制备取代的2-芳基丙二酸酯的方法

专利名称：：制备取代的2-芳基丙二酸酯的方法制备取代的2-芳基丙二酸酯的方法
技术领域：
：本发明涉及一种制备取代的2-芳基丙二酸酯的方法，所述方法包括在铜盐存在下使丙二酸酯与碱和芳基浃反应。在许多有机化合物如农用化学品或药物的制备中，尤其是在例如如EP0550113、EP0782997、EP0770615、EP0975634或WO98/46607所述杀真菌的三唑并嘧啶的制备中，取代的2-芳基丙二酸酯是有用的中间体。从现有技术原则上可知取代的2-芳基丙二酸酯的制备。因此，例如DE19938736描述了通过使二(三氟甲基)苯基丙二酸二烷基酯中间体脱羧制备二(三氟甲基)苯基乙酸及其烷基酯的方法。对丙二酸二烷基酯的制备而言，DE19938736教导了在脱质子剂、铜盐和溶剂存在下使相应苯基溴或苯基硪与丙二酸二烷基酯反应。EP1002788和US6156925描述了制备2-苯基丙二酸酯的方法，所述方法包括在惰性溶剂中于2-3.8摩尔当量碱(尤其是NaH)和铜盐存在下使一摩尔当量苯基溴与2-4摩尔当量丙二酸二烷基酯反应。使用基于丙二酸酯为约等摩尔量的碱。由于所用溶剂和试剂的原因，现有技术所得反应混合物的后处理成本高且复杂。因此，本发明目的在于提供一种方法，通过降低后处理过程中的成本所述方法尤其适用于取代的2-苯基丙二酸酯的工业制备，进而高产率和高纯度获得这些化合物。惊人地发现通过使用基于所用碱大大过量的丙二酸酯实现了该目的。因此，本发明提供了一种制备通式I的取代的2-芳基丙二酸酯的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R为d-C6烷基或CVCt烷氧基-d-C4烷基；和Ar为苯基或包含1或2个选自N、S和0的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族环，其中上述基团中的各碳原子任选具有取代基RA，其中RA彼此独立为氟、氯、氰基、硝基、d-Q烷基、d-C4囟代烷基、C广C4烷氧基、C广C4卣代烷氧基、C,國C6烷氧羰基、C广C6烷基氨基羰基或二(C,-C6烷基)氨基羰基；或两个相邻的取代基RA与其连接的碳原子一起形成芳族或部分饱和的任选被取代的5-7元环；其中在铜盐存在下使通式II的丙二酸酯与碱和式III的芳基溴反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中R如上所定义Ar-Br则其中Ar如上所定义，所述方法包括每摩尔当量式II的丙二酸酯使用0.1-0.65摩尔当量的碱。的集合性术i。在具;情况下，前缀c:-Cy指可能的碳;子数。'…本文以及术语d-C6烷基氨基羰基和二(Q-C6烷基)氨基羰基中使用的术语"d-C6烷基"指包含l-6个碳原子，尤其是l-4个碳原子的饱和直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基、l-曱基丙基、2-曱基丙基、l，l-二曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1，3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二曱基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-曱基丙基及其异构体。d-Q烷基包括例如曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-曱基丙基、2-曱基丙基或l，l-二曱基乙基。本文和CrC4卣代烷氧基的卣代烷基部分中使用的术语"d-C4g代烷基"描述了其中这些基团的部分或所有氢原子被卣原子取代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如CVC4囟代烷基，例如氯曱基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、氯氟曱基、二氯一氟曱基、一氯二氟曱基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2,2-二氯-2画氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。