4.51(s，2H，O-CH2-CONH)；6.22(d，J＝2.5Hz，1H，H-7)；6.40(d，J＝2.5Hz，1H，H-5).
向0.93g(4.7mmol)8-氨基-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮于50ml氯代苯中形成的溶液中添加二氯亚乙基基胺盐酸盐(BCEA；0.87g，4.9mmol)并在回流条件下加热80h。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物并通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH-Et3N80-18-2)提纯所形成的残留物，得到6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
得率0.50g(45％)(APCI)MSm/z 268((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3392；2848；1689；1620；1591；1396；1228；1036.1H NMR(CD3OD，600MHz)δ(ppm)2.96-2.98(m，4H，pip)；3.04-3.06(m，4H，pip).4.57(s，2H，O-CH2-CONH)；6.44(d，J＝2.9Hz，1H，H-5)；6.64(d，J＝2.9Hz，1H，H-7).
将6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.5g；1.9mmol)，K2CO3(0.8g；5.8mmol)和NaI(0.6g，0.4mmol)溶于10ml的干燥乙腈中。然后添加N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺(0.63g，2.2mmol)并在回流条件下加热15小时。在冷却到室温之后真空蒸去溶剂并通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)提纯残留物，这会带来2-(4-(4-(4-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)哌嗪-1-基)丁基)异吲哚-1，3-二酮。
得率0.2g(22％)。
(APCI)MSm/z 469((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)1768；1707；1620；1518；1398；1223；1047；908.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.52-1.61(m，2H，CH2-CH2)；1.70-1.78(m，2H，CH2-CH2)；2.42(t，J＝7.5Hz，2H，CH2-N)；2.54-2.58(m，4H，pip)；3.06-3.10(m.4H，pip).3.72(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CO)2)；4.64(s，2H，O-CH2-CONH)；6.26(d，J＝2.7Hz，1H，H-5)；6.58(d，J＝2.7Hz，1H，H-7)；7.70-7.73(m，2H，lsoindol)；7.83-7.86(m，2H，lsoindol)；8.47(brs，1H，NHCO).
向2-(4-(4-(6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)哌嗪-1-基)丁基)异吲哚-1，3-二酮(0.2g；0.43mmol)于10ml乙醇中形成的悬浮液中谨慎滴加入水合肼80％(0.2ml；5.5mmol)于乙醇(5ml)中形成的溶液。然后在回流条件下加热30分钟，冷却到室温并在旋转蒸发器上蒸去溶剂。通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH-Et3N80-18-2)提纯残留物，并得到8-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
得率0.12g(80％)(APCI)MSm/z 339((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)2821；1699；1653；1475；1296；1230；750.1H NMR(CD3OD，360 MHz)δ(ppm)1.64-1.69(m，4H，CH2-CH2)；2.45-2.49(m，2H，CH2N)；2.64-2.69(m，4H，pip)；2.87-2.91(m，2H，CH2-NH2)；3.12-3.15(m，4H，pip)；4.60(s，2H，O-CH2-CONH)；6.48(d，J＝2.7Hz，1H，H-5)；6.66(d，J＝2.7Hz，1H，H-7).
实施例化合物的合成实施例1N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲将苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmo1)溶于干燥的二氯甲烷(4ml)中并添加DIEA(0.07ml，0.42mmol)，然后冷却到0℃。补加溶于0.3mlDMF中的TBTU(42mg，0.13mmol)并接着滴加溶于5ml二氯甲烷中的4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁胺(36mg，0.13mmol)。室温下搅拌反应混合物0.5小时。然后使物料和饱和的碳酸氢钠溶液一起多次振荡分离并用二氯甲烷重新再萃取合并的水相。用饱和氯化钠溶液洗涤所收集到的有机相，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH98-2)提纯残留物。
得率51mg(97％)白色固体。
Srmp.；139℃.MS m/Z435(M+).IR(NaCl)v(cm-1)；3317；2935；2816；1630；1543；1252；1155；756.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.65-1.73(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.61-2.66(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.17-3.22(m，6H，N(CH2-CH2)2N，OCH2CH2)；3.48-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.58(t，J＝8.3Hz，2H，OCH2CH2)；6.63(d，J＝7.5Hz，1H，H-苯基)；6.71(brtJ＝5.1Hz，1H，NHCO)；6.76-6.80(m，1H，H-苯基)；6.86(d，J＝7.1Hz，1H，H-苯基)；7.36-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.77(s，1H，H-3)；7.81(d，J＝7.5Hz，1H，H-4)；7.85(d，J＝7.3Hz，1H，H-7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.2；27.4；30.0；39.9；49.4；53.3；57.9；70.9；115.6；118.2；121.0；122.7；124.8，124.9，125.0；126.2；127.5；136.2 138.7；139.1；140.7；151.1；162.4.
CHN(％)C25H29N3O2S×0.25H2OBer.C68，23；H6，76；N9，55；S7，28.Gef.C68，26；H6，64；N9，48；S7，86.
实施例2N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲类似于实施例1地进行合成。
得率40mg(78％)白色固体。
Smp.154℃.MS m/z418(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3415；2927；2854；2817；1635；1556；1250；1070；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.65-1.71(m，4H，CH2-CH2)；2.52(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.70-2.73(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.17-3.22(m，6H，O-CH2-CH2，N(CH2-CH2)2N)；3.50-3.55(m，2H，CH2NHCO)；4.59(t，J＝8.7Hz，2H，O-CH2-CH2)；6.67-6.70(m，2H，苯基，NHCO)；6.77-6.82(m，1H，苯基，)；6.86-6.87(m，2H，苯基，H-3)；7.11-7.15(m，1H，H-5)；7.25-7.30(m，1H，H-6)；7.44(dd，J＝8.3Hz，J＝0.7Hz，1H，H-7)；7.64(d，J＝8.0Hz，1H，H-4)；9.57(brs，1H，NH).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.2；27.4；30.0；39.4；49.2；53.2；57.9；71.0；102.0；111.9；115.7；118.3；120.6；121.1，121.9；124.3；127.5，127.6；130.9；136.0，136.2；151.1；161.7.
CHN(％)C25H30N4O2×0.1H2OBer.C71，40；H7，24；N13，32.Gef.C71，38；H7，22；N13，33.
