专利名称：作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的(1-千基哌啶-4-基)-(4-烷氧基哒。秦-3-基)胺，这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些化合物可作为药物，通过发挥抗精神病作为而没有运动性副作用，用作治疗和预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。
背景技术：
J.Med.Chem.(1999),42(4),730-741公开6誦苯基-N-[l-(苯甲基)-4國咪咬基]-3-哒。秦胺及类似化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂。
Farmaco, vol.35, No. 11, 1980, P.951-964 乂>开了具有多巴胺能活性的取代的N-[4-哌啶基]-2-氨基嘧啶，即，所公开的大多数化合物在多巴胺D2受体处是激动剂。因为没有一种试验的化合物拮抗由随后服用的阿朴吗啡诱发的刻板4亍为，它们也可以:帔认为缺乏多巴胺受体阻断性质。本发明的化合物的不同在于存在一个哒。秦而不是嘧啶部分，并意外地发现它们在多巴胺D2受体处发挥拮抗作用。
发明的描述
精神分裂症是影响约1%人口的一种严重的慢性心理疾病。在生命的较早期临床症状明显， 一般在青春期或成年早期出现。精神分裂症的症状通常,皮分成阳性症状，包括幻觉、妄想和思想错乱，以及阴性症状，包括社交退缩、情感减退、言语贫乏和快感缺乏。此外，精神分裂症患者遭受^人知缺陷，例如注意力和记忆减退之苦。该病的病因仍不清楚，但已假设异常的神经递质作用是精神分裂症症状的原因。最常考虑的是多巴胺能假设，该假设提出多巴胺传递活性过高是在精神分裂症患者中观察到的阳性症状的原因。这一假设是以观察到增强多巴胺的药物，例如苯丙胺或可卡因，可以诱发精神病，以及在抗精神病药物的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体的效力之间存在的相关关系为基础。所有市售的抗精神病药物均通过阻断多巴胺D2受体发挥其对抗阳性症状的效力。除了临床效力以外，抗精神病药的主要副作用，例如锥体外系综合 症(EPS)和迟发性运动障碍，似乎也与多巴胺拮抗作用有关。这些致 人虚弱的副作用在使用典型的或第 一代抗精神病药物(例如氟哌啶醇) 时出现得最频繁。在使用非典型的或第二代抗精神病药(例如利哌酮， 奥氮平)时它们较不显著，而在使用被认为是原型非典型抗精神病药氯 氮平时，甚至基本上不出现。在用来解释伴随非典型抗精神病药观察到
的EPS低发生率而提出的不同的理论之中， 一个理论在过去15年中获 得广泛关注，这就是多受体假设。该假设得自受体结合性研究，很多非 典型的抗精神病药，除多巴胺D2受体之外，还与各式各样其它的神经 递质受体相互作用，特别是与5-鞋色胺5-HT2受体相互作用，而典型的 抗津青神病药如氟哌咬醇则更选4奪性地与D2受体相互作用。这一理"i仑近 年来受到挑战，因为所有主要的非典型抗精神病药在临床相关剂量下都 完全占据了 5-幾色胺5-HT2受体，但在诱发运动性副作用方面仍然不同。 作为对多受体々是设的替4戈，Kapur和Seeman( "Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369 )提出，非典型 抗精神病药与典型抗精神病药可以根据它们从多巴胺D2受体上解离的 速率来区分。从D2受体上快速解离会使抗精神病药更适应生理多巴胺 传递，产生抗精神病作用而没有运动性副作用。这一假设在考虑氯氮平 和喹硫平时特别有说服力。这两种药物具有最快的从多巴胺D2受体解 离的速率，并且在人类中诱发EPS的危险最低。相反，典型的抗精神病 药伴随着EPS的高患病率，是解离最慢的多巴胺受体拮抗剂。因此，根 据它们从多巴胺D2受体解离的速率鉴定新药物似乎是一种提供新的非 典型抗精神病药的正确战略。另一目标是将快解离性质与对多巴胺D2 受体的选择性相结合。当今的非典型抗精神病药的多受体特点被认为是 其它副作用(例如增重和糖尿病)的原因。寻找选择性的D2拮抗剂作 为一种途径已经被忽略一段时间，但我们相信，在临床中使用更具选择 性的化合物可以减小伴随当今非典型抗精神病药的代谢障碍的发生率。
本发明的目的是提供作为快解离的多巴胺2受体拮抗剂的新化合 物，它们具有以上解释的优越的药理特性，特别是运动性副作用降低， 以及与其它受体相互作用轻微或者可以忽略，从而降低发生代谢性障碍
的危险。这一目标通过本发明的新的式(I)化合物，其可药用盐和溶剂化物
及立体异构形式得以实现
R是氢或Cw烷基；
W是苯基；被各自独立选自卣素，氰基，C"烷基，Cw烷氧基，全氟Cw烷基和全氟Cw烷氧基的1、 2或3个取代基取代的苯基；噻吩基；被选自卣素和Cw烷基的1或2个取代基取代的噻吩基；C"烷基；被羟基、(:3-8环烷基或(35-7环烯基取代的Cw烷基；
R2是氬或C"烷基；
R 是氢，卣素，Cw烷基，三氟曱基或氰基；W是卤素，三氟甲基或氰基；和
R5是氢，Cw烷基，C3—8环烷基，(33-8环烷基Cw烷基或全氟Cw烷基。
本发明化合物是快速解离的D2受体拮抗剂。这一性质使得本发明化合物特别适合作为药物，用于治疗或预防精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性精神障碍，由一般性医学状况造成的精神病性精神障碍，物质诱发的精神病性精神障碍，未定型的精神障碍，伴随痴呆的精神障碍，重症抑郁障碍，心境恶劣障碍，经前焦虑症，未定型的抑郁障碍，双相I