本文以及C广C4烷氧基-d-C4烷基和C广C4烷氧羰基的烷氧基部分中使用的术语"C广C4烷氧基"描述了通过氧原子连接的包含l-4个碳原子的直链或支链饱和烷基。实例包括d-C4垸氧基，例如曱氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(C恥。本文使用的术语"crc4卣代烷氧基"描述了其中这些基团的部分或所有氢原子被卣原子取代的上述d-C4烷氧基，例如氯曱氧基、二氯曱氧基、三氯甲氧基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟曱氧基、二氯一氟曱氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、l-(氟甲基)-2-氟乙氧基、l-(氯曱基)-2-氯乙氧基、l-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。术语"d-C4烷氧基-d-C4烷基"描述了其中一个氢原子被具有1-4个碳原子的烷氧基取代的具有l-4个碳原子的烷基。实例包括曱氧基曱基、乙氧基甲基、-CH2OCH2-C2H5、-CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基曱基、CH2-OCH(CH3)C2H5、-CH2-OCH2-CH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)、曱氧基乙基、乙氧基乙基、(CH2)2OCH2-C2H5、(CH2)2OCH(CH3)2、正丁氧基乙基、(CH2)2OCH(CH3)-C2H5、(CH2)20CH2-CH(CH3)2或-(CH2)2-OC(CH3)等。术语"5或6元杂芳族环"描述了包含至少一个选自N、O和S的杂原子作为环成员以及至少两个共轭C二C或C-N双键的环状基团。其实例为呋喃基、p比咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异瘗唑基、异喷、唑基(isoazolyl)、吡淀基、吡嚷基、嘧咬基、喊嗪基等。有利的是以足够高的纯度使用用于本发明方法的物质。优选式II的丙二酸酯基本无水，即优选丙二酸酯的含水量低于500ppm。这类似地适用于碱，即优选后者的含水量或水解的碱的含量应小于1.5重量％。优选所用铜盐的纯度为至少99重量％;优选Cu"杂质的含量小于0.5%。在本发明方法的具体实施方案中，使通式II的丙二酸酯与碱反应，在铜盐存在下使所得反应产物与通式III的芳基溴反应。在本发明方法的优选实施方案中，基本不加入惰性溶剂进行所述反应。具体而言，在本发明方法中，反应混合物包含小于20重量％，优选小于10重量％,特别优选小于2重量y。惰性溶剂。在本发明方法中，尤其无溶剂即不加入惰性溶剂进行所述反应。出人意料地发现在上述反应条件下所用丙二酸酯的不需要的缩合反应没有增加，或它们没有进行至不合适的程度。在本发明上下文中，术语"惰性溶剂"指加入反应中的有机化合物或其混合物，这些化合物没有以任何明显的方式牵涉到反应中去或这些化合物在反应中没有化学改性。在本发明方法的情况下，此类惰性溶剂为例如脂族或芳族烃(例如正己烷、环己烷、曱苯或二甲苯)、卣代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、芳族氯代烃(例如氯苯)、醚(例如二异丙基醚、叔丁基曱基醚、四氢呋喃或二氧六环)或酰胺(例如N-曱基甲酰胺)。在本发明方法中，以基于式II的丙二酸酯为不足化学计量的量使用所述碱。优选碱的用量基于l摩尔式II的丙二酸酯为0.1-0.6摩尔当量，具体为0.3-0.58摩尔当量，尤其是0.4-0.55摩尔当量。在本发明方法中，如果所用丙二酸酯为丙二酸二乙酯，则特别优选碱的用量基于l摩尔丙二酸二乙酯为0.3-0.55摩尔当量。在本发明方法中，优选式II的丙二酸酯的用量基于1摩尔式III的芳基溴为1.5-20摩尔当量，具体为1.5-10摩尔当量，尤其是1.5-5摩尔当量。