专利名称：2-[4-(2,2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的生产方法
技术领域：
本发明涉及2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的合成方法。
现有技术2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸，尤其是2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)的合成方法在本领域众所周知(参见美国专利3,948,973和对应的英国专利1,385,828)。最近公开了以35-45％的总产率为特征的其他合成途径(参见EP 0 245 156和EP 0 142 979)。
因此，非常需要基于容易进行的反应的新合成方法，该方法得到高产率和高纯度的中间体，利用市售试剂且对于所进行的中间步骤数目而言得到的总产率高于由本领域中已知的方法所获得的总产率。
发明概述现已发现一种2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的新合成方法，它克服了现有技术方法常有的总产率不令人满意的缺点。
另人惊奇的是，申请人发现了一种得到2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及对应的线性或支化C1-C5烷基酯，尤其是2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)及对应的线性或支化C1-C5烷基酯的新合成方法，该方法包括Baeyer-Villiger反应。
本发明方法以65％的总产率由二卤代环丙基苯得到标题产物，而以56％的总产率由苯乙烯(一种成本比现有技术中使用的对羟基乙酰苯低9-14倍的原料)得到标题产物。
所述产率是使用比现有技术中使用的相应原料廉价得多的标准试剂如氯仿、NaOH、乙酰氯、三氯化铝、过氧化氢、马来酸酐、碳酸钾、甲醇钠和比前述方法简单得多的方法得到的。
附图简述
图1合成2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸的流程图。
图2合成环丙贝特的流程图。
发明详述本发明的目的是提供一种合成通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸的方法 其中Halo和Halo′为可以相同或不同的卤原子，R1和R2为可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步骤a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含义，与其中X为卤素且R3为线性C1-C3烷基的酰基卤R3COX在路易斯酸催化剂存在下在-10℃至50℃的温度下于卤代脂族溶剂或非卤代溶剂中的Friedel-Crafts反应；
b)根据步骤a)得到的通式(III)化合物 与选自过乙酸、过苯甲酸、三氟过乙酸、3，5-二硝基过苯甲酸的过酸或与H2O2和选自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、马来酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，优选马来酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的温度下在卤代脂族溶剂或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反应；c)根据步骤b)得到的通式(IV)酯在醇类溶剂或水混溶性醚中在10-55℃下借助碱催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含义，得到对应的4-二卤代环丙基取代的苯酚；d)根据步骤c)得到的4-二卤代环丙基取代的苯酚与其中R1、R2具有上述含义、Alk为线性或支化C1-C5烷基且X′为卤素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-卤代酯在醇类溶剂中在碱存在下的反应，得到通式(VI)化合物 e)根据步骤d)得到的通式(VI)的酯用碱金属氢氧化物的皂化以及通过皂化制备的产物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
本发明方法的优选实施方案之一除了上述步骤a)-e)外还包括步骤f)，即通过在选自C6-C10芳族或脂族烃及其混合物的溶剂中增溶而结晶通式(I)化合物以进行提纯。
根据本发明的合成方法，在步骤a)的Friedel-Crafts反应中，使用的酰基卤优选为乙酰氯，路易斯酸催化剂选自氯化铁FeCl3、氯化锌ZnCl2、氯化锡SnCl2、氯化铝AlCl3或沸石；更优选酰基卤为乙酰氯，路易斯酸为氯化铝AlCl3。
步骤a)的Friedel-Crafts反应优选在二氯甲烷中于-5℃至30℃，更优选0-20℃的温度下进行。
步骤a)的Friedel-Crafts反应优选在其中Halo和Halo′选自氯和溴，尤其优选氯的通式(II)化合物上进行。
步骤b)的Baeyer-Villiger反应优选在二氯甲烷中于-5℃至60℃，更优选0-50℃的温度下进行。