型障碍，双相n型障碍，环性气质障碍，未定型的双相障碍，由于一般性医学状况产生的心境障碍，物质诱发的心境障碍，未定型的心境障碍，广泛性焦虑障碍，强迫症，惊恐症，急性应激障碍，创伤后应激障碍，精神发育迟緩，综合性精神发育障碍，注意力缺陷障碍，注意力缺陷/
其中
6多动障碍，破裂性行为障碍，偏执狂型人格障碍，精神分裂型人格障碍， 分裂型人格障碍，抽搐障碍，图雷特综合症，物质依赖性，物质滥用， 物质戒断症，拨毛发踌。
本领域技术人员能够根据后文的实验部分中提供的实验数据选择 化合物。对化合物的任何选择均被包括在本发明之内。
第一组化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氢，R"是氯，R5
是Ci_6坑基。
第二组化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氬，W是三氟甲
基，R5是Cw烷基。
第三组式(I)化合物是其中W为氢或甲基的化合物。
在式(I)化合物及其立体异构形式之中，最有意义的是例如以下化
合物
(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)-[l- (3-氟-5-三氟曱基苄基)哌啶-4-基] 胺(El);
(6-氯-4-曱氧基哒漆-3-基)-[l-( 3,4-二氟千基)哌啶-4-基]胺(E2 ); (6_氯_4-曱氧基哒。秦-3-基)-[l-( 3,4，5-三氟千基)哌啶-4-基]胺(E3 ); (4-曱氧基-6-三氟甲基哒。秦-3-基)-[l- (3-三氟甲基千基)哌啶-4-基]胺(E4 );
(4-甲氧基-6-三氟甲基哒嗪-3-基)-[l- ( 3,5-二氟甲基苄基)哌啶-4-基]胺(E5 );
(4-曱氧基-6-三氟甲基哒嗪-3-基)( 3,4-二氟曱基节基)哌啶-4-基〗胺(E6 );
(4-曱氧基-6-三氟曱基哒嗪-3-基)-[1-(3,4,5-三氟甲基苄基)哌啶-4-基]胺(E7 )。
在整个本申请中，术语"Cw烷基"当单独使用或在诸如"d-4烷氧 基"、"全氟d—4烷基"、"二CL4烷基氨基"等词中组合使用时，包括甲基、
乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l,l-二甲基乙基；"全氟CM烷基"一词 包括例如三氟曱基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基；"C3-s环烷基"包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；"C5—7环烯基" 包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语"卣"包括氟、氯、溴和碘。
可药用的盐被定义为包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒 性酸加成盐形式。所述盐能通过式(I)化合物的碱形式用合式的酸处理得到，酸的实例有无机酸，例如氢卣酸，特别是盐酸、氢溴酸、碌^酸、
硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草
酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、扁桃酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨 酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸。反过来，所述的盐形式可以通过用合适 的碱处理转化成游离形式。
术语溶剂化物指式(I)化合物可以形成的水合物和醇化物。 前文中使用的术语"立体化学异构形式，，定义了式(I)化合物可以具 有的所有可能的异构形式。除非另外说明或者指出，化合物的化学名称 代表所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含该基本分 子结构的所有非对映异构体和对映异构体。更具体地说，立体化学中心
可以有R或S构型，在二价环(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式 或反式构型。含双4建的化合物在该双键处可以有E型或Z型立体化学结 构。式(I)化合物的立体化学异构形式被包括在本发明的范围之内。
按照以下所述方法制备的式(I)化合物可以合成为对映体的外消旋 混合物形式，可以利用本领域已知的拆分步骤将对映体彼此分离。式(I)
形式。'所述的非:映体盐形_式随后利用例如选择性结晶或分级结晶法分 离，用碱将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物对映体形式的另 一方法涉及用手性固定相进行液相层析。所述的纯的立体化学异构形式 也可以从合适起始物的相应的纯立体化学异构形式衍生得到，条件是该 反应立体专一地进行。如果希望得到特定的立体异构体，则该化合物最 好是用立体专一性的制备方法合成。这些方法应有利地使用对映异构纯 的起始物。
药理学