基于1摩尔当量的式III的芳基溴，碱的用量为l-5摩尔当量，优选1.5-3摩尔当量。在本发明上下文中，合适的碱为例如碱金属或碱土金属，其氢化物、氨化物、醇盐、硅氮烷、碳酸盐和碳酸氢盐以及叔胺。在本发明方法的优选实施方案中，所用碱选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐，特别优选碱金属醇盐，例如醇钠或醇钾，非常特别优选醇钠。特别适用于本发明方法的碱为d-C4醇盐，优选甲醇盐和乙醇盐，例如曱醇钠或乙醇钠。已发现特别有利的是用作碱的醇盐的含碳基团和通式II化合物中的基团R具有相同含义。相应地，特别优选醇盐的含碳基团和基团R为曱基或乙基。在本发明方法中，可以固体或相应醇溶液形式使用用作碱的醇盐。所述溶液的醇盐重量比一般为至少10重量％，具体为至少20重量％。在碱土金属醇盐的情况下，可由碱土金属和醇原位生成这些碱土金属醇盐。在本发明方法中将醇盐用作碱相对于使用氢化钠具有明显优势，尤其是在工业翔L模上。由于其反应性的原因，氢化钠较例如乙醇钠或曱醇钠明显更难以处理，此外明显更贵。在本发明方法的具体实施方案中，首先使通式II的丙二酸酯与碱反应。然后将铜盐和式III的芳基溴加入反应产物中。在本发明方法中，丙二酸酯和碱的反应产物一般继续反应，而不预先分离或纯化。在本发明中，丙二酸酯II与碱反应的反应温度一般为室温或以上，上限为反应混合物中组分的沸点。反应温度尤其是20-200。C，具体为20-卯。C。一般在大气压力下进行反应；然而，也可减压进行反应。在本发明方法的具体实施方案中，通过蒸馏从反应混合物去除在反应过程中从醇盐释放和/或与碱一起加入的醇。优选基本完全蒸馏去除醇，即通过蒸馏去除至少90%，优选至少95%，特别优选至少98%存在于反应混合物中的醇。优选在醇的沸点(在用于蒸馏的相应压力下)以上且低于所使用式II的丙二酸酯的沸点(在用于蒸馏的相应压力下)的温度下进行醇的蒸馏去除。优选通过减压蒸馏去除至少部分所述醇，即在1-1000毫巴，优选2-800毫巴，特别优选在5-500毫巴的压力下。在蒸馏过程中，优选连续或逐步减压。在本发明方法中，还发现有利的是在具有近距离通过器壁的搅拌器的反应器中进行醇的蒸馏去除。近距离通过器壁的搅拌器为例如锚式搅拌器或斜锚式搅拌器(pitched-anchorstirrer)。这些搅拌器还可装有用于更有效去除器壁上物质的装置如刮片。有利的是也可使用具有两个独立操作的搅拌器的同轴搅拌器系统，优选其中的一个搅拌器近距离通过器壁。在优选实施方案中，式II的丙二酸酯与碱的反应结束后将反应所需铜盐和芳基溴加入反应容器中。优选式II的丙二酸酯与碱的反应结束后，尤其是去除醇后加入铜盐和芳基溴。在本发明方法的优选实施方案中，加入用作式III的芳基溴取代反应催化剂的铜盐前蒸馏去除醇。在本发明方法中，可一次性或每次少量地加入用作催化剂的铜盐。在本发明方法的具体实施方案中，加入式III的芳基溴前首先加入部分所用催化剂，然后在反应过程中等份地加入剩余催化剂。优选用作式III的芳基溴取代反应即脱质子化的式II的丙二酸酯与式III的芳基溴反应催化剂的铜盐的氧化态为1。取代反应的合适催化剂为式CuX的铜盐，其中X为一价阴离子，尤其是Cl、Br、I或CN。优选所用催化剂为CuBr或CuCl，特别优选CuBr。在本发明方法中，可以游离形式或配合物尤其是二烷基硫醚配合物形式使用所述铜盐。铜盐的用量基于1摩尔当量式III的芳基溴一般为0.05-0.5摩尔当量，伊乙选0.1-0.35摩尔当量。优选式III的芳基溴的取代反应在40-200。C的温度下进行。反应温度的上限由所使用式II的丙二酸酯和式III的芳基溴的沸点确定。特别优选取代反应在60-120。C的温度下进行。在本发明方法的具体实施方案中，随着取代反应的进程连续或逐步提高反应温度。式III的芳基溴的取代反应一般在大气压力下进行。然而，在本发明方法的具体实施方案中，所述取代反应也可在加压或减压下进行。如果所述取代反应在减压下进行，则可从反应混合物中去除低沸点副产物。在本发明方法的具体实施方案中，汽提下进行取代反应，即通惰性气体如氮气。反应结束后，优选对反应混合物进行水后处理，特别优选酸性水后处理，即将水加入反应混合物中或将反应混合物加入水中，如果需要调节pH，从包含式I的2-芳基丙二酸酯的有机相中分离所得水相。