专利名称：制备酰基氯的新方法
制备酰基氯的新方法
技术领域：
本发明涉及制备酰基卤的方法，该酰基卤在制备药用活性化合物中用 作中间体。
一方面，本发明提供了制备式I化合物的方法
<formula>formula see original document page 4</formula> (I)
其中
W是氢、d-Cs烷基或C2-Cs链烯基，其是未取代的或者被一个或多 个选自下列的取代基取代CVC8烷氧基和C3-Cs环烷基；并且
R2和R3与它们连接的碳原子合并形成C3-C7环烷基或C5-C8环烯基； 该方法包括将式II化合物与亚硫酰氯在三-d-Cs烷基胺和脂肪族烃溶 剂的存在下反应
<formula>formula see original document page 4</formula> (II)
其中R1、 R"和RS具有以上含义。
式I化合物可以在合成有价值的药用化合物、例如在例如EP 1,020,439 中描述的药用化合物中用作中间体。
因此，本发明的另 一个实施方案提供了包含以下流程图中表示的合成 步骤的方法
<formula>formula see original document page 4</formula>
其中R1、 J^和I^如上定义并且R"是C广C8烷基。特别的是，该方法包括将式I化合物与二(2-#^苯基)二硫化物反应以将(2-#^苯基)二硫化 物的氨基酰化，用还原剂例如三苯膦、锌或硼氩化钠将#^-酰化的二硫化 物产物还原，得到硫醇产物，并且用R4C(0)C1将硫醇产物中的硫醇基酰 化。
可以进行另外的步骤，例如根据Shinkai等人，J. Med. Chem. 43:3566-3572(2000)中描述的方法。
d-Cs烷基的实例包括甲基、乙基，直链和支链丙基、丁基、戊基、 己基例如CH2CH(CH2CH3)2、庚基和辛基。对于R1， d-C8烷基优选是 CH2CH(CH2CH3)2。对于R4， C广Cs烷基优选是异丙基。
C2-C8链烯基的实例包括在任何可能的位置含有一个或多个双键的不 饱和的碳链，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和 辛烯基。
C3-G7环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 优选例如环己基。C5-C8环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基和环辛二烯基。优 选环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语"三-d-Cs烷基胺，，表示式R (rS)rM匕合物，其中R4、 rs和 W独立地是d-c8烷基，并且包括三乙基胺、三丁基胺、二乙基-甲基胺、 二甲基-乙基胺和甲基乙基丁基胺。
术语"脂肪族烃"指的是支链、直链或环烃链，例如戊烷、己烷、庚 烷、辛烷、环戊烷、环己烷或它们的混合物。最优选的脂肪族烃是庚烷。
该方法可以在温度范围为20至60°C、例如范围为40至55'C下进^f亍。
本发明的酰化步骤优选在碱的存在下进行。优选的碱包括有机碱，优
选的有4;u^N-甲基吗啉。
在反应混合物中，相对于式II化合物而言，亚硫酰氯的量的范围可以
是l，O至2.0当量的亚硫酰氯、例如1.0至1.2当量、例如1.2当量。
相对于式II化合物的量而言，三-d-Cs烷基胺的量的比例可以是5
moP/。至0.1 mol%、例如0.3 mol。/o至0.5 mol%、例如0.3 mol%。
本发明的另一方面提供了制备以上式I化合物的方法，该方法包括通过连续加入亚石克酰氯，将以上式II化合物在三-C广Cs烷基胺和脂肪族烃溶 剂的存在下反应。
术语"连续加入"表示在时间为10分钟至5小时的范围内，向在脂肪 族烃溶剂中的化合物II的溶液中加入亚硫酰氯，这取决于批次的大小。将 化合物II的溶液加热至预期的温度，然后加入亚^<酰氯。该方法与所有的 组分在室温下混合并且将混合物加热至预期的温度的批次方式不同。
本发明的一个实施方案提供了制备式I化合物的方法，其中W是 -CH2CH(CH2CH3)2。本发明的另一个实施方案提供了制备式I化合物的方 法，其中三-d-Cs烷基胺是三乙基胺或三丁基胺。本发明的一个优选的实 施方案提供了制备式I化合物的方法，其中三-C广Cs烷基胺是三丁基胺。 当应用三丁基胺时，没有出现叔胺的盐酸盐沉淀。