没有代谢障碍)的抗精神病化合物，我们筛选了与多巴胺D2受体选择 性相互作用并从该受体快速解离的化合物。首先在使用卩H]螺哌隆和人 D2L受体细胞膜的结合性试验中筛选化合物的D2亲合性。IC5o小于10 )Lim的4b合物在一项才艮寺居Josee E丄eysen禾口 Walter Gommeren, Journal of Receptor research, 1984,4(7),817-845修改的间接试验法中进行试验，评《介其解离速率。
将化合物在超过50个的一组普通G-蛋白偶联受体(CEREP)中进 一步筛选，发现具有一种干净的型式，即，对试验的受体亲合性低。
一些化合物还在体内模型中进一步试-验，例如"大鼠中对抗阿朴吗 啡引起的躁动的试马全"，发现是口服有效和生物可利用的。
根据上述的式(I)化合物的药理学，可见它们适合作为药物使用， 特别是作为抗精神病药使用。更具体地说，本发明化合物适合作为药物 用于治疗或预防精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄 想性精神障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性精神障碍，由一般性 医学状况造成的精神病性精神障碍，物质诱发的精神病性精神障碍，未 定型的精神障碍，伴随痴呆的精神障碍，重症抑郁障碍，心境恶劣障碍， 经前焦虑症，未定型的抑郁障碍，双相I型障碍，双相II型障碍，环性 气质障碍，未定型的双相障碍，由于一般性医学状况产生的心境障碍， 物质诱发的心境障碍，未定型的心境障碍，广泛性焦虑障碍，强迫症， 惊恐症，急性应激障碍，创伤后应激障碍，精神发育迟緩，综合性精神 发育障碍，注意力缺陷障碍，注意力缺陷/多动障碍，破裂性行为障碍， 偏执狂型人格障碍，精神分裂型人格障碍，分裂型人格障碍，抽搐障碍， 图雷特综合症，物质依赖性，物质滥用，物质戒断症，拨毛发癖。
为了优化对患有上段中所述的障碍的患者的治疗，式(I)化合物可 以与其它的精神病药化合物一起施用。例如，在精神分裂症的情形，可 以4巴阴性和^人知症状作为目标。
本发明还提供一种治疗患有这类障碍的温血动物的方法，该方法包 括全身施用治疗有效量的一种对治疗上述障碍有效的式(I)化合物。
神病药物，尤其是治疗或预防以下障碍的药物精神分裂症，精神分裂 症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍，简短精神病性障碍，共
有精神病性精神障碍，由一般性医学状况造成的精神病性精神障碍，物 质诱发的精神病性精神障碍，未定型的精神障碍，伴随痴呆的精神障碍， 重症抑郁障碍，心境恶劣障碍，经前焦虑症，未定型的抑郁障碍，双相 I型障碍，双相II型障碍，环性气质障碍，未定型的双相障碍，由于一 般性医学状况产生的心境障碍，物质诱发的心境障碍，未定型的心境障 碍，广泛性焦虑障碍，强迫症，惊恐症，急性应激障碍，创伤后应激障碍，精神发育迟緩，综合性精神发育障碍，注意力缺陷障碍，注意力缺 陷/多动障碍，破裂性行为障碍，偏执狂型人格障碍，精神分裂型人格障 碍，分裂型人格障碍，抽搐障碍，图雷特综合症，物质依赖性，物质滥 用，物质戒断症，拨毛发癖。
熟悉此类疾病的治疗的人员能够根据后文列出的试^T结果确定每
曰的有效治疗量。每日有效治疗量应为约0.01-10mg/kg体重，更优选为 约0.05-1 mg/kg体重。
本发明还涉及一种药物组合物，其中包含一种可药用的载体，和作 为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物。
为了给药方便，本发明化合物可以配制成用于给药的各种不同的药 物形式。本发明化合物，特别是式(I)化合物，其可药用的酸或^ 咸加成 盐，其立体化学异构形式，N-氧化物形式和前药，或其任何子群或组合， 可以配制成供服药用的各种药物形式。作为合适的组合物，可以提到通 常供全身给药药物采用的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将 有效数量的特定化合物，任选地以加成盐的形式，作为活性成分与可药 用的载体混合成紧密混合物，该载体可根据计划给药的制剂形式采用各 式各样的形式。这些药物组合物最好是单一剂型，特别是适合口服、直 肠、透皮、非肠道注射或吸入给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型 的组合物时，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂例 如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情形，使用例如水、二醇、 油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情形，使用固体载 体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为 用药容易，片剂和胶嚢剂代表了最方便的口服剂量单元形式，此时显然 使用固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水，至少是 大部分，但也可以包含其它成分，例如提高溶解度的成分。例如，可以 制备注射用的溶液剂，其中的载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或者盐水和 葡萄糖溶液的混合物。