通过常规方法分离通式I的取代的2-芳基丙二酸酯，例如结晶、过滤、萃取和蒸馏。在本发明方法的具体实施方案中，将水溶液加入取代反应所得反应混合物中，如果合适干燥后通过蒸馏，优选减压蒸馏由所得有机相获得2-芳基丙二酸酯。在本发明方法的其他实施方案中，还通过溴化通式Ar-H化合物提供通式III的芳基溴，其中Ar上文所给出含义中的一种。原则上式Ar-H的芳基化合物的溴化是已知的。一般而言，在催化剂，尤其是FeCl3或AlCl3存在下使式Ar-H的芳基化合物或该化合物在惰性溶剂中的溶液与Br2反应。优选以基于待溴化的芳基化合物为不足化学计量的量使用Br2。溴化一般在-l(TC至60。C的温度下进行。温度范围的上限由Br2的沸点确定。尤其在30-50。C的温度下进行反应。在本发明方法的具体实施方案中，无溶剂即不加入惰性溶剂进行溴化。溴化结束后，优选对反应混合物进行水后处理，特别优选在亚硫酸氢钠存在下。通过常规方法如萃取和蒸馏分离通式III的芳基溴。有利的是，可去除可能在通式III的芳基溴反应过程中形成的式Ar-H化合物和任何未反应的通式III的芳基溴，并再次溴化或加入溴化产物的后处理中。在有利的方式中，本发明方法也适于以连续法形式进行。因此，本发明还提供了其中连续进行至少某些反应或后处理的本发明方法。在本发明方法的具体实施方案中，连续进^f亍整个方法。在本发明上下文中，术语"连续法，，指其中将反应所涉及的至少一种化合物连续加入反应中并以反应混合物出料形式连续取出至少一种反应中间体或反应产物的方法。有利的是可将通过分离以出料取出的反应混合物所得原料和中间体再循环至所述工艺步骤。用于连续反应的合适反应器为本领域熟练4支术人员所知，并为例如UllmannsEnzyklopadiedertechnischenChemie[Ullmanns工业化学百科全书(UllmannsEncyclopediaofIndustrialChemistry)]，第1巻，第3版，1951，第743页及其后所描述。在可依据本发明方法制备的通式I化合物中，优选基团Ar选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡漆-2-基、嘧啶-2-基、嘧，定-4-基、喊漆-3-基和哒,-4-基，其中包含在上述基团中的各碳原子可任选具有取代基RA。特别优选Ar选自任选被取代的苯基、吡啶-2-基和吡啶-4-基。Ar尤其为任选被取代的苯基。此外，优选任选存在于通式I化合物中的取代基RA彼此独立选自氟、氯、氰基、d-C4烷基、d-C4卣代烷基、C广C4烷氧基和d-C4卣代烷氧基。特别优选RA为氟或氯。还优选其中两个相邻的取代基RA与其连接的碳原子一起形成苯环的通式I化合物。在本发明的特别优选实施方案中，本发明方法用于制备通式I的2-芳基丙二酸酯，其中Ar为任选包含l、2或3个彼此独立选自氟和氯的取代基RA的苯基。下文通过非限定性的实施例阐述本发明。工作实施例实施例B.l.2，4，6-三氟溴苯的制备首先将1，3，5-三氟苯(400.1kg，3029mol)加入lm3反应器中，然后加入无水氯化铁(III)(FeCl3，3.78kg，23.3mol)，温热混合物至40。C。然后在32小时内加入溴(372.6kg，2330mol)。加完后，在40。C下搅拌反应溶液2小时。然后冷却反应溶液至15。C，并转移至具有水(200kg)的搅拌容器中。去除水相，用水(200kg)洗涤有机相。通过加入氢氧化钠溶液(7.0kg，25%浓度的水溶液)将pH调节至8。同时，加入亚硫酸氬钠(7.0kg，38%浓度的水溶液)。分离各相，然后减压精馏有机相。由此得到2，4，6-三氟溴苯(479.3kg，2272mol)，产率基于所用溴为97.5%。在精馏过程中，回收未反应的1，3，5-三氟苯，如果需要可将其再循环至溴化。实施例B.2a.2，4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制备(碱NaOEt;催化剂0.23当量的CuBr)首先在室温下将无水丙二酸二乙酯(2883.1g，18.00mol)加入6L装有锚式搅拌器的装置中，然后加入固体甲醇钠(673.7g，9.90mol)。