在步骤c)的式(IV)化合物的水解中，醇类溶剂优选选自线性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更优选该醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。甚至更优选醇类溶剂为甲醇和/或正丙醇。当水解溶剂为水混溶性醚时，其选自借助碱性催化水解酯的有机合成领域中众所周知的醚类。该水混溶性醚优选选自四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇单甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇单乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。在步骤c)的式(IV)化合物的水解中，碱优选为选自碱金属碳酸盐、碱金属/碱土金属二元硼酸盐、碱金属/碱土金属二元磷酸盐或其混合物的无机碱。更优选该无机碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或其混合物，尤其优选碳酸钾。
步骤c)的水解优选在20-45℃，更优选25-40℃的温度下进行。
在反应步骤d)使用的α-卤代酯中，可以相同或不同的烷基R1和R2选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，Alk取代基优选为线性或支化C1-C5烷基，更优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基，而X′选自氯和溴。具体而言，该α-卤代酯可以容易地在市场上找到且可以由相应的α-卤代酸得到。
在步骤d)中，醇类溶剂优选选自线性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。更优选该醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。步骤d)利用优选选自碱金属碳酸盐或其混合物的无机碱，或选自C1-C4碱金属醇盐或其混合物的有机碱。更优选该无机碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或其混合物，尤其优选碳酸钾；该有机碱选自甲醇钠(CH3ONa)和乙醇钠(C2H5ONa)或其混合物，尤其优选甲醇钠。进一步优选该醇类溶剂为异丙醇，该有机碱为甲醇钠在甲醇中的溶液或该醇类溶剂为正丙醇，该无机碱为碳酸钾。
在步骤e)中，皂化优选使用碳酸钠或碳酸钾的水溶液进行，酸化使用选自硫酸、磷酸或乙酸的酸进行。
步骤f)的通过结晶式(I)化合物的提纯优选利用甲苯和正己烷的溶剂混合物，尤其是体积比为1∶4的混合物。
特别优选的是通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸的合成方法，其中步骤c)、d)和e)在相同的反应容器中进行，而不分离中间体。
在通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸以及通式(VI)的对应烷基酯中，特别令人感兴趣的是2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸及其相应的烷基酯，其中Alk基团为线性或支化C1-C5烷基，尤其是2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)及相应的烷基酯，其中Alk基团为线性或支化C1-C5烷基。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸以及通式(VI)的对应烷基酯的合成方法的优选实施方案为式(VII)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸 以及对应线性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中在反应步骤d)中使用的通式(V)的α-卤代酯中，两个烷基之一，R1或R2，为甲基。
对于2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的合成方法，也进一步优选反应步骤c)、d)和e)在相同的反应容器中进行，而不分离中间体。
上述通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸和通式(VI)的对应酯的合成方法的另一更优选的实施方案是式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸
以及对应的线性或支化C1-C5烷基酯的合成方法，其中通式(II)化合物为2，2-二氯环丙基苯，通式(V)的α-卤代酯为α-溴异丁酸的线性或支化C1-C5烷基酯，更优选选自α-溴异丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和异丙酯，甚至更优选α-溴异丁酸甲酯。对于2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的合成方法，也进一步优选反应步骤c)、d)和e)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
为本发明目的的通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸合成方法涉及对应酸的线性或支化C1-C5烷基酯作为反应中间体的制备，尤其是通式(VI)的酯，2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的线性或支化C1-C5烷基酯和2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的线性或支化C1-C5烷基酯，优选甲酯。对于所述酯的合成，优选反应步骤c)和d)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