实施例3N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲将苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4ml)中并添加0.07ml DIPEA(0.42mmol)，然后冷却到0℃。追加入溶于0.5mlDMF中的TBTU(42mg，0.13mmol)并接着滴加溶于5ml二氯甲烷中的4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后与饱和的碳酸氢钠溶液一起多次振荡分离并重新以二氯甲烷萃取合并的水相。用饱和的氯化钠溶液洗涤收集后的有机相，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH98-2)提纯残留物。
得率53mg(98％)白色固体。
Smp.134℃.MSm/z 449(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3325；2930；2853；2817；1631；1544；1248；1217；754.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(Ppm)1.69-1.74(m，4H，CH2-CH2)；1.96-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.55(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.74-2.80(m，6H，N(CH2-CH2)2N，O-CH2-CH2-CH2)；3.09-3.12(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.48-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.24(t，J＝5.1Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.69(dd，1H，J＝7.1Hz，J＝2.5Hz，H-苯基)；6.72-6.80(m，2H，H-苯基)；6.83(brt，J＝4.9Hz，1H，NHCO)；7.36-7.44(m，2H，H-5，H-6)；7.79(brs，1H，H-3；7.81-7.86(m，2H，H-4，H-7).13C NMR(CDCl3，90 MHz)δ(ppm)22.1；23.9；25.1；27.2；39.8；50.2；53.4；57.9；66.5；115.9；119.9；122.6；122.7；124.1；124.8；125.0；125.1；126.2；139.7；139.1；140.4；140.7；147.6；162.5.
CHN(％)C28H31N3O2S×0.45H2OBer.C68，21；H7，03；N9，18；S7，00.Gef.C68，09；H6，87；N8，95；S7，05.
实施例4N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲类似于实施例3地进行合成。
得率31mg(61％)白色固体。
Smp.141℃.MSm/z 432(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3265；2929；2853；2822；1635；1554；1248；1217.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.66-1.74(m，4H，CH2-CH2)；1.96-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.50(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.63-2.72(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.78(t，J＝6.4Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；3.08-3.14(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.50-3.55(m，2H，CH2NHCO)；4.25(t，J＝5.1Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.65(brt，J＝5.3Hz，1H，NHCO)；6.73(dd，J＝2.3Hz，J＝6.9Hz，1H，H-苯基)；6.73-6.80(m，2H，H-苯基)；6.86(dd，J＝2.2Hz，J＝0.7Hz，1H，H-3)；7.14(dd J＝7.5Hz，J＝1.2Hz，1H，H-5)；7.29(dd，J＝8.3Hz，J＝1.2Hz，1H，H-6)；7.44(dd，J＝8.3Hz，J＝0.8Hz，1H，H-7)；7.64(dd，J＝7.5Hz，J＝0.8Hz，1H，H-4)；9.46(s，1H，NH).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)22.1；24.2；25.1；27.4；39.5；50.4；53.4；57.9；66.5；101.9；111.9；115.9；119.9；120.6；121.9；122.7；124.O，124.4；127.6；130.9；136.2；140.7；147.6；161.7.
CHN(％)C26H32N4O2×O16H2OBer.C70，24；H7，56；N12，60.Gef.C70，58；H7，42；N12，22.
实施例5N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲类似于实施例1进行合成。
得率51mg(97％)白色固体。
Smp.159℃.MS m/z435(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3319；2939；2817；1633；1539；1254；1147；764.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.66-1.75(m，4H，CH2-CH2)；2.46(t，J＝6.8Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.59-2.61(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.03-3.03(m，6H，N(CH2-CH2)2N)；3.19(t，J＝8.7Hz，2H，OCH2CH2)；3.49-3.55(m，2H，CH2NHCO)；4.58(t，J＝8.9Hz，2H，OCH2CH2)；6.59(d，J＝7.5Hz，1H，H-苯基)；6.76-6.83(m，2H，H-苯基，NHCO)；6.85(dd，J＝7.5Hz，J＝1.1Hz，1H，H-苯基)；7.36-7.46(m，2H，H-5，H-6)；7.83(s，1H，H-2)； 7.84-7.87(m，1H，H-4)；8.34(d，J＝7.5Hz，1H，H-7).
实施例6N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲类似于实施例1地进行合成。
得率41mg(81％)无色的油。
(APCI)MS m/z 420((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3315；2941；2819；1637；1566；1452；1254；1012；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.65-1.75(m，4H，CH2-CH2)；2.48(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.62-2.66(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.09-3.13(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.19(t，J＝8.7Hz，2H，O-CH2-CH2)；3.50-3.54(m，2H，CH2NHCO)；4.58(t，J＝8.9Hz，2H，O-CH2-CH2)；6.47(brt，J＝4.9Hz，1H，NHCO)；6.64(dd，J＝7.4Hz，J＝0.7Hz，1H，H-苯基，)；6.76-6.80(m，1H，H-苯基)；7.85(dd，J＝7.4Hz，J＝0.7Hz，1H，H-苯基)；7.32-7.38(m，2H，H-5，H-6)；7.51-7.54(m，1H，H-7)；7.90-7.94(m，1H，H-4)；8.09(s，1H，H-2).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.3；27.6；30.1；39.5；49.4；53.3；58.1；71.0；111.9；115.7；118.1；118.2；121.0，121.9；123.9；124.6；125.2，127.5；136.2，146.7；151.1；155.5；163.0.
实施例7N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲类似于实施例1地进行合成。
得率39mg(77％)无色油。
MS m/z 418(M+).IR(NaCl)v(cm-1)2927；2856；2817；1631；1547；1251；1007；752.1HNMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.66-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.47(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.62-2.65(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.10-3.14(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.19(t，J＝8.7Hz，2H，O-CH2-CH2)；3.51-3.56(m，2H，CH2NHCO)；4.58(t，J＝8.9Hz，2H，O-CH2-CH2)；6.27(brt，J＝5.0Hz，1H，NHCO)；6.65(d，J＝7.4Hz，1H，H-苯基)；6.77-6.81(m，1H，H-苯基)；6.85(dd，J＝7.4Hz，J＝0.9Hz，1H，H-苯基)；7.22-7.26(m，2H，H-5，H-2)；7.41-7.46(m，1H，H-6)；7.74(d，J＝3.0Hz，1H，H-7od.H-4)；7.94-7.98(m，1H，H-7od.H-4)；8.94(brs，1H，NH).
