一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法

专利名称：一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及盐酸普拉克索的制备方法，尤其涉及用于制备盐酸普拉克
索关键中间体的制备方法，具体涉及2-氨基-6-丙胺基-4，5,6,7-四氢苯并噻唑
的制备方法。
背景技术：
2-氨基-6-丙胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑，是制备抗帕金森氏症药物盐酸 普拉克索的重要中间体。
目前，文献J. Med. Chen. 1987,30,494-498公开报道了一种盐酸普拉克 索的制备方法，该方法以S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑为原 料，在四氢呋喃(THF)中通氮气保护下，与THF的硼烷溶液反应而得到 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑。该制备方法的具体内容为，在 室温并通氮气保护下，往含有S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑 的THF中逐滴加入THF的硼垸溶液，然后在5CTC下搅拌反应1小时并冷 却，加入水和浓盐酸，再蒸去THF并往水相中加入25。/。氢氧化钠溶液，然 后过滤得到沉淀。所得沉淀水洗后在热的乙酸乙酯中溶解，经MgS04干燥， 浓縮，过滤得到固体，经乙酸乙酯洗涤得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢 苯并噻唑。
该方法存在以下缺点
1) 硼垸为无色有毒气体，易燃、易爆、易水解，稳定性差，不易保存 运输，容易造成安全事故，不适合工业化生产。
2) 硼垸的THF溶液自制方法复杂，重复性差，不同批次制得的溶剂硼烷的含量不一致，难以工业化大量制备。
3)目前，国外有制药企业出售质量较好的硼垸THF溶液，但价格非常 昂贵，若购买该试剂进行试验，将会使原料成本大大增加。
WO2006097014中，采用S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻 唑、硼氢化钠和BF3乙醚用THF做溶剂，加热到45'C，反应4.5小时，经 20%盐酸处理，去除溶剂，加水后再加入0.5摩尔/升氢氧化钠溶液碱化，过 滤干燥得到目标产物，收率为65%。该方法缺点在于试剂硼氢化钠价格较 高，而BF3乙醚剧毒、在空气中遇湿气立即水解，生成剧毒的氟化物、不 利于劳动保护，反应收率低，生产成本高。
综上所述，已报道的两种合成2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的 方法存在试剂不易得、反应安全性低或试剂价格高、收率低和生产成本高 等问题，不利于工业化生产。

发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备盐酸普拉克索关键中间体的制备方 法，.以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集 目标产物—2-氨基-6-丙胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑；
所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型、(R)
构型或(S)构型；
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6,7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型时，
目标产物也为(R，S)构型S^^NHCH2OCH2CH3 S >^^^^\
-^ H2N~< 丫丫
N N^\^
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑为(R)构型时，目 标产物也为(R)构型
当所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(S)构型时，目 标产物也为(S)构型
s^^\^NHCOCH2CH3 H
H2N、上」 -^ H2N^{
所述Zn(BH4)2可根据文献Pharmaceutical Industry 1987， 18(3)， 102中提
供的方法制得；
Zn(BHU)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为1:
1 6: 1;优选的摩尔量比为2: 1 4: 1;
所述2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑可采用文献J. Med. Chen. 1987,30,494-498中提供的方法制备；
所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1, 4-二氧六环、Cl-C5的 醇、1, 2-二氯乙垸、乙腈、甲苯或苯中的一种或一种以上；但不限于此， 只要选用的溶剂不会对所得产品2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑产 生不利即可，这个对本领域技术人员来说是比较容易做到的；
溶剂中，2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑的重量含量为0.02 lg/mL，需要说明的是，溶剂中2-氨基-6-丙酰胺基-4,5，6,7-四氢苯并噻唑的 含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
在本发明中，反应时间的选择一般为2 6小时，反应温度为反应温度 为75 10(TC.其中如何掌握反应的最优化时间和温度，这个对本领域的技术 人员来说，只要通过实验的筛选就很容易来实现的；
优选的，在氮气保护下进行反应；
优选的，还包括如下步骤反应结束后，冷却至室温，倒入酸性物质 中，过滤，滤液经有机溶剂提取，再用碱性物质碱化，然后体系中收集目 标产物；
