专利名称：：普拉克索及其药学可接受盐的新的合成方法
技术领域：
：本发明属于有机化学的领域，并且涉及合成普拉克索及其药学可接受盐的新方法。普拉克索，优选其二盐酸盐一水合物，是一种用于治疗帕金森病的化合物。技术问题对于提供高收率并且同时是工业上可接受的新的经济的方法存在有需要。
背景技术：
：普拉克索，化学名称为S(-)-2-氨基-4，5,6，7-四氢-6-丙基氨基苯并漆哇，属于羟基四氢化萘(hydroxytetraline)和麦角灵的生物学等价体家族，其已经被开发为多巴胺受体拮抗剂。普拉克索被用于';厶疗帕金森病和多动腿综合征的体征和症状,普拉克索是专利EP186087的主题内容，所述专利描述了用于合成的几种可能的方法a)使下式的环己酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X表示卤素，与下式的硫脲反应H2N—C—<<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Ri和R2表示H、烷基、烯丙基和其它基团b)使下式的环己酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>与二石克甲脒反应；C)从下式的化合物裂解掉保护基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R/、R/、R/、R/中的至少一个表示氨基保护基；d)在溶剂中借助金属氢化物还原酰基或苯基酰基，从而得到适当的烷基或苯基烷基；e)使下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中至少一个取代基表示氢原子，与式R5-Z的化合物反应，其中Rs表示烷基，Z表示可亲核交换的基团。还存在有一系列专利描述了外消旋普拉克索的拆分，实例为在EP1318987中，描述了通过结晶拆分非对映异构体盐，在WO2006/003471中描述了用手性色谱法进行拆分，在WO2006/012276中描述了用液相色谱进行拆分，在WO2006/120268中描述了用酒石酸衍生物进行的分通过将下式的二胺中间体还原胺化而制备普拉克索的方法描述在WO2005/092871、WO2006/003677、WO2006/070349、WO2006/097014中。本发明的方法代表了用于合成方案(提供高的中间体转化率)和方法(避免了不希望的副产物的形成)的新的有创造性的途径。本发明的方法的优点在于在所有步骤中保持高的光学纯度，并且在任何步骤中都不出现外消旋化。
发明内容本发明的主题是用于制备普拉克索的方法，其包括方案l中所示的合成方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本发明的方法包括(i)使式I的4，5，6,7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺与式II的硝基或卣素取代的或未被取代的芳基磺酰氯反应，从而得到式III的磺酰胺中间体；(ii)使式III的中间体与式IV的化合物反应，从而得到式V的中间体，在式IV中，X可以选自C1、Br、I、或者其它可亲核交换的基团，例j。0Ts、0Ms;(iii)使用用于裂解掉磺酰保护的选择性试剂将式V的中间体转化为式VI的普拉克索；(iv)任选地，将普拉克索转化为药学可接受的盐。所述方法可以连续地或不连续地进^f亍。化合物I与化合物II的反应在无机碱或有机碱的存在下在有机溶剂中进行。有机碱可以选自叔胺，例如三甲基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、三正丁基胺、N，N，N'，N'-四甲基-1，3-丙二胺、N-甲基吗啉、N，r-二甲基哌"秦、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氫杂双环[5.4.Q]-7-十一碳烯；杂环芳香族胺，选自吡啶、吡咯烷(例如N-甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷)、4-二甲基氨基吡啶、三甲基吡啶、二曱基吡啶；优选三乙胺。无机碱可以选自碱金属和碱土金属的氢氧化物(例如NaOH、K0H、LiOH、Mg(0H)2)、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化季铵盐(例如氢氧化四丁基铵、氢氧化四乙铵)、或醇盐。有机溶剂可以选自酮类，例如丙酮、甲乙酮；醚类，例如THF、乙醚；腈类，例如乙腈；酰胺类，例如二曱基乙酰胺、二甲基曱酰胺；吡咯烷酮类，例如N-曱基吡咯烷酮；卣代烃，例如二氯甲烷、氯仿。