式II化合物是可商购获得的或者可以通过本领域技术人员已知的方法 制备。
通常，本申请中应用的命名法是基于AUTONOMTMy.4.0的，其是用 于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。本文所示 的化学结构是应用ISIS 2.2版形成的。在本文的结构中的碳、氧或氮原子 上的任何开放的化合价表示存在氢原子。
实施例在0.003当量三丁基胺和庚烷作为溶剂的存在下制备l-(2-乙 基-丁基)-环己烷碳酰氯。
将在10 L庚烷中的6.0 kg(28.3 mol) 1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸和 20.6 mL三丁基胺(0.085 mmol)混合物温至50°C 。在40分钟内、在温度为 40至50。C下加入2.5 L(34.5 mol)亚硫酰氯(反应是吸热的，有气体剧烈放出) 并且将反应混合物保持在53至55"C。 60分钟后，IPC-控制显示完全转化 (0.04% l-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸并且无l-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸 酐)。在减压(70。C浴，13至8mbar)下除去挥发组分后，获得6.86 kg残留 物(分析92.5% l-(2-乙基-丁基)-环己垸碳酰氯，产率97.2%)。
权利要求
1.制备式I化合物的方法其中R1是氢、C1-C8烷基或C2-C8链烯基，其是未取代的或者被一个或多个选自下列的取代基取代C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基；并且R2和R3与它们连接的碳原子合并形成C3-C7环烷基或C5-C8环烯基；该方法包括将式II化合物与亚硫酰氯在三-C1-C5烷基胺和脂肪族烃溶剂的存在下反应其中R1、R2和R3具有以上含义。
2.权利要求1的方法，还包括将式III化合物用式I化合物酰化的步骤<formula>formula see original document page 2</formula>得到式IV化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1、 W和W如权利要求1中定义的。
3.权利要求2的方法，还包括将式IV化合物用还原剂还原的步骤: 得到式V化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R1、 112和113如权利要求1中定义的。
4.权利要求3的方法，还包括将式V化合物用R"C(0)C1酰化的步骤， 得到式VI化合物其中R1、 112和113如权利要求1中定义的并且R"是d-Q烷基。
5. 权利要求4的方法，其中W是异丙基。
6. 权利要求l的方法，其中相对于式II化合物而言，亚硫酰氯的存在 范围为1.0至2.0当量亚石克酰氯。
7. 权利要求1的方法，其中相对于式II化合物的量而言，三-d-Cs 烷基胺的量的比例为5 mol。/。至0.1 mol%。
8. 权利要求l的方法，其中亚硫酰氯是连续加入的。
9. 权利要求1的方法，其中在式I中，W和113与它们连接的碳原子 合并形成QrC7环烷基。
10. 权利要求l的方法，其中在式I中，R1是CH2CH(CH2CH3)2并且 R2和R3与它们连接的碳原子合并形成环己基。
11. 权利要求l的方法，其中三-d-Cs烷基胺是三乙基胺或三丁基胺。
12. 权利要求l的方法，其中三-d-Cs烷基胺是三丁基胺。
13. 权利要求2和4的方法，其中酰化步骤是在碱的存在下进行的。
14. 外又利要求13的方法，其中碱是有4;1>喊。
15. 权利要求14的方法，其中有机碱是N-甲基吗啉。
16. 如上文所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及制备式I的酰基卤的方法，该酰基卤在制备例如药用活性化合物中用作中间体。
文档编号C07C51/60GK101663260SQ200880012814
公开日2010年3月3日 申请日期2008年4月15日 优先权日2007年4月25日
发明者U·霍夫曼 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司