其中Halo和Halo′取代基优选选自氯和溴的通式(II)化合物可以市购，尤其是2，2-二氯环丙基苯，其可以如Organic Syntheses(有机合成)，7，12-15(1990)中所述得到。
如申请人进行的实验所证明的那样，所要求保护的方法通过一系列易于进行的中间反应以65％左右的总产率(对环丙贝特为63％)得到通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸，尤其是环丙贝特，其特征在于使用市售溶剂和试剂且在绝对安全的反应条件下产率超过99％和超过75％。该高总产率由Baeyer-Villiger反应得到，该反应得到可以分离的通式(IV)中间体，由该中间体直接得到通式(I)的酸，无需分离对二卤代环丙基苯酚。
反应产物和中间体由1H-NMR、质谱和HPLC表征。
本发明的某些示例性但非限制性实施例描述如下。
实施例1由2，2-二氯环丙基苯制备4-(2，2-二氯环丙基)苯乙酮向500ml烧瓶中加入无水AlCl3(40.4g)和CH2Cl2(141ml)。将所得溶液冷却至0℃并在搅拌下缓慢滴加乙酰氯(24.1g)，同时将温度保持最高为20℃。在15-20℃的温度下继续搅拌15-20分钟。将该溶液冷却至0-5℃并缓慢滴加2，2-二氯环丙基苯(47.7g)，同时将溶液温度保持在10℃以下。一旦加料完成，将溶液在15-20℃的温度下搅拌3小时。通过将如此制备的溶液倾入含有250ml冷水(0-5℃)的1升反应器中而中断反应。分离下层的有机相并用水(235ml)和甲醇(47.5ml)的混合物洗涤。真空浓缩有机相，得到4-(2，2-二氯环丙基)苯乙酮(58g)。产率为99.3％；HPCL纯度为98.5％。
终产物由1H-NMR和质谱分析表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.92(1H，dd)；δ＝2.03(1H，dd)；δ＝2.6(3H，s)；δ＝2.94(1H，dd)；δ＝7.34(2H，m)；δ＝7.94(2H，m)。
质谱(EI+)(m/e)228(分子峰)；213-(-CH3)；185-(-CH3-C＝O)； 实施例2由4-(2，2-二氯环丙基)苯乙酮制备4-乙酰氧基-2，2-二氯环丙基苯向1升烧瓶中加入CH2Cl2(161ml)和乙酸酐(125.5g)。将该溶液冷却至0-2℃并滴加40％w/v过氧化氢，同时将温度保持最高为5℃。
将如此制备的溶液在5-10℃下搅拌1小时，然后加入马来酸酐(93g)。
继续搅拌1小时，同时使温度上升。然后将该溶液冷却至20℃并滴加4-(2，2-二氯环丙基)苯乙酮(58g)。
当反应放热倾向降低时，将该溶液加热至回流达6小时，然后冷却至20℃并加入水(160ml)。
搅拌20分钟后，分离形成的各相有机相用水(120ml)洗涤，然后用由水(70ml)、30％氢氧化钠(18ml)和亚硫酸钠(9g)组成的溶液洗涤。分离有机相，进一步用由水(120ml)和亚硫酸钠(2.4g)组成的溶液洗涤，并再次用水(120ml)洗涤。将在上述洗涤结束之后分离的有机相干燥、用正己烷(80ml)溶解、在约40-45℃下加热至溶解、结晶并冷却至0-5℃。过滤所得沉淀并用冷己烷洗涤。干燥之后得到51g 4-乙酰氧基-2，2-二氯丙基苯。产率为82.2％。
终产物由1H-NMR、质谱和HPLC表征。
HPLC纯度97.5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)(ppm)δ＝1.82(1H，dd)；δ＝1.98(1H，dd)；δ＝2.29(3H，s)；δ＝2.88(1H，dd)；δ＝7.07(2H，m)；δ＝7.25(2H，m)。
质谱(EI+)(m/e)244(分子峰)；202-(-CH3-C＝O)； 实施例3制备2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向500ml烧瓶中加入4-乙酰氧基-2，2-二氯环丙基苯(49g)、甲醇(80ml)和K2CO3(2g)。将所得溶液在35-40℃下搅拌3小时并在40-45℃下真空蒸馏以除去甲醇。将残余物溶于异丙醇(160ml)和α-溴代异丁酸甲酯(78.7g)中。将反应混合物加热至回流。在3小时内向回流混合物中滴加甲醇钠的30％(w/w)甲醇溶液(82g)。一旦所述加料完成，将该混合物回流2小时，冷却至50℃并加入通过将30％氢氧化钠(71g)在水(110ml)中稀释而制备的溶液。将所得反应混合物在50℃下保持3小时，冷却，用稀磷酸将pH调至8.5并在40-45℃下真空浓缩至残余体积为约220ml。向所述残余物中加入水(180ml)和甲苯(80ml)；在50-55℃下分离各相。根据上述程序重洗水相并加入甲苯(165ml)；用30％磷酸酸化两相并将pH调节为4.5。除去水相并真空浓缩有机相。将所得残余物溶于正己烷(190ml)和甲苯(45ml)中，加热至回流，加入脱色碳(3g)并通过热过滤而澄清。从该澄清溶液中结晶出2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)；通过冷却至0℃完成结晶。在过滤、用己烷洗涤并干燥后，得到40g产物。浓缩母液导致第二批料流结晶。过滤和干燥之后，其量达5g。上述相的总产率为77.85％。
终产物由电位滴定、熔点测量和HPLC表征。