优选反应进行的方式为将硝基取代的芳基磺酰氯溶解于溶剂中，冷却到-2(TC至IO'C、优选低于(TC的温度，加入碱，然后加入式I的化合物并且使反应温度逐渐地升高到室温。作为式II的化合物，可以使用芳基磺酰氯，优选硝基或卣素取代的芳基磺酰氯。作为硝基取代的芳基磺酰氯，可以使用单-、二-或三-硝基取代的苯磺酰氯，例如2-硝基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯2，4-、2,3-、2，5-、2，6-二硝基苯磺酰氯、2，4，6-三硝基苯磺酰氯、优选2-硝基苯磺酰氯。作为卣素取代的芳基磺酰氯，可以使用4-Br-、4-C1-和4-F-苯磺酰氯。式III的中间体的分离可以如下进行，使得在脱盐之后，将溶液蒸发至干残留物，将其倾倒在水上并且在搅拌下沉降出黄色沉淀物，其可以任选地用水洗涤。作为选择，可以将溶液蒸发到大约1/3体积并且可以加入水。中间体III与中间体IV的反应在有机溶剂中在碱的存在下进行，任选地在催化剂例如n的存在下进行，从而得到中间体v。作为碱，可以使用有机碱或无机碱。作为有机碱，可以使用伯胺、仲胺和+又胺，例如三乙胺、二异丙胺、甲胺、吡啶、吡咯烷、哌嗪、嘧啶。无机碱可以选自碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如，NaOH、K0H、Li0H、Mg(0H)2)、碳酸盐(例如，K2C03、Cs2C03)、碳酸氢盐、季铵氢氧化物(例如，氢氧化四丁基铵、氢氧化四乙铵)、或醇盐，优选碳酸钾、碳酸铯。作为溶剂，可以使用酮类，例如丙酮、曱乙酮、二乙酮；醚类，例如THF、乙醚、二嗜烷；腈类，例如乙腈、丙腈；醇类，例如丙醇；酰胺类，例如二甲基乙酰胺、二曱基曱酰胺；吡咯烷酮类，例如N-曱基吡咯烷酮；芳香族烃类，例如曱苯、二甲苯；亚砜类，例如二曱亚砜。作为式IV的试剂，可以使用丙基溴、丙基碘、丙基氯、丙基曱苯磺酸酯、丙基曱磺酸酯、疏酸二丙酯，优选丙基溴。中间体V的分离如下进行，将反应混合物脱盐，将溶液蒸干并将残余物溶解于二氯甲烷。将该溶液用碱性水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并且用Na2S04干燥。蒸发之后得到油状产物。使用选择性地除去芳基磺酰基的试剂将得到的中间体V转化为普拉克索。作为用于选择性地除去硝基苯磺酰基的试剂，在碱或醇盐的存在下使用硫醇。作为硫醇，可以使用苯疏酚、巯基乙酸、巯基乙醇，优选巯基乙酸。作为碱，可以使用有机碱或无机碱。作为有机碱，可使用伯胺、仲胺和叔胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N，N，N'，N'-四甲基-l，3-丙二胺、N-甲基吗啉、N，fT-二甲基哌嗪、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯；杂环的芳香族胺，选自吡啶、吡咯烷(例如N-甲基吡咯烷、二甲基吡咯烷)、4-二甲基氨基吡啶、三甲基吡啶、二甲基吡啶；优选三乙胺。作为无机碱，可以使用氢氧化物(优选氢氧化锂)、碳酸盐、碳酸氢盐、碱金属或碱土金属的醇盐，优选碳酸钾、碳酸铯。作为醇盐，可以使用例如碱金属或碱土金属的曱醇盐、乙醇盐、丙醇盐的醇盐，优选甲醇盐。反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂例如酮类，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮；醚类，例如THF、乙醚、曱基乙基醚、二嗜'烷、乙二醇二甲醚；腈类，例如乙腈、丙腈；酰胺类，例如二曱基乙酰胺、二甲基甲酰胺；吡咯烷酮类，例如N-甲基吡咯烷酮；芳香族烃类，例如甲苯、二甲苯；亚砜类，例如二曱亚砜；卤代烃类。反应在室温至反应混合物的回流温度下进行，优选40-70。C的温度。8本发明方法的反应的优选实施方案是在添加式V的中间体之前，如下所述将用于除去保护的试剂预先活化，将其与碱一起搅拌10分钟到1小时，优选搅拌30分钟。作为起始化合物I,可以使用根据从例如EP186087、WO2004/041797、EP1731514已知的任何方法得到的产品。起始化合物还可以根据在CN1772744;JMedChem，1987，vol.30，no.3，p.494-498;JHetChem,2000，vol.37，no.2，p.405-409中^^开的生产方法得到。通常使用分析方法例如薄层色谱法、HPLC、气相色谱法和类似的分析方法跟踪反应，在证实不存在起始化合物时，反应完成。