含式(I)化合物的可注射溶液可以配制在油中以 便延长作用时间。适合此用途的油是，例如，花生油、芝麻油、棉籽油、 玉米油、大豆油、合成的长4连脂肪酸甘油酯及这些和其它油的混合物。 也可以制备可注射的混悬剂，此时可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。 还包括打算在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合 透皮给药的组合物中，载体任选地含一种渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与不会引入对皮肤有明显有害作用的低含量的任何性质的合 适添加剂组合。所述添加剂可以促进对皮肤给药和/或有助于制备所要的 组合物。这些组合物可以用各种方式给药，例如以透皮贴剂、点施剂或 软膏的形式。式(I)化合物的酸或加成盐，由于其水溶解度高于相应的 碱或酸形式，更适合制备水基组合物。
将上述药物组合物配制成单元剂型特别有利，因为给药方便和剂量 均匀。这里所说的单元剂型是指适合作为单位剂量的物理上分离的单 元，每个单元中包含经计算能产生预定的疗效的预定数量的活性成分和 与其结合的所需载体。这些单元剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包 衣片剂)、胶嚢剂、丸剂、散剂包、糯米纸嚢剂、栓剂、可注射的溶液 剂或混悬剂等，及其分离的多重制剂。
因为本发明组合物是强有力的可口服化合物，所以用于口服给药的 含本发明化合物的药物组合物尤其方便。
为了增强药物组合物中式(I )化合物的溶解度和/或稳定性，使用(X-、 P-或y-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基
-卩-环糊精，会有好处。共溶剂，例如醇类，也可以提高组合物中本发明 化合物的溶解度和/或稳定性。
制备
其中R、 R1、 R2、 R3、 114和115定义如上的式(I)化合物可以通过 式(II)化合物
(II)
其中R2、 R3、 114和115的定义如上，与式Ri-CHW-R (III-a )的试剂在碱 (例如二异丙基乙胺)存在下反应制备，式(m-a)中R和W的定义如 上，W代表一个离去基团，例如卣素(例如氯、溴或碘)，或磺酰氧基(如曱磺酰氧基，三氟曱磺酰氧基或曱基苯磺酰氧基)，该反应在合适 的溶剂(例如乙腈)中于合适的反应条件下进行，例如利用常规加热或 微波辐射在合适的温度下进行一段时间，以保证反应完全。
或者是，其中R、 R1、 R2、 R3、 114和115定义如上的式(I)化合物 可以通过其中R2、 R3、 R4和R5定义如上的式(II )化合物与式Ri-C(-0)-R (m-b )化合物(其中R和R1定义如上)在合适的还原剂(如三乙酰氧 基硼氢化钠)、合适的酸催化剂(如乙酸)存在下，于合适的反应惰性 溶剂(如l,2-二氯乙烷)中进行还原性N-烷基化反应制备。
式II化合物，其中R2、 R3、 114和115定义如上，可以通过将式(IV) 的中间体中的保护基团
(IV)
其中L代表一个合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，R2、 R3、 W和R5 定义如上，在合适的条件下去保护来制备，例如当L代表叔丁氧羰基时， 与Amberlyst 15离子交换树脂酸性形式在曱醇中反应。
式(IV)代合物，其中R2、 R3、 114和115定义如上，L代表一个合 适的保护基团，可以通过式(V)化合物
其中W定义如上，L代表一个合适的保护基团，例如叔丁氧羰基，与式 (VI)化合物
1220 (VI)
其中R3、 114和115的定义如上，X代表卤素，在碱(例如碳酸铯)、配 体(例如(R)-(+)-2,2，-二(二苯膦基)-U，-联萘)和催化剂(例如乙酸钇(II)) 存在下反应制备，反应在合适的溶剂(例如曱苯)中于合适的反应条件 下进行，例如利用常规加热或微波辐照，在合适的温度下进行一段时间， 以保证反应完全。
式(VI)化合物，其中R3、 R"和R^定义如上，X代表卤素，可以 通过式(VII)化合物
Y
(VII)
其中113和114定义如上，X和Y代表面素，与式RS-O-M (VIII)的试剂 (其中115定义如上，M代表金属，例如钠、钾或锂)在合适的反应惰 性溶剂(例如式R、OH(IX)的醇用于N^钠或钾，或者四氩呋喃用于M二 锂)中于通常从-78。C至室温的温度下反应来制备。具体地说，式(VI) 化合物，其中R3是氢，R4和X是氯，R5是曱基，可以利用与Eichenberger, K., Rometsch,R., Druey,J., Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764中所述类似的步骤制备。
式(VII)化合物，其中RS定义如上，W和Y是氯，X是卤素，可 以通过式(X)化合物其中RS定义如上，R"是氯，X代表卣素，与磺酰氯按照与
Hanna, T. F.; Pettersson, I.; Gardipee, W. T.; Bray, K. C.; Green, S. J.; Slawin, A. M. Z.; Beall, H. D.; Moody, C. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 12, 1667-1687
中所述相似的步骤制备。