实施例8N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)和4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(38mg，0.13mmol)反应，如实施例1所述的那样。通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)来提纯。
得率42mg(78％)无色的油。
MS m/z 449(M+).IR(NaCl)v(cm-1)2925；2852；1631；1547；1240；756.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.70-1.78(m，4H，CH2-CH2)；2.10-2.16(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.73(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.92-2.95(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.00-3.03(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.17(t，J＝8.7Hz，2H，O-CH2-CH2)；3.39(t J＝6.5Hz，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.49-3.56(m，4H，CH2NHCO，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；4.51(t，J＝8.7Hz，2H，OCH2CH2)；6.59(dd，J＝7.5Hz，J＝1.8Hz，1H，H-苯基)；6.71-6.78(m，2H，H-苯基)；7.08(br t J＝3.6Hz，1H，NHCO)；7.35-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.81-7.86(m，2H，H-4，H-7)；7.89(brs，1H，H-3).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.0；26.8；26.9；30.2；39.4；49.5；49.7；53.8；56.6；56.8；70.7；114.5；115.8；121.1；122.6；124.7，125.0；125.1；126.0；127.5；136.3138.9；139.2；140.8；149.2；162.5.
实施例9N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲使苯并[b]噻吩-3-甲酸(21mg，0.12mmol)与4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(40mg，0.13mmol)相反应，如实施例1中所述那样。通过快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率43mg(77％)无色的油。
(APCI)MSm/z 464((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3292；2929；2859；2817；1635；1539；1217；752.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.69-1.75(m，4H，CH2-CH2)；1.92-2.01(m，4H，O-CH2-CH2-CH2，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.63(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.77(t，J＝6.7Hz，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.79-2.82(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.86-2.89(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.22-3.25(m，2H，O-CH2-CH2-CH2；3.50-3.54(m，2H，CH2NHCO)；3.29-3.32(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；4.17-4.20(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.63(dd，1H，J＝7.0Hz，J＝2.0Hz，H-苯基)；6.68-6.72(m，2H，H-苯基)；7.08(brt，J＝5.0Hz，1H，NHCO)；7.35-7.46(m，2H，H-5，H-6)；7.83-7.86(m，1H，H-7)；7.91(brs，1H，H-2)；8.39-8.41(m，1H，H-4).
实施例10N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(43mg，0.24mmol)与4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(82mg，0.26mmol)进行反应，如实施例1中所述那样。用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率101mg(89％)无色的油。
(APCI)MSm/z 464((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3319；2925；2852；2817；1631；1545；1242；1215；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.68-1.72(m，4H，CH2-CH2)；1.94-2.06(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N，CH2N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.67-2.72(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.78(t，J＝6.2Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.89-2.92(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.96-2.99(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.27(t，J＝6.2Hz，2H，O-CH2-CH2)；3.29-3.32(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.46-3.52(m，2H，CH2NHCO)；4.16-4.19(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.63(dd，1H，J＝6.6Hz，J＝2.7Hz，H-苯基)；6.70-6.76(m，2H，H-苯基)；7.13(brt，J＝4.7Hz，1H，NHCO)；7.33-7.41(m，2H，H-5，H-6)；7.73-7.75(m，1H，H-4)；7.78(brs，1H，H-3)；7.81-7.84(m，1H，H-7).
实施例11KS 478N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲使苯并呋喃-2-甲酸(38mg，0.24mmol)与4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(79mg，0.26mmol)，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率78mg(72％)无色的油。
(APCI)MSm/z448((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3305；2939；1657；1595；1520；1219；750，1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.68-1.77(m，4H，CH2-CH2)；1.95-2.01(m，2H，O-CH2-CH2-CH2，)；2.09-2.15(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.78(t，J＝6.6Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.89-2.92(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.99-3.10(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.29(t，J＝6.4Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；3.34-3.39(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.48-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.19(t，J＝5.2Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.64(dd，1H，J＝6.1Hz，J＝3.1Hz，H-苯基)；6.72-6.74(m，2H，H-苯基)；7.19-7.29(m，2H，NHCO，H-5)；7.38-7.40(m，1H，H-6)；7.42-7.44(m，2H，H-7，H-3)；7.63-7.66(m，1H，H-4).
实施例12N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(43mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(90mg，0.30mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱分离法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率91mg(82％)白色固体。
Smp.124℃.MSm/z463(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3319；2935；2817；1631；1543；1248；1221；754.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.70-1.80(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.96-2.01(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.66(t，J＝6.8Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.80-2.85(m，6H，N(CH2-CH2)2N，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.17-3.20(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.53-3.58(m，2H，CH2NHCO)；3.99-4.01(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.76(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝1.7Hz，H-苯基)；6.83(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz，H-苯基)；6.87-6.94(m 2H，H-苯基，NHCO)；7.39-7.47(m，2H，H-5，H-6)；7.85(brs，1H，H-3)；7.86-7.89(m，2H，H-4，H-7).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)23.6；26.0；27.1；32.4；34.4；39.7；50.3；53.7；57.9；73.4；116.9；122.7；123.5；124.4；124.8；125.0；125.1；126.2；137.1；138.7；139.2；140.8；144.1；153.6；162.6.
实施例13N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲使5-氰基苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.15mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率26mg(44％)无色的油。
(APCI)MSm/z 489((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3325；2939；2816；2227；1635；1558；1541；1248；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.70-1.80(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.96-2.02(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.51(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.69-2.71(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.80-2.83(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.11-3.13(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.53-3.59(m，2H，CH2NHCO)；3.98-4.01(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.68(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝1.7Hz，H-苯基)；6.79(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝1.6Hz，H-苯基)；6.87-6.94(m 1H，H-苯基)；7.05(brt，J＝5.6Hz，NHCO)；7.60(dd，J＝8.3Hz，J＝1.5Hz，1H，H-5)；7.82(brs，1H，H-3)；7.89(dd，J＝8.3Hz，J＝0.7Hz，1H，H-7)；8.18-8.19(m，1H，H-4).
实施例14N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲使苯并呋喃-2-甲酸(38mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(90mg，0.30mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率98mg(91％)无色的油。
(APCI)MSm/z 448((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3313；2935；2816；1655；1595；1520；1250；750.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.67-1.75(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2CH2)；1.94-1.98(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.50(t J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-.CH2)2N)；2.66-2.70(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.78-2.80(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.12-3.15(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.51-3.54(m，2H，CH2NHCO)；3.97-3.99(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.77-6.79(m，2H，H-苯基)；6.88-6.91(m，1H，H-苯基)；7.05(brt，J＝5.3Hz，1H，NHCO)；7.27-7.29(m，1H，H-5)；7.38-7.41(m，1H，H-6)；7.46(brs，1H，H-3)；7.47-7.49(m；1H，H-4)；7.66-7.67(m，1H，H-7).