由于反应放出的热的原因，内部温度升高至约60°C。反应结束后，减压(400毫巴)蒸掉大部分形成的乙醇，同时将温度由60。C提高至80°C。在80。C下逐步减压至10毫巴。然后在大气压力下冷却残留物至75。C，在20分钟内依次加入CuBr(148.5g，1.04mol)和2,4，6-三氟溴苯(949.4g，4.5mol)。在75。C下再反应8小时后，将温度在85。C下保持2小时，最后在100。C下再保持2小时。反应结束后，冷却反应混合物至15°C，搅拌下将其加入冷却至10。C的盐酸(36%浓度，732.2g)和水(1451.0g)的混合物中。过滤所得反应混合物。分离滤液相，然后将水(1455g)加入有机相中，通过加入碳酸钾(28.7g，50%浓度的水溶液)将pH调节至3.5-4。再次分离各相，然后减压(0.5毫巴)精馏有机相。以81.0%的产率获得2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯(1057.9g，3.645mol)(沸点在0.5毫巴下为83°C,熔点为52°C)。表1所归纳结果为通过改变丙二酸二乙酯(DEM)与乙醇钠(NaOEt)的摩尔比就类似方法所得结果。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*)只蒸掉卯％的乙醇**)不蒸掉乙醇""BrF3Ph-2，4，6-三氟溴苯实施例B.3a.2，4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制备(碱NaOEt，21%浓度的乙醇溶液)首先在室温下将无水丙二酸二乙酯(2883.1g，18.00mol)加入6L装有锚式搅拌器的装置中，然后以21%浓度的乙醇溶液加入NaOEt(3208.1g，9.90mol)。然后减压至300毫巴，通过蒸馏去除乙醇，同时将温度由室温提高至80°C。在80。C的温度下逐步减压至10毫巴。冷却残留物至75。C后，在20分钟内依次加入CuBr(148.5g，1.04mol)和2，4，6-三氟溴苯(949.4g，4.5mol)。在75。C下再反应8小时后，将温度在85。C下保持2小时，最后在100。C下再保持2小时。反应结束后，冷却反应溶液至15。C，搅拌下将其加入冷却至10。C的盐酸(36。/。浓度，732.2g)和水(1451.0g)的混合物中。过滤反应混合物。分离滤液相，然后将水(1454g)加入有机相中，通过加入碳酸钾(30.4g,50。/。浓度的水溶液)将pH调节至3.5-4。再次分离各相，然后减压(0.5毫巴)精馏有机相。以80.7。/。的产率获得2,4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯(1054.2g，3.632mol)(沸点在0.5毫巴下为83。C，熔点为52。C)。表2所归纳结果为通过改变丙二酸二乙酯(DEM)与乙醇钠(NaOEt)的摩尔比以及催化剂的量就类似方法所得结果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*)以CuBr/二甲基硫醚配合物形式使用CuBr**)用CuCl代替CuBr对比实施例VB.4.2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制备(依据DE19938736)首先在50°。下将无水丙二酸二乙酯(1212.38,7.57mol)加入无水二氧六环(3L)中。在1小时内每次少量地加入乙醇钠(441.0g，6.48mol)。在50-55°C下再反应1小时后，蒸馏混合物直至达到对应于纯二氧六环沸点的顶部温度。冷却残留物至卯。C，加入溴化铜(I)(176g，1.23mol)、碘化铜(I)(176g，0.924mol)和2，4，6-三氟溴苯(1238.5g,5.87mol)。在回流条件下再反应15小时后，冷却反应混合物至15。C，加入冷却至10。C的水(1465ml)和浓盐酸(36%浓度，1172ml)的混合物。然后过滤反应混合物，用水(2.5L)稀释，用叔丁基曱基醚萃取滤液(2次，每次1.5L)。用水(1,5L)洗涂有机相两次，干燥，减压(0.5毫巴)蒸馏。