如下进行分离，向普拉克索的游离碱和溶剂的混合物中分别加入气体形式的HC1和HC1气体在溶剂中的溶液。普拉克索以二盐酸盐水合物的形式从溶液结晶出来。适用于分离的溶剂是醇类，优选曱醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇；酯类，优选乙酸甲酯、乙酸乙酯；酮类，优选丙酮、叔丁基甲基酮。二盐酸盐形式的普拉克索的分离可以使用抗溶剂进行再沉淀来进行。可以通过普拉克索二盐酸盐的水溶液的冷冻干燥或快速蒸发来分离产物。二盐酸盐水合物形式的普拉克索从醇或醇的混合物中重结晶，优选从添加有乙醇的曱醇中重结晶。根据本发明的方法得到的普拉克索碱可以根据EP186087、WO2006/070349、EP13189S7、WO2006/012276中所述的方法进一步转化为二盐酸盐。根据所述方法得到的化合物是本发明的目标，其可以作为治疗活性成分使用，其与药学可接受的栽体合起来可以作为药物使用。其可以用于治疗与帕金森病相关的症状以及用于治疗多动腿综合征。可以将根据本发明得到的化合物并入到药物制剂中，除了所述活性成分之外，所述药物制剂还包括药剂学领域普通技术人员通常已知的药学可接受的助剂，例如在EP1318987、WO2006/015944、WO2006/015942、WO03/053402、IPCOM000145762D中描述的助剂。在这种制剂中，活性成分的平均粒径可以为5-500微米，优选10-300微米,最优选50-170微米。粒子的粒径分布可以通过激光散射法测定，使用例如MalvernMastersizer2000i殳备、使用IsoparL作为稀释介质来测定。所述药物制剂可以根据药剂学领域普通技术人员已知的方法来制备，例如直接压片、干法制粒或湿法制粒。可以通过以下两种方法跟踪反应并且控制产物的纯度a)色谱纯度高效液相色谱法，HPLC,百分法柱GeminiC-18110A150mmx4.6mm，5jam颗丰立(或者可以4吏用AlltiinaC-18,250mmx4,6mm，5.um颗沣立)流动相-緩沖液A:0.01MKH2PO4(pH=10)-緩沖液B:CH3CN:CH30H:H20-600:300:100(pH-10)-梯度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>滞留时间(Posttime)7分钟流速大约1.0mL/min检测器UV，波长263nm进样量2GjaL温度25。C(室温)b)对映体纯度高效液相色谱，HPLC评价方法面积％柱ChiralpackIA250mmx4.6mm，5pm颗粒流动相己烷/乙醇/DEA，比例为75/25/0.05柱温25°C流速0.8mWmin检测UV，263nm进样量20juL或者可以使用以下色i普条件柱ChiralpackAD-H250mmx4.6mm,5ju瓜颗粒流动相乙醇/己烷/DEA，比例为90/10/0,1柱温25°C流速0.5mlVmin检测UV，263nm进样量5mL通过以下实施例说明本发明，但本发明不受其限制。实施例实施例iN-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺的合成将邻硝基苯磺酰氯(8.865g，40nunol)溶解于100ml的THF中并且在搅拌下冷却到-10。C(水+盐)。然后，首先加入3当量的三乙胺(Et3N)(120mmol，16.8ml)，然后再加入1.1当量的4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺(7.605g,45mmol)。在搅拌下将形成的混悬液逐渐地加热到室温并且静置，直到反应完成。在反应过程中，除了可溶性产物之外，还形成了在THF中不溶解的Et3NH+Cr，在反应结束时通过抽吸将其过滤掉，再将反应混合物在旋转蒸发器上蒸干。将残余物倾倒在H2O(300ml)上，由此在圆底烧瓶的底部得到橙色的粘性液体。在用玻璃棒研磨之后，形成了黄色沉淀(N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺)。将沉淀物滤出，用100ml的冷的乙醚洗涤并且千燥。反应的收率为95%。实施例2N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺的合成方法A:将N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺(1.770g，5mmol)和K2C03(2.856g，20mmol)混悬在乙腈(40ml)中，在搅拌下加热到60。C。