专利名称：丙二酸酯的碳烷基化方法
技术领域：
本发明涉及丙二酸二烷基酯的C-单烷基化或C-二烷基化的方法，该方法使用烷基卤或有相邻卤原子的亚烷基二卤化物，并用碳酸钾(钾碱)作卤化氢的接受剂。
DE4326917公开了一种制备环丙烷-1,1-二羧酸酯的方法，该方法使用丙二酸二烷基酯和具有相邻卤原子的亚烷基二卤化物(以下简称为亚烷基二卤化物)并用碳酸钾作为卤化氢的接受剂，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶剂。该方法中，a)使用亚烷基二氯化物，b)所用碳酸钾有85％或85％以上的粒度为＜0.1mm且70％或70％以上为＜0.05mm者，c)将反应中的水分在反应过程中共沸蒸除，d)反应温度升到90-160℃,e)丙二酸二烷基酯与亚烷基二氯化物和碳酸钾的摩尔比选自1∶(2.5-3.5)∶(1.0-1.4)。
该方法比以往已知方法有重大改进。因此，即便是用廉价的可买到的亚烷基二氯化物也可生成理论收率80％以上的产物，而按照D.A.White在Synthetic Communications,1977,p599中所述的方法即便是用相应的亚烷基二溴化物也得不出这一结果。所得到的是可用于电解法制备氢氧化钾的氯化钾而不是难处理的溴化钾。对于5-6小时的反应时间，该反应的时空收率比上述D.A.White法好得多，该法需22小时，比按照J.Heiszman等在Synthesis Communications 1987,p738中所述的用亚烷基二氯化物、以苯作溶剂、使用相转移催化剂的情况也好得多，该法需时20小时。
现已发现，如果丙二酸二烷基酯与烷基卤或亚烷基二卤化物在碳酸钾存在下在惰性溶剂中反应，待50-80％的丙二酸二烷基酯已参与反应时才加入相转移催化剂，有利于丙二酸二烷基酯的C-烷基化。
如果使用烷基卤和未取代的丙二酸二烷基酯，得到单取代或二取代的衍生物，这取决于丙二酸二烷基酯与烷基卤与碳酸钾的摩尔比。为制备C-单取代的丙二酸二烷基酯，所用物质比例最好为1∶(1.5-3.0)∶(0.4-0.6)，特别是1∶(2.0-2.5)∶(0.45-0.5)。反应根据下列平衡式进行
此处，R指烷基。为制备二烷基化衍生物，摩尔比为1∶(2.5-4.5)∶(1.0-1.5)，特别是1∶(2.5-3.0)∶(1.1-1.3)是有利的。如果用亚烷基二卤化物作原料，作为二烷基化衍生物的特殊情况，得到含有环丙烷的化合物
此处，R和R’分别指烷基或氢。此种情况下，摩尔比为1∶(2.5-3.5)∶(1.0-1.4)，有利的是1∶(2.5-3.0)∶(1.0-1.4)，是可取的。
C-单烷基化的丙二酸二烷基酯可用本发明的方法转变成二烷基取代的衍生物。按照本方法可制备具有不同烷基取代基的二取代的丙二酸二烷基酯。
令人惊奇的是，按照本发明的方法，反应时间可以大大地缩短-就所述制备环丙烷-1,1-二羧酸酯而言可被缩短至3小时-并且时空收率相应地增加。
许多用作原料的丙二酸二烷基酯可在商业上买到。适宜的丙二酸二烷基酯的例子是具有C1-4烷基的丙二酸二烷基酯，如优选的是丙二酸二甲酯(DMM)和丙二酸二乙酯(DEM)，以及丙二酸二异丙酯和丙二酸二正丁酯。优选的烷基卤或亚烷基二卤化物是氯化物。适宜的烷基氯和亚烷基二氯化物通常有高达12个、特别是高达6个碳原子。例如，特别要提及的是甲基氯(只能在超大气压下反应)、乙基氯、异丙基氯、烯丙基氯、异戊基氯、2-氯己烷、1-氯辛烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、2,3-二氯丁烷和1,2-二氯环己烷。
所用碳酸钾是不含结晶水的、通过例如在球磨机或pinned-diskmill中研磨成细粒的通常产品。特别适宜的是85％或85％以上的碳酸钾的粒度为0.1mm以下且70％或70％以上的为0.05mm以下者。
可以便利地相伴使用的适宜的惰性溶剂，特别是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基-2-吡咯酮(NMP)。用量以丙二酸二烷基酯的重量为基础计算，为其重量的3-4倍。