所述酸性物质选自重量浓度为5% 20°/。的盐酸或重量浓度为5% 20%的硫酸，酸性物质加入量使反应体系pH为1 3即可；
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1， 4-二氧六环、Cl-C5 的醇、1， 2-二氯乙垸、乙腈、甲苯或苯中的一种或一种以上，但不限于此， 只要选用的溶剂不会对目标产物产生不利即可，这个对本领域技术人员来 说是比较容易做到的；溶剂中，2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑的 重量含量为0.02 lg/mL，需要说明的是，溶剂中2-氨基-6-丙酰胺基-4，5,6，7-四氢苯并噻唑的含量并非重要的因素，只要能够溶解即可；
所述的碱性物质选自重量浓度为5% 40%的氢氧化钠溶液、重量浓度 为5% 40%的氢氧化钾，碱性物质加入量使反应体系pH为11 13即可。 本发明的方法，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，以
Zn(BH4)2为还原剂，反应收率高，原料易得，生产成本低，易于工业化生 产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但应理解，这些实施例只是示例 性的，本发明并不局限此。
实施例1 2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF150ml， ZnCl2( 17.95g, 0.132mol)及KBH4( 14.25g ， 0.264mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时；
加入2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g,0.066mo1)及甲苯 70ml,缓慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到98。C，保温搅拌4小时。冷 至室温，倒入150ml重量浓度为10%HC1中，反应体系PH值为2左右，过 滤，滤液经氯仿提取后，用重量浓度20Q/。的氢氧化钠溶液碱化至pH为12。 以氯仿75mlx3提取，合并提取液以NaS04干燥，回收氯仿，得2-氨基-6-丙胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑13.2g,收率95°/。， m.p. >280°C， MS (m/z): 211.11， HPLC:98.5%。
实施例2 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入2-甲基四氢呋喃150ml， ZnCl2 (8.97g， 0.066mol) 及KBH4 (7.13g， O.132mol)，氮气保护下，室温搅拌4小时。加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑(15g， 0.066mol)及甲苯70ml，缓 慢加热，蒸出部分溶剂，使内温达到93'C，保温搅拌6小时。冷至室温， 倒入150ml重量浓度为10%的硫酸中，反应液PH值为1左右之间，过滤， 滤液经二氯甲垸提取后，用重量浓度为20%的氢氧化钾溶液碱化至pH为 13。以二氯甲垸80mlx3提取，合并提取液以NaS04干燥，回收二氯甲烷， 得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑10.4g,收率75%, m.p. >280°C， MS (m/z) : 211.11， HPLC: 97.5%。
实施例3 R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4,5，6,7-四氢苯并噻唑的制备在反应瓶中，加入THF200ml， ZnCl2 (6.8g ， 0.05mol)及KBH4 (15.4g， O.lmol),氮气保护下，室温搅拌2小时。加入R-(+)-2-氨基-6-丙酰胺基 -4，5,6，7-四氢苯并噻唑(7.5g， 0.033moD及苯100ml，缓慢加热，蒸出部分 溶刑，使内温达到85'C，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入200ml重量浓 度10"/。HC1中，反应液PH值为1，过滤，滤液经氯仿提取后，用重量浓度 20%氢氧化钠溶液碱化至PH为12。以氯仿50mlx3提取，合并提取液以 NaS04干燥，回收氯仿，得R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑8.5g， 收率61°/。， m.p.>280°C, MS (m/z) :211.11, HPLC: 98%。
实施例4 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备 在反应瓶中，加入THF300ml， ZnCl2(53.9g， 0.396mol)及KBH4(42.7g , 0.792mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时。加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基 -4，5,6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mo1)及甲苯150ml，缓慢加热，蒸出部 分溶剂，使内温达到75t:,保温搅拌4小时。冷至室温，倒入200ml重量 浓度10。/。HC1中，反应液PH为1，过滤，滤液经l， 2-二氯乙垸提取后， 用重量浓度20。/。氢氧化钠溶液碱化至pH为11。以l， 2-二氯乙垸150mK3 提取，合并提取液以NaS04干燥，回收l， 2-二氯乙垸，得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑6.9g，收率51°/。， m.p. 〉280°C， MS (m/z): 211.11， HPLC:96%。