然后加入溴丙烷(l.65ml,18mmol)并使反应进行过夜(使用适合的方法跟踪反应的进程)。在反应完成之后，通过抽吸滤出存在的沉淀物。将反应混合物蒸干并将残余物溶解于二氯甲烷(150ml)。有机相用1MNaOH(3x50ml)、饱和NaCl溶液(2x50ml)洗涤并且用1^2304干燥。在蒸发二氯甲烷之后，得到橙色的油状产物N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]^唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺。方法B:将N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺(1.770g，5mmo1)、Cs2C03(3.909g，12mmol)和KI(0.415g，2.5mmol)混悬于乙腈(40ml)中并且加热到60°C。然后加入溴丙烷(0.9ml，10mmol)并且使用适合的方法跟踪反应的进程。分离方法与方法A中相同。实施例3W-丙基-4，5,6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方法A:将K2C03(2.073g，15mmol)混悬于20ml的DMF(在储存时加有分子筛)中，加入巯基乙酸(SHCH2C00H，0.6ral，7.5ramol)并且搅拌30分钟。然后加入溶解于20mlDMF中的N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-辨基-N-丙基苯磺酰胺(O.99g，2.5mmol)并使反应进行过夜。在反应完成之后，将DMF蒸发，将残余物倾倒在H2O(100ml)和1MNaOH(200ml)上。然后将水相用二氯甲烷(3x80ml)洗涤，将合并的有机级分用Na2S(^干燥。在蒸发溶剂之后，得到橙红色的油状残余物(可能存在DMF)。方法B:将LiOH(O.5g，20mmol)混悬于20ml的DMF(在储存时加有分子篩)中，加入巯基乙酸(SHCH2C00H，0.6ml，7.5mmol)并且搅拌30分钟。然后加入溶解于20mlDMF中的N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺(0.99g，2.5mmol)并使反应进行过夜(溶液变为橙红色)。在反应完成之后，将DiviF蒸发掉，将残余物倾倒在H20(1GGml)和1MNa0H(200ml)上。然后将水相用二氯甲烷(3x80ml)洗涤并将合并的有机级分用Na2S04干燥。在蒸发溶剂之后，得到橙红色的油状残余物。实施例4普拉克索二盐酸盐一水合物将在500ml圆底烧瓶中的(S)-(-)-2-氨基-6-(N-丙基氨基)-4，5，6，7-四氢苯并參唑(9.15g，43.28mmol)溶解于30ml的乙醇中并且加入水(0.78g，43.33mmol)。将溶液在水浴中冷却到0'C并且使气态的HC1(g)从溶液中吹过，由此有白色沉淀沉降下来。将圆底烧瓶密封并且将其在室温搅拌过夜。第二天，通过抽吸将沉淀物滤出并用少量的无水乙醇洗涤。将沉淀物转移到100ml圆底烧瓶中并且加入无水乙醇(50ml)。将混悬液加热到45。C并且在旋转蒸发器上蒸发乙醇。另外再重复所述方法两次，以便除掉所有的过量的HCl(g)。将产物从曱醇中重结晶将盐在45。C溶解于甲醇(70ml)，将大约40ml的曱醇蒸发，加入20ml的乙醇。将其冷却到室温，通过抽吸将得到的沉淀物过滤，用一些冷却的无水乙醇洗涤，在P力5和NaOH上方真空干燥。收率11.631g(89.01%)N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺的将2-硝基苯磺酰氯(390g，1.76mol)溶解于4L的THF中。将溶液冷却到大约-l(TC。加入三乙胺(Et3N)(740g,7.313mol)和(6S)-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2，6-二胺(327g，1.932mol)。在混合过程中将混悬液加热到大约25°C，使其在该温度下反应大约1小时。将沉淀的盐酸三乙胺(EtjNH+C厂)过滤掉。将滤液浓缩到大约1/3体积，加入水(2L)。再次将大约1/2的溶剂蒸馏掉。加入水(2L),将混合物冷却到大约25。C并混合大约1小时。通过过滤或离心分离沉淀的产物((6S)-N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺)。