专利名称：制备4－羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法
技术领域：
本发明涉及制备4-羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法。更具体讲，本发明涉及5，7-二氯-4-羟基喹啉和/或其互变异构体。
5，7-二氯-4-羟基喹啉(DCHQ)是植物保护剂领域中使用的中间体。
这种产品的工业规模制备一直是一难题，而且现有方法均需进行精制。
C.C.Price等(Organic Synthesis 3，p.272)揭示了4-羟基喹啉化合物的制备，所采用的方法包括对通过碱或酸水解相应的酯获得的4-羟基-3-喹啉羧酸化合物进行脱羧。但其中的脱羧反应是在高于230℃的高温下进行。
美国专利US-A-5731440提出了一种改进方法，即在120-165℃的较低温度下进行脱羧步骤，但其中要使用强酸介质如硫酸、磷酸或盐酸。该方法的不利之处是所用介质因有强酸存在而为高腐蚀性的。
本申请人发现了一种改进的羟基喹啉制备方法。
本发明方法的特征是在碱存在下加热4-羟基喹啉羧酸、其衍生物或前体到至多200℃的温度。
意想不到的是，业已发现4-羟基喹啉羧酸类及其酯的脱羧可以在低温下(在90℃-160℃有利)以良好的反应产率实现。从工业观点来看这是一种巨大优势。
本发明方法使用喹啉化合物。
术语“喹啉化合物”是指包含喹啉部分的杂环化合物。该术语也适用于也包括在本发明范围内的萘啶类化合物。
喹啉化合物的杂环带有至少一个4-位羟基，并且在羟基的α位上还带有官能团。杂环上也可以存在有其它取代基，特别是在5-和/或7-位。
关于官能团(下式(I)中由符号Y所示)的性质，它为羧基(COOH)，其前体基团(腈)或衍生基团(酯或酰胺)。
本发明的起始喹啉化合物可以用下述通式表示 式(I)中·各R1可以相同或不同，并且表示·含1-12个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；·含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子且带有一个或多个卤原子的直链或支链烷基，所述烷基如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；·含2-12个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链链烯基，如乙烯基或烯丙基；·环己基，苯基或苄基；·含1-6碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；·含2-6个碳原子的酰基；·硝基；·氨基，其任选被含1-6个碳原子的烷基取代；·卤原子，优选氯或溴原子；·三氟甲基；·含3-4个碳原子的亚烷基，它与苯环上的相邻碳原子一起形成环；·Y代表下列基团之一·CN基团；·COOR2基团；
·CONR3R4基团；·其中基团R2、R3或R4可以相同或不同，并且表示氢原子或烷基，环己基，苯基或苄基；·n为数字1-4，优选1或2。
5-和/或-7位上特别适宜的取代基为卤原子，如氟、氯、溴、碘或为-CF3类基团。
上列取代基中非限制性的说明性实例优选氯原子，甲基和甲氧基。
R2，R3和R4的性质并不重要，只要羧酸基能被消去即可。但由于经济上的原因，它们通常为含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，不过也可以使用其它基团，例如环己基，苯基或苄基，或其它任何基团。
更特别适合用于本发明方法的式(I)化合物可以列举4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸，以及4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸的甲酯或乙酯。
原料式(I)喹啉化合物是已知产物，可特别通过取代苯胺与烷氧基亚甲基丙二酸烷基酯反应获得(参见C.C.Price等，OrganicSynthesis 3，p.272)。
应当指出，本发明不仅适用于式(I)喹啉化合物，而且还适用于可由式(II)表示的其互变异构体 式(II)中的R1，Y和n具有上面式(I)给出的含义。
按照本发明方法，喹啉化合物的脱羧在碱存在下进行。
无机或有机碱均可用于本发明方法。
优先选择具有足够强碱性的碱，即其缔合酸25℃下在水介质中具有大于5或接近5pKa的碱pKa定义为酸解离常数的余对数。
特别适用于本发明方法的碱可以列举衍生自碱金属或碱土金属的强碱。
本文中使用的术语“碱金属”是指元素周期表中第1A栏元素，优选的碱金属如锂、钠、钾、铷和铯。
本文中使用的术语“碱土金属”是指元素周期表中第2A栏元素，优选的碱土金属如铍、镁、钙、锶和钡。
关于元素定义，应当参见“Bulletin de la Societe Chimiquede France”(法国化学协会通讯)，N°1，(1996)公开的周期表。
本发明方法优先使用碱金属氢氧化物(优选氢氧化钾或氢氧化钠)，或碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐(优选碳酸氢钾或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸钠)。
同样还可以使用季铵氢氧化物。