实施例15N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲使5-溴代苯并[b]呋喃-2-甲酸(29mg，0.12mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.15mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率47mg(74％)无色的油。
(APCI)MSm/z 527(M+H+).IR(NaCl)v(cm-1)3319；2931；2816；1653；1595；1518；1248；754.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.69-1.78(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.97-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.52(t，J＝6.3Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.68-2.71(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.80-2.84(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.15-3.18(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.53-3.59(m，2H，CH2NHCO)；4.00-4.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-H2)；6.75-6.78(m，2H，H-苯基)；6.87-6.91(m，1H，H-苯基)；7.10(brtJ＝6.2Hz，1H，NHCO)；7.35(brd，J＝8.9Hz，1H，H-6)；7.39(d，J＝0.9Hz，1H，H-3)；7.48(d，J＝1.8Hz，J＝8.9Hz，1H，H-7)；7.80(d，J＝1.8Hz，1H，H-4).
实施例16N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲使吲哚-2-甲酸(19mg，0.12mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.13mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱分离法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率43mg(80％)无色的油。
(APCI)MSm/z 447((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3257；2935；2817；1633；1556；1248；733.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.71-1.82(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.97-2.03(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.63(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.78-2.84(m，6H，N(CH2-CH2)2N，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.21-3.23(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.55-3.61(m，2H，CH2NHCO)；3.99-4.02(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.80(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝1.8Hz，H-苯基)；6.84(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.7Hz，H-苯基)；6.92-6.96(m，1H，H-苯基)；6.97(m，1H，NHCO)；6.99(dd，J＝0.9Hz，J＝2.0Hz，H-3)；7.16(ddd，J＝8.0Hz，J＝7.0Hz，J＝1.1Hz，1H，H-5)；7.31(ddd，J＝8.0Hz，J＝7.0Hz，J＝1.1Hz，1H，H-6)；7.47(dd，J＝8.1Hz，J＝0.9Hz，1H.H-/)；7.68(dd，J＝8.1Hz，J＝0.9Hz，1H，H-4)；9.56(brs，1H，NH).
实施例17N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲使6-氰基吲哚-2-甲酸(22mg，0.12mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.13mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率36mg(64％)无色的油。
(APCI)MSm/z472((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3234；2935；2817；2220；1641；1552；1323；1248；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.69-1.80(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.93-1.98(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.54(t，J＝6.7Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.69-2.72(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.77-2.80(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.12-3.15(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.58-3.63(m，2H，CH2NHCO)；3.95-3.99(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.74(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，H-苯基)；6.79(dd，1H，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz，H-苯基)；6.87-6.91(m，1H，H-苯基)；6.96(brs，1H，H-3)；7.09(brt，J＝5.4Hz，1H，NHCO)；7.34(dd，J＝8.3Hz，J＝1.4Hz，H-5)；7.70(d，J＝8.3Hz，1H，H-4)；7.83(brs，1H，H-7)；10.66(brs，1H，NH).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.1；26.1；27.2；32.5；34.5；39.6；50.7；53.7；57.8；73.4；102.4；106.7；116.9；117.3；120.1；122.8；123.0；123.5；124.2；130.6；134.4；135.1；137.1；144.4；153.5；161.1.
实施例18N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(43mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(83mg，0.26mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率101mg(88％)无色的油。
(APCI)MSm/z 478((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3250；2939；2839；1643；1543；750.1HNMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.69-1.73(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.78-1.82(m2H，CH2-CH2)；1.93-1.96(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.02-2.06(m，2H，CH2-CH2)；2.43-2.46(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.77-2.79(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.09(t，J＝7.6Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.25-3.28(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.36-3.41(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.46-3.48(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.55-3.59(m，2H，OCNH-CH2)；3.88-3.91(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.74(d，1H，J＝8.0Hz，H-苯基)8.76(d，1H，J＝8.0Hz，H-苯基)；6.87-6.90(m，1H，H-苯基)；7.33-7.39(m，2H，H-5，H-6)；7.83(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)；7.85(d，J＝7.6Hz，1H，H-4)；8.09(brt，J＝6.0Hz，1H，NHCO)；8.21(s，1H，H-3).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)21.6；24.4；25.9；26.0；32.3；34.5；38.0；49.3；49.5；52.6；56.5；73.5；116.5；122.5；123.5；123.7；124.6；125.3；125.6；126.0；137.2；139.3；139.6；141.1；144.5；152.3；162.9.
实施例19N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲使苯并呋喃-2-甲酸(39mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(83mg，0.26mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率100mg(90％)无色的油。
(APCI)MSm/z 462((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3271；2931；2864；1653；1593；1470；750.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.69-1.73(m，2H，CH2-CH2)；1.78-1.82(m 2H，CH2-CH2)；1.93-1.96(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.02-2.06(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.43-2.46(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.77-2.79(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.09(t，J＝7.6Hz，2H，CH2-N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.25-3.28(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.36-3.41(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.46-3.48(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.55-3.59(m，2H，CH2NHCO)；3.88-3.91(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.74(d，1H，J＝8.3Hz，H-苯基)；6.76(d，1H，J＝7.6Hz，H-苯基)；6.87-6.90(m，1H，H-苯基)；7.33-7.39(m，2H，H-5，H-6)；7.83(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)；7.85(d，J＝7.6Hz，1H，H-7)；8.09(brt，J＝6.0Hz，1H，NHCO)；8.21(s，1H，H-3).13CNMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)21.7；24.4；26.0；26.8；32.3；34.5；38.0；49.4；49.6；52.6；56.9；57.2；73.4；110.2；111.9；116.5；1.22.6；123.5；123.5；123.6；126.8；127.6；137.2；144.6；148.6；152.3；154.8；159.3.
实施例20N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)与4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁胺(38mg，0.13mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率40mg(74％)无色的油。
(APCI)MSm/z 450((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3284；2929；2856；2817；1624；1512；1294；750.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.64-1.74(m，4H，CH2-CH2)；1.95-1.99(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.46(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.59-2.62(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.70(t，J＝6.4，2H，O-CH2-CH2-CH2)；3.14-3.16(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.49-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.14-4.16(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.33(d，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.44(dd，J＝8.3Hz，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.56(brt，J＝4.0Hz，1H，NHCO)；6.90(d，J＝8.3Hz，1H，H-苯基)；7.37-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.76(brs，1H，H-3)；7.81(d，J＝7.2Hz，1H，H-4)；7.84(d，J＝8.3Hz，1H，H-7).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)22.6；24.1；24.6；27.4；40.0；49.1；53.2；57.9；66.5；103.9；109.0；113.6；122.7；124.9；125.0；125.1；126.2；130.1；138.6；139.1；140.7；150.8；155.3；162.3.