式(VII)化合物，其中W定义如上，W的定义如上但不是氯，X 和Y代表卣素，也可以通过式(XI)化合物
其中W定义如上，W定义如上但不是氯，Y代表卣素，与其中X定义
如上的式p^o)-X3(xn)的试剂反应制备，反应在合适的反应条件下进 行，例如通过常规加热或微波辐照，在合适的温度下进行一段时间以保 证反应完全。
式(XI)化合物，其中W定义如上，R"定义如上但不是氯，Y代 表卣素，可以通过式(XIII)化合物(xiii)
其中rs定义如上，W定义如上但不是氯，与式(XIV)的丁二酰亚胺衍 生物
o
o
(xiv)
其中Y代表卣素，在酸(例如乙酸)和合适的溶剂(例如乙腈)存在下，
于合适的反应条件下反应制备，例如利用常规加热或微波辐照，在合适 的温度下进4亍一l殳时间以保证反应完全。
式(xn)化合物，其中rs定叉如上，114定义如上但不是氯，可以
通过式(XV)化合物
(xv)
其中113定义如上，W定义如上但不是氯，Z代表囟素，与碱(例如氬 氧化钠)在合适的反应溶剂(例如水)中于合适的反应条件下反应制备， 例如利用常规加热或微波辐照在合适的温度下进行 一 段时间以保证反 应完全。
15式(xv)化合物，当rs是h, W是三氟曱基和z是氯时，可以利 用与Goodman, A丄,Standford, S.P., Tarbit, B., Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070中所述相似的制备；当R 是H, W是氰基和Z是氯时，可 以利用与US 05/034129中所述相似的步骤制备；或者可以用任何技术人 员所了解的方法制备。
式(I)化合物，其中R、 R1、 R2、 R3、 r4和r5的定义如上，可以 通过式(VI)化合物(其中R3、 114和115定义如上，X代表卣素)与式 (XVI)的艰。定书f生物反应制备
其中r、 W和r 定义如上，反应在合适的碱(例如二异丙基乙胺)存 在下于合适的溶剂(例如乙腈)中在合适的反应条件下进行，例如利用 常规加热或微波辐照在合适的温度进行一段时间，以保证反应完全。
式(xvi)化合物，其中r、 r^和rs定义如上，可以由哌啶-4-基氨 基甲酸叔丁酯(XVII)
(xvn)
与式R^Q^O)-R(m-b)的试剂进行还原性N-烷基化制备，式(III-b)中 r和r1的定义如上，反应在合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)、 合适的酸催化剂(例如乙酸)存在下，于合适的反应惰性溶剂(例如1,2-二氯乙烷)进行，或者在合适的还原剂(例如氢)、合适的催化剂(例 16如碳载钯)存在下于合适的惰性反应溶剂(例如曱醇)中进行，随后将 式(xviii)中间体用酸(例如三氟乙酸)处理，使其中的叔丁氧羰基 去保护，得到其中f定义如上的式(XVI)化合物。
或者是，其中r、 r^和r"定义如上的式(xvi)化合物也可以通过 口底咬_4-基氨基甲酸叔丁酯(xvii)与式rLchy-r (m-a)的试剂反应 制备，其中r和W定义如上，y代表离去基团(例如卣素，如氯、溴 或換)或磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或曱基苯磺酰氧 基)，反应在碱(例如二异丙基乙胺)存在下于合适的溶剂(如二氯曱
烷)中进行，随后通过用酸(例如三氟乙酸)处理，将式(xvm)中 间体中的叔丁氧羰基去保护，得到式(xvi)化合物，其中r2定义如上。
<formula>formula see original document page 17</formula>
(XVIII)
其中r^h的式(xvi)化合物可以通过式(xix)化合物
<formula>formula see original document page 17</formula>(xix)
其中r和W定义如上，与式r、nh2-的胺(xx)在合适的还原剂(例 如氢)、合适的催化剂(例如碳载钯)存在下于合适的惰性反应溶剂(例 如乙醇)中反应制备。
式(xix)化合物，其中r和r^定义如上，可以制备如下4,4-亚 乙二氧基旅啶(xxi)(XXI)
与式R、Q^O)-R的试剂(III-b )(其中R和R1定义如上)在合适的还 原剂(例如三乙酰氧基硼氳化钠)、合适的酸催化剂(例如乙酸)存在 下于合适的反应惰性溶剂(例如l,2-二氯乙烷)中反应，随后用酸(例 如盐酸)处理，将式(XXII)中间体去保护
R
(XXII)
其中R和R/定义如上。
实验部分 化学
力i普在一台Bmker或Bruker AV-500谱仪上记录。化学位移用相对 于四甲基硅烷的ppm表示。
熔点测定用Mettler FP 62装置进4亍。
HPLC梯度由 一台Agilent Technologies公司的HP 1100产生，该仪
器包括一台带脱气器的四元泵，自动进样器，柱恒温箱(设定在40。C, 只有方法4的温度设定在6(TC ) , 二极管阵列检测器(DAD),和在下 面各个方法中指定的柱子。流出柱子的液流一皮分流到一台MS才全测仪。 该MS检测仪被构造成具有电喷雾离子源。使用氮作为雾化气。源温保 持在140°C。数据采集用MassLynx-Openlynx软件完成。反相HPLC在