以42.4%的产率获得2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯(722.3g，2.49mol)(沸点在0.5毫巴下为83。C)。实施例B.5a.2,4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯的制备(碱曱醇钠(NaOMe)，30%浓度的曱醇溶液；催化剂0.23个当量的CuBr)首先在室温下将无水丙二酸二甲酯(3630.7g，27.48mol)加入6L装有锚式搅拌器的装置中，然后加入曱醇钠(1484.5g，8.24mol，30%浓度的曱醇溶液)。减压(500毫巴)，同时将温度由35。C提高至80。C，然后蒸掉甲醇。在80。C下逐步减压至10毫巴。冷却残留物至75。C，在20分钟内依次加入CuBr(113.4g，0.789mol)和2，4，6-三氟溴苯(724.7g,3.435mol)。在75。C下再反应8小时后，将温度在85。C下保持2小时，最后在100。C下保持2小时。反应结束后，冷却反应混合物至15°C,搅拌下将其加入冷却至l(TC的盐酸(36%浓度，610.2g)和水(1209.2g)的混合物中。过滤反应混合物。分离滤液相，然后将水(1210.0g)加入有机相中，通过加入碳酸钾(50%浓度的水溶液，31.9g)将pH调节至3.5-4。再次分离各相，然后通过定量HPLC分析测定有机相中2，4，6-三氟苯基丙二酸二曱酯的含量。由此获得3930.8g2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯含量为18.9重量％的有才几相。这对应于2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯的产率为82.5%(742.9g，2.834mol)。表3所归纳结果为通过改变丙二酸二甲酯(DMM)与甲醇钠(NaOMe)的摩尔比就类似方法所得结果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例B.6.2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯的制备(碱乙醇钠(NaOEt);催化剂0.23当量的CuBr)首先在室温下将无水丙二酸二乙酯(1139.7g，7.12mol)加入1.6L装有锚式搅拌器的装置中，然后加入乙醇钠固体(244.1g，3.59mol)。由于反应放出的能量的原因，内部温度升高至约60。C。反应结束后，减压(400毫巴)蒸掉形成的乙醇，同时将温度由60。C提高至80°C。然后，在80。C下逐渐减压至10毫巴。在大气压力下冷却残留物至75。C，在20分钟内依次加入CuBr(53.3g，0.37mol)和2，4画二氯溴苯(361.2g，1.60mol)。在75。C下再反应12小时和在90。C下再反应2小时后，冷却反应混合物至15°C，搅拌下将其加入冷却至10。C的盐酸(36。/。浓度，260.9g)和水(512.8g)的混合物中。过滤所得反应混合物。分离滤液相后，将水(514.0g)加入有机相中，通过加入碳酸钾(4.0g，50。/。浓度的水溶液)将pH调节至4。再次分离各相，然后减压(0.5毫巴)和在至多123。C的内部温度下从有机相中去除挥发性组分。依据定量'H-NMR语，残留物(501.5g)包含83.7%的2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯。这对应于2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯的产率为86.0%。实施例B.7.3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯的制备(碱乙醇钠(NaOEt);催化剂0.23当量的CuBr)首先在室温下将无水丙二酸二乙酯(1140.2g，7.12mol)加入1.6L装有锚式搅拌器的装置中，然后加入乙醇钠固体(244.5g，3.59mol)。由于反应放出的能量的原因，内部温度升高至约6(TC。反应结束后，减压(400毫巴)蒸掉形成的乙醇，同时将温度由60。