实施例21
N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(43mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁胺(80mg，0.27mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率100mg(96％)无色的油。
(APCI)MS m/z 436((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3070；2937；2814；1626；1543；1491；1217；752.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.64-1.74(m，4H，CH2-CH2)；2.47(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.61-2.63(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.05-3.07(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.16(t，J＝8.3Hz，OCH2CH2)；3.49-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.52(t，J＝8.3Hz，2H，OCH2CH2)；6.62(brt J＝5.1Hz，1H，NHCO)；6.67-6.68(m，2H，H-苯基)；6.82-6.83(m，1H，H-苯基)；7.37-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.76(brs，1H，H-3)；7.81(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H，H-7).13C-NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.4；27.5；30.2；40.0；49.4；51.2；53.5；57.9；71.1；109.1；114.9；117.1；122.7；124.8，124.9，125.0；126.2；127.6；138.7；139.1；140.7；146.0；154.5；162.4.
实施例22N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(42mg，0.24mmol)与4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁胺(80mg，0.28mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率100mg(93％)无色的油。
(APCI)MSm/z450((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3315；2937；2816；1630；1543；1502；1227；754.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.65-1.74(m，4H，CH2-CH2)；1.96-1.99(m，2H，O-CH2-CH2-CH2)；2.48(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.62-2.64(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.74(t，J＝6.4，2H，O-CH2-CH2-CH2)；3.07-3.09(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.49-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.13(t，J＝5.1Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2)；6.59-6.60(m，1H，H-苯基)；6.64(brt，J＝6.0Hz，1H，NHCO)；6.70-6.71(m，2H，H-苯基)；7.37-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.76(brs，1H，H-3)；7.81(d，J＝7.6Hz，1H，H-4)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，13C NMR，(CDCl3，90MHz)δ(ppm)22.6；24.3；25.2；27.4；39.9；50.5；53.4；57.9；66.3；116.8；117.0；118.2；122.4；122.7；124.8；124.9；125.1；126.2；138.7；139.1；140.7；145.0；149.2；162.4.
实施例23N-(4-(4-(2，3，4，5-二氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(42mg，0.24mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺(80mg，0.25mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率54mg(49％)无色的油。
(APCI)MSm/z 464((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3321；2931；2817；1630；1544；1502；1232；771；729.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.64-1.75(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.90-1.96(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.46(t，J＝6.9Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.59-2.62(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.74-2.77(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.11-3.14(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.48-3.53(m，2H，CH2NHCO)；3.92-3.95(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.61(brt，J＝5.1Hz，1H，NHCO)；6.64(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝3.0Hz，H-苯基)；6.68(d，1H，J＝3.0Hz，H-苯基)；6.88(d，J＝8.5Hz，1H，H-苯基)；7.36-7.44(m，2H，H-5，H-6)；7.76(d，J＝0.7Hz，1H，H-3)；7.79-7.85(m，2H，H-4，H-7)实施例24N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(42mg，0.24mmol)与4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁胺(70mg，0.25mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率105mg(99％)白色固体。
Smp.184℃.(APCI)MSm/2 438((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3315；2935；2883；2814；1630；1539；1452；1255；759.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.63-1.68(m，2H，CH2-CH2)；1.69-1.73(m，2H，CH2-CH2)；2.46(t，J＝7.2Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.61-2.62(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.19-3.20(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.49-3.52(m，2H，CH2NHCO)；5.92(s，2H，O-CH2-O)；6.40(dd，J＝8.3Hz，J＝0.8Hz，1H，H-苯基)；6.52(dd，J＝8.3Hz，J＝0.8Hz，1H，H-苯基)；6.59(brt，J＝5.9Hz，1H，NHCO)；6.74-6.77(m，1H，H-苯基)；7.37-7.43(m，2H，H-5，H-6)；7.76(brs，1H，H-3)；7.81(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)；7.84(d，J＝7.9Hz，1H，H-7).
实施例25N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(42mg，0.24mmol)与4-(4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁胺(80mg，0.27mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱分离法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率96mg(92％)白色固体。
Smp.182-184℃.MSm/z 437(M+).IR(NaCl)v(cm-1)3313；2939；2877；2819；2773；1620；1549；1502；1221；754.1H NMR(CDCl3，360 MHz)δ(ppm)1.63-1.68(m，2H，CH2-CH2)；1.69-1.73(m，2H，CH2-CH2)；2.45(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.59-2.61(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.06-3.07(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.49-3.52(m，2H，CH2NHCO)；5.89(s，2H，O-CH2-O)；6.32(dd，J＝8.6Hz，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.53(d，J＝2.4Hz，1H，H-苯基)；6.60(brtJ＝4.5Hz，1H，NHCO)；6.70(d，J＝8.6Hz，1H，H-苯基)；7.37-7.42(m，2H，H-5，H-6)；7.75(brs，1H，H-3)；7.80(d，J＝7.6Hz，1H，H-4)；7.84(d，J＝8.3Hz，1H，H-7).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.4；27.5；40.1；50.7；53.3；57.9；99.9；100.8；108.1；109.0；122.7；124.9；124.93；125.1；126.2；138.6；139.1；140.7；141.6；147.4；148.2；162.4.
实施例26N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)与4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁胺(50mg，0.17mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率30mg(56％)白色固体。
Smp.141-143℃.(APCI)MSm/z 452((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3278；2966；2935；2871；2823；1618；1564；1508；1224；750.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.63-1.71(m，4H，CH2-CH2)；2.45(t，J＝6.8Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.56-2.61(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.06-3.09(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.48-3.53(m，2H，CH2NHCO)；4.19-4.25(m，4H，O-CH2-CH2-O)；6.42-4.44(m，2H，H-苯基)；6.57(brt，J＝4.5Hz，1H，NHCO)；6.75-6.77(m，1H，H-苯基)；7.36-7.44(m，2H，H-5，H-6)；7.75(brs，1H，H-3)；7.79-7.85(m，2H，H-4，H-7).13C NMR(CDCl3，90MHz)δ(ppm)24.3；27.4；40.0；50.1；53.3；57.9；64.2；64.6；105.7；110.3；117.3；122.7；124.8；124.9；125.1；126.2；137.4；138.6；139.1；140.7；143.6；146.4；162.3.