18一只Agilent公司的XDB-C18柱(1.8 |um, 2.1x30 mm)上进行，流速1 ml/ 分，60°C。使用的梯度条件是90%A ( 0.5g/l乙酸铵溶液)，5%B (乙 腈)，5%C(曱醇)在6.5分钟内至50%B和50%C,在7分钟时至100%B, 在7.5分平衡至初始条件，直至9.0分。注射体积2pl。高分辨质谱(飞 行时间质谱)只在正电离模式采用0.1秒的停留时间由100至750按0.5 秒扫描得到。毛细针管电压为2.5kV，锥孔电压为20V。亮脑啡肽是用 于锁定质量校正的标准物质。
在搅拌和氮气氛下，向封管内的3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪(0.73 g,4.08 mmol) (4姿月褒与 Eichenberger, X., Rometsh, R., Druey, J., Australian Journal of Chemistry 1956, 9, 1755-1764中所述相似的步骤制备)、4-氨 基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.98 g, 4.90 mmol)和碳酸铯(2,66 g, 8.16 mmol) 在曱苯(15 ml)中的溶液加入(R)-(+)-2,2，-二(二苯膦基)-U，-联萘(0.38 g, 0.61 mmol)和乙酸钇(II) ( 0.046 g， 0.20 mmol)。将反应混合物在 11(TC搅拌18小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土过滤，将滤 液蒸发。粗产物用快速色谱法(硅胶，3%氨的甲醇溶液(7M) /二氯曱 烷)纯化。收集所要的级分，减压蒸发，得到D1 (0.44 g, 32%),为黄 色固体。
C15H23C1N4〇3理论值342，实验值343 ( MH+ )。
说明1
4-(6-氯-4-曱氧基哒溱-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(Dl )
说明2
(6-氯-4-曱氧基哒。秦-3-基)哌啶-4-基胺(D2)将4-( 6-氯-4-曱氧基哒。秦-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(Dl ) ( 0.44g: 1.27mmol)和Amberlyst 15离子交换树脂(酸形式，4.1 mmol/g ) (1.55 g, 6.35mmo1)在曱醇(20ml)中的混合物于室温下摇动18小时。然后 将混合物过滤，接着加入7M的氨/曱醇溶液。将混合物摇动l小时，过 滤，将滤液减压蒸发。粗产物用快速柱色谱法纯化(硅胶，3%氨的曱醇 溶液(7M) /二氯甲烷)。收集所要的级分，减压蒸发，得到D2 ( 0.25 g, 81%),为白色固体。doHuClN40理论值242,实-验值243 ( MH+)。
说明3
6-三氟曱基哒嗪-3-醇(D3)
将6-氯-3-三氟曱基哒。秦(10 g, 54.9 mmol)(按照Goodman, A.J.; Stanforth, S.P.;Tarbit， B.; Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070中所述步骤 制备)和氲氧化钠(8 g, 0.7 mmol)在水(150 ml)中的混合物回流搅 拌5小时。然后减压蒸发溶剂，粗产物在6(TC真空干燥16小时，得到 与氯化钠混合的固体D3 ( 16.2 g, 〉100%)。 C5H3F3N20理论值164,实-验值165 (MH+)。
说明4
4-溴-6-三氟甲基哒嗪-3-醇(D4)将6-三氟甲基哒溱-3-醇(9.0 g, 54.9 mmol) ( D3 )和N-溴代丁二 酰亚胺(12.7 g, 71.4 mmol)在乙酸(15 ml)和乙腈(350 ml)的混合 物中的混合物于60。C搅拌6小时，在室温下再搅拌16小时。然后，将 该反应混合物用二氯甲烷稀释，用10%硫代亚硫酸钠溶液萃取。分离有 机层，干燥(MgS04)，减压蒸发溶剂，得到D4 (12.7g, 95%),为黄 色固体。
C5H2BrF3N20理论值243,实验值244 ( MH+)。 说明5
3,4-二溴-6-三氟曱基哒嗪(D5)
将4-溴-6-三氟曱基哒。秦-3-醇(D3) (4.0 g, 16.4 mmol)和三溴氧 化磷(28.2 g, 98.4 mmol)的混合物在6(TC搅拌4小时。然后将反应混 合物倒入水和水的混合物中，用二氯曱烷稀释，用^友酸氢钠饱和溶液中 和。分离有机层，干燥(MgS04),将溶剂减压蒸发。粗产物用快速柱 色i普法(硅胶，3%氨的甲醇溶液(7M) /二氯曱烷)纯化。收集所要的 级分，减压蒸发，得到固体形式的D5 (2.28g,46%)。 C5HBr2F3N2理论值305,实验306 ( MH+)。
说明6
3一溴_ 4-甲氧基-6-三氟曱基哒嗪(D6)
21在(TC下向3,4-二溴-6-三氟曱基哒。秦(D5) ( 1.48 g， 4.85 mmol)的
甲醇溶液于搅拌下加入30%的甲醇钠/曱醇溶液(0.8 ml, 4.67 mol)。将
反应混合物在0。C搅拌1小时。然后加入乙酸中和反应混合物，减压蒸
发溶剂。粗产物用快速柱色谱法(硅胶，3%氨的曱醇溶液(7M) /二氯
曱烷)纯化。收集所要的级分，减压蒸发，得到D6 ( 0.79 g, 64% )固体。
C6H4BrF3N20理论值257，实验值258 ( MH+ )。
'H NMR (400 MHz,氯仿-力5 ppm 4.09 (s, 3 H) 7.11 (s, 1 H).