C提高至80°C。在80。C下逐渐减压至IO毫巴。然后在大气压力下冷却残留物至75。C，接着在20分钟内依次加入CuBr(53.4g，0.37mol)和3，4，5-三氟溴苯(338.4g，1.60mol)，并将混合物在75。C下再保持18小时。反应结束后，冷却反应混合物至15°C，搅拌下将其加入冷却至10。C的盐酸(36。/。浓度，260.9g)和水(512，8g)的混合物中。过滤所得反应混合物。分离滤液相后，将水(512.8g)加入有机相中，通过加入碳酸钾(5.9g,50%浓度的水溶液)将pH调节至3.8。再次分离各相，然后减压(0.5毫巴)和在至多127。C的内部温度下从有机相中去除挥发性组分。依据定量"F-NMR谱，残留物(478.4g)包含79.6。/。的3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯。这对应于3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯的产率为82.0%。权利要求1.一种制备通式I的取代的2-芳基丙二酸酯的方法其中R为C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；和Ar为苯基或包含1或2个选自N、S和O的杂原子作为环成员的5或6元杂芳族环，其中上述基团中的各碳原子任选具有取代基RA，其中RA彼此独立为氟、氯、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或两个相邻的取代基RA与其连接的碳原子一起形成芳族或部分饱和的任选被取代的5-7元环；其中在铜盐存在下使通式II的丙二酸酯与碱和式III的芳基溴反应其中R如上所定义Ar-Br(III)其中Ar如上所定义，所述方法包括每摩尔当量式II的丙二酸酯使用0.1-0.65摩尔当量的碱。2.根据权利要求l的方法，其中基本不加入惰性溶剂进行所迷反应。3.根据权利要求1或2的方法，其中所用碱选自碱金属醇盐和碱土金属醇盐。4.根据权利要求3的方法，其中醇盐的含碳基团和基团R具有相同含义。5.根据权利要求3或4的方法，其中醇盐的含碳基团和基团R为甲基或乙基。6.根据权利要求3-5中任一项的方法，其中从反应混合物中蒸馏去除在反应过程中从醇盐释放和/或与碱一起加入的醇。7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中使通式II的丙二酸酯与碱反应，在铜盐存在下使所得反应产物与通式III的芳基溴反应。8.根据权利要求6或7的方法，其中加入铜盐前进行醇的蒸馏去除。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中还通过溴化通式Ar-H化合物提供通式III的芳基渙，其中Ar具有权利要求1中所给出含义中的一种。10.根据权利要求9的方法，其中分离出可能在通式III的芳基溴反应过程中形成的式Ar-H化合物和任何未反应的通式III的芳基溴，并在溴化步骤再循环。11.根据前述权利要求中任一项的方法，所述方法用于制备通式I的2-芳基丙二酸酯，其中Ar为任选包含l、2或3个彼此独立选自氟和氯的取代基RA的苯基。全文摘要本发明涉及制备通式(I)的取代的2-芳基丙二酸酯的方法，其中R代表C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；Ar代表苯基或5或6元杂芳族环；其中包含在上述基团中的各C原子可具有取代基R^A；R^A代表F、Cl、CN、NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷氧基等，或两个相邻的取代基R^A与其结合的碳原子一起形成环；其中在铜盐存在下使丙二酸酯与碱和芳基溴反应，所述方法包括每摩尔当量丙二酸酯使用0.1-0.65摩尔当量的碱。文档编号C07C69/65GK101589016SQ200880002825公开日2009年11月25日申请日期2008年1月21日优先权日2007年1月22日发明者B·沃尔夫,C·奥特,M·凯尔,M·埃雷斯曼,M·拉克,S·P·斯密特,V·迈瓦尔德申请人:巴斯夫欧洲公司