电位滴定度为100.3％HPLC纯度99.8％m.p.118.0℃实施例4制备2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸向1升烧瓶中加入4-乙酰氧基-2，2-二氯环丙基苯(35g)、甲醇(60ml)和K2CO3(1.5g)。将所得溶液在35-40℃下搅拌3小时并在40-45℃下真空蒸馏以除去甲醇。将残余物溶于正丙醇(100ml)中并加入K2CO3(51g)和α-溴代异丁酸甲酯(45g)。将反应混合物加热至回流达6小时，冷却并加入水(130ml)。分离各相；使有机相与通过将30％氢氧化钠(50g)在水(80ml)中稀释而制备的溶液反应。将所得反应混合物在50℃下保持1小时，冷却，用稀磷酸将pH调节为8.5，加入水(120ml)和甲苯(100ml)并加热至50℃。分离各相。根据上述程序重洗水相并加入甲苯(130ml)；用30％磷酸酸化两相并将pH调节为4.5。除去水相并真空浓缩有机相。将所得残余物溶于正己烷(135ml)和甲苯(33ml)中，加热至回流，加入脱色碳(3g)并通过热过滤而澄清。从该澄清溶液中结晶出2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸(环丙贝特)；通过冷却至0℃完成结晶。在过滤、用己烷洗涤并干燥后，得到30g产物。浓缩母液导致第二批料流结晶。过滤和干燥之后，其量达2.2g。上述相的总产率为77.9％。
终产物由电位滴定、熔点测量和HPLC表征。
电位滴定度为100.4％HPLC纯度99.8％m.p.117.6℃
权利要求
1.一种合成通式(I)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸的方法 其中Halo和Halo′为可以相同或不同的卤原子，R1和R2为可以相同或不同的C1-C3烷基，所述方法包括如下步骤a)通式(II)化合物 其中Halo和Halo′具有上述含义，与其中X为卤素且R3为线性C1-C3烷基的酰基卤R3COX在路易斯酸催化剂存在下在-10℃至50℃的温度下于卤代脂族溶剂或非卤代溶剂中的Friedel-Crafts反应；b)根据步骤a)得到的通式(III)化合物 与选自过乙酸、过苯甲酸、三氟过乙酸、3，5-二硝基过苯甲酸的过酸或与H2O2和选自乙酸酐、苯甲酸酐、三氟乙酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、马来酸酐、琥珀酸酐或其混合物的酸酐，优选马来酸酐和乙酸酐的混合物在-10℃至80℃的温度下在卤代脂族溶剂或C2-C4脂族酸的C2-C4酯中的Baeyer-Villiger氧化反应；c)根据步骤b)得到的通式(IV)酯在醇类溶剂或水混溶性醚中在10-55℃下借助碱催化的水解 其中Halo、Halo′和R3具有上述含义，得到对应的4-二卤代环丙基取代的苯酚；d)根据步骤c)得到的4-二卤代环丙基取代的苯酚与其中R1、R2具有上述含义、Alk为线性或支化C1-C5烷基且X′为卤素的通式(V)(R1)(R2)CX′COOAlk的α-卤代酯在醇类溶剂中借助碱催化的反应，得到通式(VI)化合物 e)根据步骤d)得到的通式(VI)的酯用碱金属氢氧化物的皂化以及通过皂化制备的产物用酸的酸化，得到通式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，还包括通过在选自C6-C10芳族或脂族烃及其混合物的溶剂中增溶而结晶通式(I)化合物以提纯的步骤f)。
3.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂为甲苯和正己烷的混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中所述溶剂的体积比为1∶4。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)的Friedel-Crafts反应中，所述酰基卤为乙酰氯，所述路易斯酸催化剂选自氯化铁FeCl3、氯化锌ZnCl2、氯化锡SnCl2、氯化铝AlCl3或沸石。
6.根据权利要求5的方法，其中所述酰基卤为乙酰氯，所述路易斯酸为氯化铝AlCl3。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的Friedel-Crafts反应在二氯甲烷中进行。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的Friedel-Crafts反应在-5℃至30℃，优选0-20℃的温度下进行。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤a)的Friedel-Crafts反应在其中Halo和Halo′选自氯和溴，优选氯的通式(II)化合物上进行。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的Baeyer-Villiger反应在二氯甲烷中进行。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤b)的Baeyer-Villiger反应在-5℃至60℃，优选0-50℃的温度下进行。
12.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)的式(IV)化合物的水解中，所述醇类溶剂选自线性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
13.根据权利要求12的方法，其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述醇类溶剂为甲醇和/或正丙醇。
15.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)的式(IV)化合物的水解中，所述溶剂为水混溶性醚。