说明7
4-(4-甲氧基-6-三氟甲基哒。秦-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(D7 )
在氮气氛和搅拌下，向封管内的3-溴-4-曱氧基-6-三氟曱基哒嗪 (D6 ) ( 0.79 g, 3.07 mmol) 、 4-氨基哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.74 g, 3.69 mmol)和碳酸铯(2.0 g, 6.14 mmol)在曱苯(15 ml)中的溶液加入 (R)-(+)-2,2，画二( 二苯膦基)画U，-联萘(0.29 g, 0.46 mmol )和乙酸钯(0.034 g, 0.15 mmol)。将反应混合物在ll(TC搅拌18小时。冷却至室温后， 将反应混合物经硅藻土过滤，滤液蒸发。粗产物用快速柱色谱法(硅胶， 3%氨的甲醇溶液/二氯曱烷)纯化。收集所要的级分，减压蒸发，得到 D7 (0.73 g, 63%)，为黄色固体。016!12^^403理论值376,实验值377 (MH"。
说明8
(4-曱氧基-6-三氟曱基哒嗪-3-基)哌啶-4-基胺(D8)将4-( 4-曱氧基-6-三氟曱基哒溱-3-基氨基)哌啶-l-羧酸叔丁酯(D7 ) (0.73 g, 1.93 mmol)和Amberlyst 15离子交换树脂(酸形式，4.1 mmol/g) ( 2.35 g, 9.65 mmol)在甲醇(20 ml)中的混合物于室温下摇 动18小时。然后将该混合物过滤，加入7M的氨/甲醇溶液。将混合物 摇动l小时，过滤，将滤液减压蒸发。粗产物用快速柱色谱法(硅胶， 30/o氨的甲醇溶液(7M)/二氯甲烷)纯化。收集所要的级分，减压蒸发， 得到黄色浆状的D8 (0.49 g, 92%) 。 CnH!5F3N40理论值276，实验值 277 ( MH+ )。
(6-氯-4-曱氧基哒嗪-3-基)-[l-( 3-氟-5-三氟甲基苄基)哌啶-4-基]胺(El )
室温下将(6-氯-4-曱氧基哒。秦-3-基)哌啶-4-基胺(D2) (0.061 g， 0.25 mmol) 、 3-氟-5-三氟曱基千基溴(0.071 g, 0.27 mmol)和二异丙基乙胺 (0.0% ml， 0.55 mmol)在乙腈(2 ml)中的混合物搅拌16小时。然后 减压蒸发溶剂，粗产物用开口短柱色谱法(硅胶，3%氨的甲醇溶液(7M ) /二氯甲烷)纯化。收集所要的级分，减压浓缩，粗产物自乙醚中沉淀， 得到E1固体(0.056 g, 54%) 。 C8H"C1F4N40理论值418，实-睑值419 (MH+)。保留时间4.66分。 熔点121.5°C。
实施例1
23NMR (400 MHz, DMSO-A) S卯m 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.83 - 1.91 (m, 2 H) 2.06 -2.15 (m， 2 H) 2.77 — 2.84 (m， 2 H) 3.59 (s， 2 H) 3.85陽3.97 (m,H) 3.91 (s， 3 H) 6.33 (d, >/=7.88 Hz, 1 H) 7.00 (s， 1 H) 7.49 (d, ^9.74 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 2 H).
实施例4
(4-曱氧基-6-三氟甲基哒。秦-3-基)(3-三氟甲基千基)哌啶-4-基]胺 (E4)
将(4-曱氧基-6-三氟甲基哒溱-3-基)哌啶-4-基胺(D8) (0.10 g, 0.36 mmol )、 3-三氟曱基节基溴(0.060 ml, 0.29 mmol )和二异丙基乙胺(0.138 ml, 0.79 mmol)在乙腈(2 ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后 减压蒸发溶剂，粗产物用开口短柱色谱法(硅胶，3%氨的甲醇溶液(7M ) /二氯甲烷)纯化。收集所要的级分，减压蒸发。将这样得到的产物溶在 2M的盐酸/乙醚溶液中以得到相应的E4盐酸盐固体(0.138 g, 88%)。 C19H20F6N4O .HCl游离碱理论值434，实验值435( MH+) 。 Rt(方法1 ): 4.73分。
熔点211.3°C。
'H NMR (500 MHz, DMSO-^) S ppm 1.95 - 2.25 (m, 4 H) 3.06 - 3.16 (m, 1.6 H) 3.19 -3.25 (m， 0.6 H) 3.35 - 3.42 (m, 1.8 H) 3.99 (s, 2.4 H) 4.04 (s， 0.6 H) 4.21 - 4.30 (m, 1 H) 4.41 (d, J-5.20 Hz, 1.6 H) 4.49 (d, J=5.78 Hz, 0.4 H) 6.98 (d, J=6.07 Hz, 0.2 H) 7.29 (s, 0.8 H) 7.33 (s, 0.2 H) 7.43 - 7.49 (m, 0.8 H) 7.72 (t, J=7.66 Hz, 1 H) 7.85 (d， 7=7.80 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 10.96 (br. s.， 1 H).