反应中的水借助于夹带剂有利地从反应混合物中除去。如果制备二烷基化的丙二酸酯，可用过量的烷基卤或亚烷基二卤化物作夹带剂。这也适用于将烷基卤转变成单烷基化衍生物的情况，例如，通过用化学计算量的烷基卤，并在缩合和相分离之后，循环使用与反应中的水分一同蒸出的烷基卤。或者，也可加入一种常用惰性夹带剂，如甲苯。
本发明方法的一个重要特征是在50％-80％的丙二酸二烷基酯进行转化后，加入相转移催化剂，反应完成。相转移催化剂促进液相中的反应物与固体碳酸钾间的相互作用，这可从放出的二氧化碳量的增加看出，这是通过加入相转移催化剂引起的。适宜的相转移催化剂为，例如，季铵盐，如四烷基铵盐，较好的是具有C1-C8烷基者，特别是具有C1-C4烷基者，和相应的氢氧化铵，如氢氧化四正丁基铵。盐可以是，例如，卤化物、硫酸氢盐或硫酸盐。例如，溴化四丁基铵(TBAB)、硫酸氢四丁基铵、溴化四辛铵，苄基三乙铵氯化物和甲基三辛铵氯化物是这类物质的典型代表。相应的鏻化合物，如氢氧化或溴化四正丁基鏻也适用。本发明中其他可用的相转移催化剂是冠醚，特别是18-冠-6。以丙二酸二烷基酯的重量为基础计算，所用相转移催化剂的重量便利地为其重量的0.003-0.01倍。由于量较小，其处理不存在特殊问题，即使在后处理的相对较高温度、发生分解的情况下，也不会产生大量的胺。
为实施本发明的方法，将有机反应物、碳酸钾、溶剂和任选地惰性夹带剂放入反应容器中，将混合物加热至反应温度，最好用搅拌。冷凝蒸出的共沸混合物，使相分离，除去包含反应水的相，有机相循环到反应容器中。反应进程通过测量出口处的气体和用GC分析反应混合物来监控。
反应一下降，和50-80％、最好是60-70％的丙二酸二烷基酯已参与反应时，就加入相转移催化剂，最好是在15-45分钟逐步加入，之后反应再次开始，这可从剧烈放出的二氧化碳检测到。相转移催化剂可以水溶液的形式加入。在共计3-17小时后，反应最终完成。这样，丙二酸二烷基酯的转化率可以＞98％，例如在制备环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯中。如果早在反应开始时就使用相转移催化剂，在其他条件相同的情况下，仅得到93％的转化率，且过量的碳酸钾主要消耗于卤化物分子间的脱氯化氢，生成不饱和的烯烃化合物。
本方法的产物是已知物质和有用的中间体，它们用于进一步合成，如在药物和农作物领域中。
下列实施例用于进一步说明本发明，但不限制它们在权利要求书中所述的应用领域。
实施例1-环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯将2.1molDMM、6.6molEDC、2.4mol其中87％重量百分比的微粒大小＜0.1mm且78％重量百分比的微粒大小＜0.05mm的碳酸钾和6.5molDMF装入反应容器中，该容器装有搅拌器和连有冷凝器和相分离容器的蒸馏装置。在搅拌下，将混合物加热至110℃，用EDC将反应中的水分共沸蒸除。反应中的水分作为上层分出，EDC为下层，再循环到反应中。
1.5小时后，65％的DMM已转化。在30分钟内，加入0.008mol重量百分比浓度为50％的TBAB水溶液。放出的二氧化碳再次增加。进一步反应1小时，即自反应开始3小时后，DMM的转化率达约98％。反应完成；剩余DMM的反应在随后的后处理阶段进行。
自反应混合物中蒸除过量的EDC，最初在110-120℃温度内，DMM转化率增至＞99％。然后用旋转蒸发器(160℃,1mbar)分离高沸点的挥发组分和盐。将馏出物，主要为DMF和所需产物环丙烷-1,1-二羧酸二甲酯，进行分馏。得到的所需产物的纯度为99.3％(GC分析)，按所用DMM计算，收率约为理论量的83％。
将出口处反应中放出的气体(主要为CO2和少量H2O,VC和EDC)通入氯化烃的焚烧装置。该批反应的后处理阶段蒸馏得到的有用物质EDC和DMF可用于下一批次。
对照实施例1方法如实施例1，但早在反应开始时即加入相转移催化剂。在其他条件相同的情况下，消耗更多的碳酸钾用于生成氯乙烯。3小时后，几乎没有了碳酸钾，而已反应的DMM仅为93％。