实施例27N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(18mg，0.10mmol)与4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁胺(39mg，0.13mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率35mg(75％)无色的油。
MSm/z465((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)2933；2868；2824；1628；1543；1510；1288；754.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.59-1.71(m，4H，CH2-CH2)；1.94-2.00(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.58(t，J＝6.2Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.67-2.70(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；2.80-2.83(m，2H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；3.39(t，J＝6.2Hz，2H，CH2NHCO)；3.45-3.50(m，4H，N(CH2-CH2)N(CH2-CH2-CH2)N)；4.16-4.24(m，4H，O-CH2-CH2-O)；6.18-6.21(m，2H，H-苯基)；6.64-6.75(m，2H，NHCO，H-苯基)；7.36-7.44(m，2H，H-5，H-6)；7.78(brs，1H，H-3)；7.80-7.86(m，2H，H-4，H-7).
实施例28N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(43mg，0.24mmol)与4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁胺(80mg，0.26mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH97-3)进行提纯。
得率105mg(94％)白色固体。
Smp.138℃.(APCI)MSm/z 466((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3284；2964；2937；2845；1616；1564；1504；1298；1226；750.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.66-1.73(m，4H，CH2-CH2)；2.13-2.17(m，2H，(O-CH2-CH2-CH2-O)；2.52(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.65-2.67(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.13-3.14(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.49-3.52(m，2H，CH2NHCO)；4.12(t，J＝5.8Hz，2H，O-CH2-CH2-CH2-O)；4.17(t，J＝5.8Hz，O-CH2-CH2-CH2-O)；6.48(dd，J＝8.8Hz，J＝2.9Hz，1H，H-苯基)；6.55(d，J＝2.9Hz，1H，H-苯基)；6.68(brt，J＝5.3Hz，1H，NHCO)；6.88(d，J＝8.8Hz，1H，H-苯基)；7.37-7.42(m，2H，H-5，H-6)；7.76(brs，1H，H-3)；7.80(brd，J＝7.2Hz，1H，H-4)；7.84(brd，J＝7.9Hz，1H，H-7).13C NMR(CDCl3，90MHz0δ(ppm)23.8；27.2；32.3；39.8；49.3；49.6；53.1；57.8；70.7；70.8；109.7；111.4；121.9；122.7；124.9；125.0；125.1；126.2；138.7；139.1；140.8；145.0；147.4；151.7；162.4.
实施例136N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲向3-氯代苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(28mg，0.12mmol)于干燥的二氯甲烷(5ml)中形成的溶液中添加0.07ml的DIPEA(0.42mmol)并冷却到0℃。接着滴加溶于5ml二氯甲烷中的4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(39mg，0.13mmol)，室温下搅拌反应混合物1小时，然后与饱和碳酸氢钠溶液一起多次振荡分离，并再用二氯甲烷萃取合并的水相。用饱和氯化钠溶液洗涤收集后的有机相，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH90-10)提纯残留物。
得率40mg(67％)无色的油。
(APCI)MSm/z499((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3428；2935；2816；1647；1533；1246；752.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)1.67-1.77(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.94-1.97(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.48-2.50(m，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.63-2.66(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.78-2.79(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；3.06-3.09(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.55-3.58(m，2H，CH2NHCO)；3.96-3.98(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.71(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz，H-苯基)；6.77(dd，1H，J＝7.8Hz，J＝1.3Hz，H-苯基)；6.86-6.89(m 1H，H-苯基)；7.34(brt，J＝4.5Hz，NHCO)；7.48-7.50(m，2H，H-5，H-6)；7.86-7.88(m，1H，H-4).
实施例137N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲使6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-甲酸(20mg，0.09mmol)与4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁胺(33mg，0.10mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH90-10)进行提纯。
得率19mg(43％)无色的油。
(APCI)MSm/z 488((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)3291；2927；2856；1633；1562；1277；752.1H NMR(CDCl3，600MHz)δ(ppm)1.69-1.75(m，6H，CH2-CH2，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；1.94-1.98(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.57-2.61(m，2H，CH2N(CH2-CH2)2N)；2.74-2.76(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；2.77-2.79(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；2.80(s，1H，CCH)；3.12-3.15(m，4H，N(CH2-CH2)2N)；3.50-3.53(m，2H，CH2NHCO)；3.96-3.98(m，2H，O-CH2-CH2-CH2-CH2)；6.71(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，H-苯基)；6.80(dd，1H，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，H-苯基)；6.88-6.92(m 2H，H-苯基，NHCO)；7.47(dd，J＝8.3Hz，J＝1.1Hz，1H，H-5)；7.74-7.78(m，2H，H-4，H-3)，7.99(brs，1H，H-7).