'实施例5 R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6,7-四氢苯并噻唑的制备 在反应瓶中，加入THF150ml， ZnCl2 (35.9g, 0.264mol)及KBH4 (28.5g， 0.528mol)，氮气保护下，室温搅拌6小时。加入R-(+)-2-氨基-6-丙酰胺基 -4，5,6，7-四氢苯并噻唑(15g，0.066mo1)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分 溶剂，使内温达到10(TC，保温搅拌6小时。冷至室温，倒入200ml重量浓度为10。/。的HC1中，反应液PH为3，过滤，滤液经三氯甲烷提取后，用重 量浓度20°/。的氢氧化钠溶液碱化至pH为11。以三氯甲烷100mlx3提取， 合并提取液以NaS04干燥，回收三氯甲烷，得R-(+)-2-氨基-6-丙胺基-4,5，6,7-四氢苯并噻唑11.2g,收率81%， m.p.>280°C， MS (m/z) :211.11， HPLC: 98.2%
实施例6 S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备
在反应瓶中，加入THF150ml， ZnCl2( 17.95g， 0.132mol)及KBH4( 14.25g， 0.264mol)，氮气保护下，室温搅拌2小时；加入S-(-)-2-氨基-6-丙酰胺基 -4，5，6，7-四氢苯并噻唑(15g,0.066mo1)及甲苯70ml，缓慢加热，蒸出部分 溶剂，使内温达到98'C，保温搅拌4小时。冷至室温，倒入150ml重量浓 度为10。/。HC1中，反应体系pH值为l左右，过滤，滤液经氯仿提取后，用 重量浓度20n/。的氢氧化钠溶液碱化至pH为13。以氯仿75mlx3提取，合并 提取液以NaS04干燥，回收氯仿，得S-(-)-2-氨基-6-丙胺基-4，5,6，7-四氢苯 并噻唑12.8g，收率92%, m.p.>280。C， MS (m/z) :211.11， HPLC: 98.5%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本
行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和 说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下 本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明 范围内。本发明要求保护范围由所付的权利要求书及其等效物界定。
权利要求
1.用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤在溶剂中，以2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH4)2存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；所述的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为(R，S)构型、(R)构型或(S)构型。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Zn(BH4)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为1: 1 6: 1。
3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，Zn(BH4)2与2-氨基-6-丙酰胺基-4,5，6，7-四氢苯并噻唑的摩尔量比为2: 1 4: 1。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、1， 4-二氧六环、Cl-C5的醇、1, 2-二氯乙烷、乙腈、甲 苯或苯中的一种或一种以上。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂中，2-氨基-6-丙酰 胺基-4,5,6，7-四氢苯并噻唑的重量含量为0.02 lg/mL。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为2 6小时， 反应温度为75 10(TC。
7. 根据权利要求1 6任一项所述的方法，其特征在于，还包括如下 步骤反应结束后，冷却至室温，倒入酸性物质中，过滤，滤液经有机溶 剂提取，再用碱性物质碱化，然后体系中收集目标产物。
8. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述酸性物质选自重量 浓度为5% 20%的盐酸或重量浓度为5% 20°/。的硫酸，酸性物质加入量使 反应体系pH为1 3;所述的碱性物质选自重量浓度为5% 40%的氢氧化 钠溶液、重量浓度为5% 40%的氢氧化钾，碱性物质加入量使反应体系pH 为11 13。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备盐酸普拉克索的中间体的制备方法，包括如下步骤在溶剂中，以(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑在Zn(BH₄)₂存在下，进行还原反应，然后从反应产物中收集(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑。本发明的方法，以(R，S)构型、(R)构型或(S)构型的2-氨基-6-丙酰胺基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑为原料，以Zn(BH₄)₂为还原剂，反应收率高，原料易得，生产成本低，易于工业化生产。
文档编号C07D277/00GK101585818SQ20091005266
公开日2009年11月25日 申请日期2009年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者李建其, 华 金 申请人:上海医药工业研究院