以下的补充实施例(E2-E3)由(D2)和相应的熔基化试剂利用与 对实施例(El)所述相似的步骤制备。以下的补充实施例(E5-E7)由 (D8 )和相应的烷基化试剂利用与对实施例(E4 )所述相似的步骤制备。 实施例(E4)和(E6)以相应的盐酸盐形式一皮分离。对人D2T.受体的体外结合性试验
将冷冻的人多巴胺D2l受体特染的CHO细胞膜解冻，用 Ultra-T画x T25均化器短暂均化，并在含NaCl、 CaCl2、 MgCl2、 KC1 的Tris-HCl试验緩冲液(分别为120、 2、 1、 5和50 mM,用HCl调节 至pH 7.7)中烯释至对于特异性和非特异性结合最优化的合适蛋白质浓度。将放射性配体卩H]螺哌隆(NEN,比活性约70 Ci/mmol)在试验緩 冲液中稀释至浓度2nmol/L。然后将制得的放射性配体(50 )与50^1 的10% DMSO对照样，或布他拉莫(最终浓度10-6 mol/L ),或要研究的 化合物，和400 pl所制备的细胞膜溶液一起培养(30分，37°C)。将与 膜结合的活性物经Packard Filtermate收取器过滤到GF/B Unifilterplates 上，用水冷的Tris-HCl緩沖液(50 mM; pH 7.7; 6x0.5 ml)洗。将滤板 干燥，然后加入闪烁液，在Topcount闪烁计数器上计数。利用S-plus 软件(Insightful)计算得到特异结合百分数和竟争结合曲线。化合物的 PIC5o值〉5.0。
鍵遽库庠
将IC5Q小于10 |uM的化合物在一项才艮据Josee E. Leysen和Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984， 4(7), 817-845分布的方法
修改的间接试验法中进行试验，以评价其解离速率。先将浓度为其IC50
的4倍的化合物与体积为2 ml的人D2L受体细胞膜在25°C下培养1小 时，然后在玻璃纤维滤器上抽气过滤，使用40孔的multividor (多路分 配器)。随后立即解除真空。在该滤器上加入含1 nMpH]螺哌隆的0.4 ml 预温热的l爰冲液(25°C )。起动真空并立即用2x5 ml冰冷的l爰冲液冲 洗以停止培养。用一台液体闪烁光度计测定与滤器结合的放射性。此试 验的原理是基于以下假设化合物从D2受体解离越快，[3司螺哌隆与 D2受体结合就越快。例如，当D2受体与浓度为1850 nM (4xlC50)的 氯氮平培养时，在滤器上培养5分钟后的[3司螺哌隆结合相当于其总结 合容量(在药物不存在时测定)的60-70%。当与其它抗精神病药一起 培养时，卩H]螺哌隆结合度在20%至50%之间变化。因为氯氮平是在每 轮过滤中培养，如果试验化合物解离得像氯氮平一样快或者更快，则认 为它们是快速解离的D2拮抗剂。本发明化合物的解离速率比氯氮平快， 即大于50%。
2权利要求
1.一种式(I)化合物或其可药用的盐或溶剂化合物，或其立体异构形式，其中R是氢或C1-6烷基；R1是苯基，被1、2或3个彼此独立地选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、全氟C1-4烷基和全氟C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，噻吩基，被1或2个选自卤素或C1-4烷基的取代基取代的噻吩基，C1-4烷基，或被羟基、C3-8环烷基或C5-7环烯基取代的C1-4烷基；R2是氢或C1-6烷基；R3是氢，卤素，C1-4烷基，三氟甲基或氰基；R4是卤素，三氟甲基或氰基；和R5是氢，C1-6烷基，C3-8环烷基，C3-8环烷基C1-4烷基或全氟C1-4烷基。
2. 权利要求l的化合物，其中R和RS是氢，W是氯，RS是d—6烷基。
3. 权利要求1的化合物，其中R和RS是氢，R"是三氟曱基，R5是C卜6坑基。
4. 权利要求1的化合物，其中W是氢或曱基。
5. 权利要求l的化合物，其中该化合物选自 (6_氯_4_曱氧基哒。秦_3-基)(3-氟-5-三氟曱基千基)哌啶-4-基]胺:(6-氯_4-曱氧基哒嗪-3-基)(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基]胺， (6-氯-4-曱氧基哒嗪-3-基)(3,4,5-三氟苄基)哌啶-4-基]胺， (4-甲氧基-6-三氟曱基哒嗪-3-基)-[l- (3-三氟曱基苄基)哌啶-4-基]胺，(4-曱氧基-6-三氟曱基哒溱-3-基)-[l- (3,5-二氟甲基苄基)哌啶-4-基]胺，(4-曱氧基-6-三氟甲基哒溱-3-基)(3,4-二氟曱基千基)哌啶-4-基]胺，和(4-曱氧基-6-三氟甲基哒溱-3-基)-[1-(3,4,5-三氟曱基苄基)哌啶-4-基]胺。
6. —种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1中定义的化 合物。
7. 作为药物使用的权利要求l中定义的化合物。
8. 作为抗精神病药使用的权利要求7中定义的化合物。
9. 权利要求9中定义的化合物作为药物用于治疗或预防以下疾病 精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍， 简短精神病性障碍，共有精神病性精神障碍，由一般性医学状况造成的 精神病性精神障碍，物质诱发的精神病性精神障碍，未定型的精神障碍， 伴随痴呆的精神障碍，重症抑郁障碍，心境恶劣障碍，经前焦虑症，未 定型的抑郁障碍，双相I型障碍，双相II型障碍，环性气质障碍，未定 型的双相障碍，由于一般性医学状况产生的心境障碍，物质诱发的心境 障碍，未定型的心境障碍，广泛性焦虑障碍，强迫症，惊恐症，急性应 激障碍，创伤后应激障碍，精神发育迟緩，综合性精神发育障碍，注意 力缺陷障碍，注意力缺陷/多动障碍，破裂性行为障碍，偏执狂型人格障 碍，精神分裂型人格障碍，分裂型人格障碍，抽搐障碍，图雷特综合症， 物质依赖性，物质滥用，物质戒断症，拨毛发痺。
全文摘要
本发明涉及作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的(1-苄基哌啶-4-基)-(4-烷氧基哒嗪-3-基)胺(式I化合物)，这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些化合物可以作为药物，通过发挥抗精神病作用而没有运动性副作用，用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。
文档编号C07D401/00GK101663292SQ200880012952
公开日2010年3月3日 申请日期2008年4月18日 优先权日2007年4月23日
发明者G·J·麦克唐纳, J·M·巴托洛姆-尼布雷达 申请人:詹森药业有限公司