实施例158N-(4-(4-(6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲使苯并[b]噻吩-2-甲酸(21mg，0.12mmol)与8-(4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-基)-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-3-酮(44mg，0.13mmol)反应，如实施例1中所述那样。利用快速色谱法(CH2Cl2-MeOH95-5)进行提纯。
得率47mg(79％)无色的油。
(APCI)MSm/z499((M+H)+).IR(NaCl)v(cm-1)2987；2g45；1699；1624；1475；1296；1230；750.1H NMR(CDCl3，360MHz)δ(ppm)1.66-1.76(m，4H，CH2-CH2)；2.49(t，J＝7.0Hz，2H，CH2N)；2.60-2.63(m，4H，pip)；3.09-3.12(m.4H，pip)；3.51-3.56(m，2H，CH2NHCO)；4.63(s，2H，O-CH2-CONH)；6.53(d，J＝2.8Hz，1H，H-5’)；6.55(d，J＝2.8Hz，1H，H-7’)；6.82-6.85(m，1H，CH2-NHCO)；7.39-7.45(m，2H，H-5，H-6)；7.81-7.87(m，3H，H-4，H-3，H-7)；8.99(brs，1H，NHCO-CH2-O)其他可行实施例的合成
也可以合成其他一些实施例，其中A1型的杂芳基羧酸，如苯并[b]噻吩-2-羧酸；5-溴代苯并[b]噻吩-2-羧酸；苯并[b]噻吩-3-羧酸；苯并呋喃-2-羧酸；吲哚-2-羧酸；吲哚-3-羧酸或者A2型的，如苯并呋喃-3-羧酸；6-氰基吲哚-2-羧酸；5-氰基苯并[b]噻吩-2-羧酸或6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-羧酸，与不同的胺成分实施例相偶联，就如上面对于C1至C8型中所述的那样。各个实施例的合成可以类似于实施例1的制备过程进行。如果要求从3-氯代苯并[b]噻吩-2-羧酰氯和C1至C8型的胺出发，制备例如化合物例138，140，142，144，146，148，150，152，154或156的实施例，则可以类似于实施例136的步骤地来合成相应的实施例。
具体的可行的实施例是实施例29N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例30N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例31N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例32N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例33N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例34N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例35N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例36N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例37N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例38N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例39N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例40N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例41N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例42N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例43N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例44N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例45N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例46N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例47N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例48N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例49N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例50N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例51N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例52N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例53N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例54N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例55N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例56N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例57N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例58N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例59N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例60N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例61
N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例62N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例63N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例64N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例65N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例66N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例67N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例68N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例69N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例70N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例71N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例72N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例73N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例74N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例75N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例76N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例77N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例78N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例79N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例80N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例81N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例82N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例83N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例84N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例85
N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例86N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例87N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例88N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例89N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例90N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例91N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例92N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例93N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例94N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例95N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例96N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例97N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例98N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例99N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例100N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例101N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例102N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例103N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例104N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例105N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例106
N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例107N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例108N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例109N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例110N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例111N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例112N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例113N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲实施例114N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例115N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例116N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例117N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例118N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例119N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例120N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例121N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例122N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例123N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例124N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例125N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基吲哚-2-基脲实施例126N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例127N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例128N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例129N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲实施例130N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲实施例131
N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲实施例132N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲实施例133N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲实施例134N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲实施例135N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲实施例138N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例139N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例140N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲实施例141N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例142N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例143N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例144