16.根据权利要求15的方法，其中所述水混溶性醚选自四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇单甲醚(METHYCELLOSOLVE)、乙二醇单乙醚(ETHYLCELLOSOLVE)。
17.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)的式(IV)化合物的水解中，所述碱为选自碱金属碳酸盐、碱金属/碱土金属二元硼酸盐、碱金属/碱土金属二元磷酸盐或其混合物的无机碱。
18.根据权利要求17的方法，其中所述无机碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或其混合物。
19.根据权利要求18的方法，其中所述无机碱为碳酸钾。
20.根据权利要求1的方法，其中步骤c)的水解在20-45℃，优选25-40℃的温度下进行。
21.根据权利要求1的方法，其中在反应步骤d)中使用的α-卤代酯中，相同或不同的烷基R1和R2选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
22.根据权利要求1的方法，其中在反应步骤d)中使用的α-卤代酯中，所述Alk取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
23.根据权利要求22的方法，其中所述Alk取代基为甲基。
24.根据权利要求1的方法，其中在反应步骤d)中使用的α-卤代酯中，X′选自氯和溴。
25.根据权利要求1的方法，其中在步骤d)中，所述醇类溶剂选自线性或支化C1-C4脂族醇或其混合物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或其混合物。
27.根据权利要求1的方法，其中步骤d)中的碱为选自碱金属碳酸盐或其混合物的无机碱，或选自碱金属C1-C4醇盐或其混合物的有机碱。
28.根据权利要求27的方法，其中所述无机碱选自碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)或其混合物。
29.根据权利要求28的方法，其中所述无机碱为碳酸钾。
30.根据权利要求27的方法，其中所述有机碱选自甲醇钠(CH3ONa)和乙醇钠(C2H5ONa)或其混合物。
31.根据权利要求30的方法，其中所述有机碱为甲醇钠。
32.根据权利要求1的方法，其中在步骤d)中，所述醇类溶剂为正丙醇，所述碱为碳酸钾。
33.根据权利要求1的方法，其中在步骤d)中，所述醇类溶剂为异丙醇，所述碱为甲醇钠的甲醇溶液。
34.根据权利要求1的方法，其中步骤e)的皂化使用碳酸钠或碳酸钾的水溶液进行，所述酸化使用选自硫酸、磷酸或乙酸的酸进行。
35.根据权利要求1或2的方法，其中反应步骤c)、d)和e)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
36.根据权利要求1或2的合成通式(VII)的2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的方法 其中在反应步骤d)中使用的通式(V)的α-卤代酯中，两个烷基之一，即R1或R2，为甲基。
37.根据权利要求36的方法，其中反应步骤c)、d)和e)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
38.根据权利要求1或2的合成式(VIII)的2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的方法 其中通式(II)化合物为2，2-二氯环丙基苯，通式(V)的α-卤代酯为α-溴异丁酸的线性或支化C1-C5烷基酯。
39.根据权利要求38的方法，其中所述α-溴异丁酸的烷基酯选自α-溴异丁酸的甲酯、乙酯、正丙酯和异丙酯。
40.根据权利要求39的方法，其中所述α-溴异丁酸的酯为α-溴异丁酸甲酯。
41.根据权利要求38的方法，其中反应步骤c)、d)和e)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
42.根据权利要求1的合成通式(VI)酯的方法，其中不进行反应步骤e)。
43.根据权利要求42的方法，其中反应步骤c)和d)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
44.根据权利要求36的合成2-[4-(2，2-二卤代环丙基)苯氧基]-2-烷基丙酸的线性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不进行反应步骤e)。
45.根据权利要求44的方法，其中反应步骤c)和d)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
46.根据权利要求38的合成2-[4-(2，2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸的线性或支化C1-C5烷基酯的方法，其中不进行反应步骤e)。
47.根据权利要求46的方法，其中所述烷基酯为甲酯。
48.根据权利要求46的方法，其中反应步骤c)和d)在相同反应容器中进行，而不分离中间体。
全文摘要
本发明涉及2－[4－(2，2－二卤代环丙基)苯氧基]链烷酸及其酯的合成方法，该方法包括Baeyer－Villiger反应。
文档编号C07C67/42GK1514819SQ02809477
公开日2004年7月21日 申请日期2002年4月30日 优先权日2001年5月8日
发明者F·维拉尼, F 维拉尼, A·纳尔迪, 蠢, A·萨尔维, G·法拉贝拉 申请人:国际化学实验室有限公司