(S)一(-)-2-氨基-6-(N-丙基氨基)-4,5，6，7-四氢苯并[d]噻唑二盐酸盐水合物的合成实施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>实施例6将碳酸钾(1890g,13.675mol)、(6S)-N-(2-氨基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑-6-基)-2-硝基苯磺酰胺(590g，1.665mol)和溴丙烷(1.09L，12mol)混悬于4.1L的乙腈中。将混合物在搅拌下加热到大约60。C并且在该温度下混合大约12小时。将混合物冷却到大约25'C。通过过滤除去溴化钾。将溶液浓缩到大约1/4体积(不超过6(TC)并且冷却到室温。加入二氯曱烷(2L)和lMNa0H水溶液(2.43l)并将混合物混合大约30分钟。分液并将水相再次用二氯曱烷(l.46L)洗涤。收集有机相并且浓缩到大约1/10体积。加入0.S3L乙醇并将溶液浓缩到1/10体积。加入3.35L的乙醇并将(6S)-N-(2-氨基-4，5,6，7-四氢苯并噻唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺的乙醇溶液储存起来，用于进一步的反应。将乙醇(2.35L)和LiOH(288g，12mol)置于反应器中并将混悬液冷却到0-5。C。在大约30分钟的过程，加入巯基乙酸(SHCH2C00H)(720g，7.816mol)(温度不能超过25。C)。将混悬液加热到大约25。C并混合大约45分钟。加入(6S)-N-(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并瘗唑-6-基)-2-硝基-N-丙基苯磺酰胺的乙醇溶液。用氮气置换反应器中的空气。将混合物加热到大约5(TC并在该温度下混合大约4小时。将混合物冷却到大约25。C并且过滤。将滤液在4(TC浓缩到大约1/4体积并且冷却到环境温庋。加入二氯曱烷(4.23L)和1f，！Na0H水溶液(2.53L)并将混合物混合大釣30分钟。分液并将水相再次用4.23L二氯曱烷洗涤。收集包含普拉克索的有机相并将其浓缩到大约I/4体积。加入5L的乙醇。向普拉克索的乙醇溶液中加入水(27.6ml，1.53mol)并将溶液冷却到大约-10。C。将气态HCl(g)引入到溶液(200g)中。在加入气态HCl(g)的过程中，溶液(随后变为混悬液)的温度不能超过"。C。在加入完成之后，将混悬液加热到大约40。C并且浓缩到2/3体积。加入2.65L的乙醇并将混悬液浓缩到l/2体积。再次加入3.5L的乙醇并将混悬液浓缩到l/2体积。将溶液冷却到大约-15。C并且通过过滤分离产物。将产物在空气中在25'C干燥，最后在40。C千燥。权利要求1.制备普拉克索的方法，其特征在于所述方法包括(i)使式I的4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-2，6-二胺与式II的硝基或卤素取代的或未被取代的芳基磺酰氯反应，从而得到式III的磺酰胺中间体；(ii)使式III的中间体与式IV的化合物反应，其中，X可选自Cl、Br、I、或者其它可亲核交换的基团，例如OTs、OMs，从而得到式V的中间体；(iii)使用用于裂解掉磺酰保护的选择性试剂，将式V的中间体转化为普拉克索；(iv)任选地，将普拉克索转化为药学可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中中间体I和II之间的反应在碱的存在下进行。3.权利要求1的方法，其中使用单-、二-或三-硝基取代的苯磺酰氯作为式II的硝基取代的芳基磺酰氯。4.权利要求1的方法，其中使用2-硝基苯磺酰氯作为式II的硝基取代的芳基磺酰氯。5.权利要求1的方法，其中中间体III和式IV的化合物之间的反应在碱的存在下进行。6.权利要求1的方法，其中在碱或醇盐的存在下使用硫醇作为选择性试剂。7.权利要求6的方法，其中在碱的存在下使用苯硫酚或巯基乙酸作为硫醇。8.权利要求l的方法，其中所述方法是连续的方法。9.式III的化合物其中Ar表示硝基或卣素取代的芳基。10.式V的化合物其中Ar表示硝基或卣素取代的的芳基。全文摘要本发明涉及如合成方案中所示的用于合成普拉克索的新的方法。如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)所示。文档编号C07D277/82GK101622235SQ200880003177公开日2010年1月6日申请日期2008年2月7日优先权日2007年2月7日发明者B·安其克,I·克伦克,M·齐维克,R·祖佩特,S·格贝克申请人:克尔克制药厂新梅斯托股份公司