实施例2-正丁基丙二酸二乙酯加入6.0molDMF、2.5mol正丁基氯(n-BuCD、0.95mol实施例1那样的碳酸钾和2mol丙二酸二乙酯(DEM)。在搅拌下，将反应混合物加热至110-120℃，反应中的水分用n-BuCl共沸蒸除。共沸混合物冷凝后，蒸出的反应中的水分在下层，n-BuCl为上层，循环使用。为维持足够的高蒸馏效果，在反应中再计量加入2moln-BuCl。反应2小时后，在30分钟内，计量加入0.008mol重量百分比浓度为50％的TBAB水溶液。
共计反应6小时后，用GC分析测得DEM的转化率达到92％。分离出剩余的n-BuCl后，转化率增至93.5％。类似于实施例1进行进一步的后处理。得到所需产物的纯度＞99％(GC分析)，以DEM的转化为基础计算，收率为理论量的85％。该批反应的后处理中蒸馏得到的有用物质n-BuCl、DEM和DMF可用于下一批次。
实施例3-正丙基丙二酸二乙酯加入6mol NMP、1.2mol正丙基氯(n-PrCl)、2.4mol实施例1那样的碳酸钾和2molDEM。用类似实施例2的方法进行反应，反应共计17小时。在2小时和7小时后，各计量加入0.008mol重量百分比浓度为50％的TBAB水溶液。在整个反应时间内计量加入4.8moln-BuCl。
得到的所需产物的纯度＞99％(GC分析)，基于DEM计算，收率约为理论量的78％。该批反应的后处理中蒸馏得到的有用物质n-PrCl、单-正-丙基丙二酸二乙酯和NMP可用于下一批次。
实施例4-乙基丙二酸二乙酯加入6mol DMF、0.95mol实施例1那样的碳酸钾和2molDEM。类似实施例2，反应在110-120℃下共进行6小时。此时间内，加入5mol1-氯乙烷。用低温恒温器将冷凝器调至约1℃，冷凝的共沸混合物的上层为1-氯乙烷，循环到反应中。反应2.5小时后，加入相转移催化剂(0.008mol重量百分比浓度为50％的TBAB水溶液)。
6小时后，DEM的转化率为理论量的98％。将反应混合物进行蒸馏后处理后，得到的所需产物的纯度＞99％(GC分析)。基于DEM的转化计，收率约为理论量的86％。
权利要求
1．丙二酸二烷基酯的C-烷基化方法，其中，丙二酸二烷基酯与烷基卤或1,2-亚烷基二卤化物在作为卤化氢接受剂的碳酸钾存在下在惰性溶剂中反应，待50-80％的丙二酸二烷基酯已参与反应后，方加入相转移催化剂。
2．如权利要求1的方法，其中的丙二酸二烷基酯是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
3．如权利要求1或2的方法，其中所用碳酸钾有85％或85％以上重量百分比的细粒是小于0.1mm且70％或70％以上重量百分比的细粒是小于0.05mm。
4．如权利要求1-3任一项的方法，其中的烷基卤和1,2-亚烷基二卤化物是氯化物。
5．如权利要求1-4任一项的方法，其中的相转移催化剂是四烷基铵盐或氢氧化四烷基铵、四烷基鏻盐或氢氧化四烷基鏻或冠醚。
6．如权利要求5的方法，其中的相转移催化剂是溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、溴化四正丁基鏻或18-冠-6。
7．如权利要求1-6任一项的方法，其中所用惰性溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
8．如权利要求1-7任一项的方法，其中反应是在90-160℃温度下共沸蒸馏除去反应中水分的情况下进行。
全文摘要
本发明涉及丙二酸二烷基酯的C－烷基化方法,该方法中,丙二酸二烷基酯与烷基卤或1,2－亚烷基二卤化物在作为卤化氢接受剂的碳酸钾存在下在惰性溶剂中进行反应,待50—80%丙二酸二烷基酯已参与反应后,方加入相转移催化剂。相转移催化剂可以是,例如,四烷基铵盐或氢氧化四烷基铵、四烷基鏻盐或氢氧化四烷基鏻或冠醚。
文档编号C07C69/74GK1222502SQ9812263
公开日1999年7月14日 申请日期1998年11月23日 优先权日1997年11月24日
发明者J·梅茨, C·奥斯特霍尔特 申请人:希尔斯股份公司