N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例145N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例146N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例147N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例148N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例149N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例150N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例151N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例152N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲实施例153N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例154N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例155
N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲实施例156N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲实施例157N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲生物活性在放射性配体结合试验确定本发明化合物的生物活性。所有的放射性配体试验都根据我们所描述的方法(Hübner，H等J.Med.Chem.2000，43，756-762)进行。为测量D2家族受体的亲和性，使用中国田鼠的卵巢细胞(CHO-细胞)的膜均浆，其均稳定表达(exprimieren)人体D2长-、人体D2短-(Hayes，G等.Mol.Endocrinol.1992，6，920-926)、人体D3-(Sokoloff，P等Eur.J.Pharmacol，1992，225，331-337)或者人体D4.4-受体亚型(Asghari，V.J.Neurochem.1995，65，1157-1165)。原则上，通过培养具有放射性配体[3H]螺哌隆的受体均浆和不同浓度的受试化合物来进行结合分析。以得自猪纹状体的天然膜均浆，和D1选择性放射性配体[3H]SCH 23390来确定对于D1受体的亲和性。
根据我们所描述的方法(Heindl，C等TetrahedronAsymmetry2003，14，3141-3152)来测试化合物对于血清素-受体子型5-HT1a和5-HT2的结合强度。为此，我们要培养含有放射性配体[3H]8-OH-DPAT(对于5-HT1a)或[3H]Ketanserin(5-HT2)的猪的皮层-膜均浆和不同浓度的化合物。以相同的方法测试受试化合物对于猪的α1-受体的亲和性，其中使用猪的皮层-膜预制体和α1-选择性放射性配体[3H]哌唑嗪。
所有在多巴胺受体结合分析试验中受试的化合物都表现出良好至非常良好的多巴胺受体亲和性并且具有对于D2和D3类子型的明确的优先结合性。这里总能辨别出明显的对于D3受体的选择性，且所述受体对于所有受试的化合物1-28都在皮摩尔或低纳摩尔范围(＜20nM)内。(表1)
表1对于多巴胺受体猪D1、人D2长、人D2短、人D3和人D4.4以及猪血清素受体5-HT1a和5-HT2和肾上腺素受体alpha 1，具有式I和II的实施例的结合数据a

a由2-6次单个实验且分别进行三次之后计算得到的平均值与现有技术(WO2004/004729)已知的化合物的对比表明本发明化合物主要是D3键接(表1b)

表1aQ＝NH；X1＝H

表1bQ＝O；X2＝H

表1cQ＝S；X2＝H

根据文献教导(Hübner，H.等J.Med.Chem.2000，43，4563-4569；Bettinetti，L等.J.Med.Chem.2002，45，4594-4597)在有丝分裂分析法中进行试验以确定实施例化合物例的固有活性。其中，用表达D3受体的细胞来培养不同浓度的受试化合物，并接着通过植入辐射活性标记体[3H]胸苷来测量有丝分裂率的受体传递刺激性。通过与整个的激动剂Quinpirol的作用进行比较来确定激动、部分激动或拮抗效应(表2)。
表2以实施例在多巴胺-D3-受体上进行的用以确定固有活性的有丝分裂实验结果a

a根据剂量插入放射标记体[3H]胸苷作为刺激有色分裂速率的措施，在七个不同浓度下并且重复四次进行测量b剂量-作用曲线的EC50值来自于所有单独试验的平均值c以整个激动剂Quinpirol的最大效果为基准计的激动活性，[％]
权利要求
1.通式I的化合物， 其中Q选自S，O和NR；R选自氢、烷基、苯基、烷基羰基、苯烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基和苯磺酰基；R1，R2，R3和R4分别相互独立地选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R5是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其选自氢、烷基、卤素、烷氧基和氨基；X是连接在二环杂芳基的2或3号位上的基团，其具有以下通式X1， 其中R6选自氢、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、苯基、苯基烷基、苯氧基、卤素、三氟甲基、烷基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、羧基、磺基、氨磺酰基、磺酰氨基、烷基氨基磺酰基和烷基磺酰氨基；R7是氢、烷基或苯基烷基；Y是具有2-5个碳原子的非支链、饱和或不饱和的烃链；m和p分别相互独立地是0，1或2，其中m和p的总和最高为2；q是1或2；Z是CH2，NH或O；R8和R9分别相互独立地选自氢、烷基和苯基或者共同形成氧代基团；并且是游离碱、其生理学可接受的盐以及可能的对映体和非对映体的形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X具有通式X2， 其中，R6，R7，R8，R9，m，p，q，Y和Z具有权利要求1中所定义的含义。
3.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的R8和R9两者均表示氢原子。
4.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的R6和R7均表示氢。
5.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的Z表示CH2基团或O。
6.如权利要求1-4之一所述的化合物，其中的Z表示NH。
7.如上述权利要求之一所述的化合物，其中m和p的总和为1或2。
8.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的R1，R4，R5，R6和R7均表示氢原子，Y表示具有4或5个碳的饱和非支链的碳链。
9.如上述权利要求之一所述的化合物，其中的q为数值1。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中-Q选自S，O或NH；-R1和R4是H；-R5是H或卤素；-R2和R3独立地选自氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基是未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代，并且其中所述C1-C6烷基是未取代或以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，其中苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代，而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，其中苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代，而且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别是甲磺酰氨基；-X表示一种具有式X1或X2的基团，其中o R6表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；o R7表示氢或C1-C6烷基；o R8和R9是氢；o Z是CH2或O；o m和p的总和＝0，1或2且特别优选为1或2；o q是1或2；o Y是具有3，4或5个C原子的非支链的饱和烃链。
11.如权利要求1所述的化合物，其具有通式II， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q具有如上述权利要求之一中所定义的含义，并且其中n为数值3，4或5。
12.如权利要求1所述的化合物，其具有通式III、IV、V、VI或VII， 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R8，R9，Q，Z，m，p和q均具有如权利要求1中所定义的含义，并且其中n为数值3，4或5。
13.如权利要求11或12之一所述的化合物，其中的Z为CH2基团或O。
14.如权利要求11-13之一所述的化合物，其中m和p的总和为1或2。
15.如权利要求11-14之一所述的化合物，其中R1，R4和R6均表示氢原子。
16.如权利要求11-15之一所述的化合物，其中R8和R9两者均表示氢原子。
17.如权利要求11-16之一所述的化合物，其中的q为数值1。
18.如权利要求11或12之一所述的化合物，其中-R1，R4，R6，R8和R9均表示氢原子；-R2和R3各自独立地选自氢、羟基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；氨基；羧基；磺基；氨磺酰基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷氧基；未取代或以羟基取代的C1-C6烷硫基；未取代的C2-C6炔基；未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯基；苯基(C1-C6)烷基，其中所述苯基是未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代，并且其中所述C1-C6烷基是未取代或以羟基取代的；未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代的苯氧基；-C(O)-(C1-C6)烷基，其中烷基未取代或以羟基取代；-C(O)-苯基，其中苯基未取代或以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代；-C(O)-(C1-C6)烷基-苯基，其中苯基未取代或者以氟、氯或溴和/或以一个或多个甲氧基取代而其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代；C1-C6烷氧基羰基，其中的烷基是未取代或者以羟基取代的；苯基(C1-C6)烷氧基羰基，其中的苯基是未取代或者以氟、氯或溴和/或一个或多个甲氧基取代，且其中的C1-C6烷基是未取代或者以羟基取代的；C1-C6烷基氨基磺酰基，特别是甲基氨基磺酰基和C1-C6烷基磺酰氨基；特别优选甲磺酰氨基；-R5是H或卤素；-n是4或5；-q是1或2；-Z是CH2或氧。
19.如权利要求11所述的化合物，其选自N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[ 1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲。
20.如权利要求12所述的化合物，其选自(a)选自如下一组物质的式III的化合物N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(色满-8-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-9-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲(b)选自如下一组物质的式IV的化合物N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯基[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-3-氯代苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-乙炔基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲(c)选自如下一组物质的具有式V的化合物N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(色满-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基)-1，4-diazepan-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲(d)选自如下一组物质的具有式VI的化合物N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-氰基苯并[b]噻吩-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-5-溴代苯并呋喃-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-2-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)-6-氰基吲哚-2-基脲(e)选自如下一组物质的具有式VII的化合物N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(色满-6-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并[b]噻吩-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)苯并呋喃-3-基脲N-(4-(4-(2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂-7-基)哌嗪-1-基)丁基)吲哚-3-基脲。
21.如上述权利要求之一所述的化合物，其作为药物。
22.药物组合物，其包括一种或多种如权利要求1-20之一所述的化合物和至少一种药物学上可接受的助剂。
23.如权利要求1-20之一所述的化合物在制备用于治疗ZNS疾病的药物方面的用途。
24.如权利要求1-20之一所述的化合物在制备用于治疗泌尿管道障碍的药物方面的用途。
25.如权利要求1-20之一所述的化合物在制备用于治疗选自以下一组疾病的药物方面的用途精神病、精神分裂症、焦虑症、强迫症、赖药性、抑郁症、药物引发的锥体束外肌肉运动性活动障碍、帕金森氏病、Segawa-综合征、图雷特-综合征、多动腿综合征、睡眠障碍、恶心、认知障碍、男性勃起功能障碍、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、青光眼、活动亢进综合征(ADHS)、孤独症、中风和尿失禁。
26.如权利要求1-20之一所述的用途，其中的化合物用于制备用于治疗精神分裂、抑郁症、L-Dopa-或神经安定剂诱发的运动障碍、帕金森氏病、Segawa-综合征、多动腿综合征、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、活动亢进综合征(ADHS)或尿失禁的药物。
27.如权利要求1-20之一所述的化合物在制备用于治疗疼痛的药物方面的用途。
28.一种用于治疗哺乳动物的ZNS-疾病或泌尿管道障碍的方法，其特征在于，通过对需要这种治疗的哺乳动物给药一种或多种权利要求1-20之一的化合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中的疾病或障碍选自下组精神病、精神分裂症、焦虑症、强迫症、赖药性、抑郁症、药物诱发的锥体束外肌肉运动性活动障碍、帕金森氏病、Segawa-综合征、图雷特综合征、多动腿综合征、睡眠障碍、恶心、认知障碍、男性勃起功能障碍、高泌乳素血症、高泌乳素瘤、青光眼、活动亢进综合征(ADHS)、孤独症、中风和尿失禁。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的含氧的稠合的苯基哌嗪－和苯基diazepan羧酰胺。这些化合物适用于医学应用。
文档编号C07D409/12GK101027294SQ200580032423
公开日2007年8月29日 申请日期2005年12月27日 优先权日2004年12月30日
发明者P·格梅纳, H·胡布纳, K·施洛特 申请人:施瓦茨制药有限公司