优选使用的季铵氢氧化物的实例为四烷基氢氧化铵或三烷基苄基氢氧化铵，其中的烷基可以相同或不同，并且代表含1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。
优选使用四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵。
同样也可以使用三烷基苄基氢氧化铵，特别是三甲基苄基氢氧化铵。
本发明方法还可以使用脂族、碳环或杂环、芳香或非芳香性单功能或双功能伯、仲或叔胺。
可提及的更具体实例为三正丁基胺，二正丁基胺，六亚甲基二胺，环己胺，N-甲基吡咯烷酮，4-二甲氨基吡啶，吗啉，喹啉，吡啶，3-甲基吡啶和5-甲基吡啶。
从经济与实用的观点来看，所选碱优选为氢氧化钾或氢氧化钠。
碱宜以水溶液形式使用。
碱溶液的浓度优选为2％-45％重量，更优选5％-30％重量。
碱的用量，以碱的摩尔数(或碱的当量数)与喹啉化合物的摩尔数之间的摩尔比表示，优选为1-6，更优选1.5-3.5。
本发明方法中所进行的脱羧反应优选在水存在下进行，并且水可以为液态和/或蒸汽形式。
按重量计，喹啉化合物的用量优选为水重量的2％-50％，更优选5％-35％。
优选的是，水由碱性溶液提供。
本发明方法可以以多种方式实施。
在第一种方式中，脱羧通过加热包括喹啉化合物、碱和水的反应混合物进行。
在第二种方式中，首先将喹啉化合物与碱在水溶液中混合，然后在蒸除水之后通过在全固体介质中加热完成脱羧反应。
最后，在本发明方法的第三种方式中，向包含喹啉化合物、碱与水的反应介质中加入水混溶性或不与水混溶的有机溶剂。
有机溶剂不必一定能够溶解喹啉化合物。
优先选择不与水混溶并且具有高沸点的有机溶剂。
用于此类反应的优选溶剂为市场上出售的商品名为THERMINOLVP1，DOWTHERM或GILOTHERM DO的氧化联苯与联苯的低共熔混合物。当使用它们时，所选择的脱羧温度最好在优选温度范围内。
也可以使用其它溶剂，如三苯基甲烷，环丁砜，苄基苯，1，4-二苄基苯，硅油或具有高于所选反应温度的高沸点石油馏分。
诸如二甲基甲酰胺或N，N′-二甲基乙酰胺之类有机溶剂也是合适的。
同样适宜的还有醇类溶剂，更具体讲包括丙醇、异丙醇或正丁醇。
喹啉化合物在有机溶剂中的浓度应使有机溶剂与喹啉化合物的重量比优选为1-30，更优选1-10。
如果使用的碱为液体(例如胺)，则本发明方法还可以以另一种方式进行，即脱羧是在无水存在的情形下通过加热包括喹啉化合物与碱的反应混合物进行。
因此，依据本发明的实施方式，介质可以是液相、固相或两相(液/液或液/固)，甚至三相(液/液/固相)。因而需要根据介质种类适当选择反应器。
反应在自生压力下进行。
关于脱羧操作本身，可以通过加热反应介质进行。脱羧温度最高为200℃，优选90℃-190℃，更优选95℃-180℃。
加热时间应足以使反应足够完全。
应当指出，当使用酯形式喹啉化合物时，本发明方法尤为重要。这是因为碱的存在会导致在脱羧步骤中同时和/或顺序地发生酯水解反应。
操作结束后，根据碱的用量可以获得游离(酸)形式或盐形式产物。该产物实质上包括与其互变异构体(A)成平衡状态的所需喹啉化合物(B)，参见下式 其中R1和n具有上述含义，并且M代表氢原子或最初加入的碱的阳离子。该阳离子优选为碱金属，即如上所述最初使用的碱为碱金属氢氧化物时。
反应结束后，反应介质按常规方式处理。
例如，当存在有机相以及当碱的用量过量时，所得产物为处于水相中的盐形式，因而可以通过例如滗析方式将水相与有机相分开。
当碱过量时，为了能够以沉淀物形式回收得到所需游离产物，要进行酸处理。
为此，酸(优选盐酸、硫酸或磷酸)的加入量应能使所产生的4-羟基喹啉变为游离形式。
起始酸浓度通常为10-90％酸重量，但优选使用稀酸溶液，优选20％-50％重量。
沉淀物采用常规固-液分离技术分离，优选过滤方式。
最好对沉淀物加以洗涤以除去痕量有机液体。为此，可以使用水或低沸点有机溶剂，例如，沸点不高于150℃，优选60℃-120℃的有机溶剂。特别合适的溶剂的具体实例有邻-二氯苯，甲基环己烷，苯，甲苯，氯苯，甲醇和乙醇。
脱羧产物能够以极高产率获得。
当碱的用量不过量时，则无需加入酸。游离的喹啉化合物直接以沉淀物形式获得，因而只需加以分离，例如通过过滤完成。
含碱的滤液可任选地再循环到其它脱羧操作中。
本发明特别适于制备4-羟基-7-卤代喹啉化合物，优选4-羟基-7-氯喹啉及其异构体，或4-羟基-5-卤代喹啉，优选4-羟基-5-氯喹啉。本发明也非常适于制备5，7-二氯-4-羟基喹啉。
在此给出用于说明本发明但并不以任何方式限制其范围的实施例。
在这些实施例中，所给出的百分比为重量百分比。
缩写具有下列含义·DCHQ＝5，7-二氯-4-羟基喹啉；·ODCQA＝4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸；·转化度(TT)表示转化的底物摩尔数与加入的底物摩尔数之比；·产率(RR)表示生成的产物摩尔数与加入的底物摩尔数之比。
实施例1将1.55g(6mmol)4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸(ODCQA)和5.6g12％氢氧化钾水溶液(12mmol KOH)放入高压釜内，然后在150℃下搅拌。
反应5小时后，进行高效液相色谱分析·ODCQA的转化度(IT)＞99％；·DCHQ产率＝99％。
实施例2-13采用与实施例1所用相同的方法，但改变某些参数；特别是在实施例7-10中使用有机溶剂，即therminol VP1(联苯与氧化联苯的低共熔混合物)。
所得结果示于表(I)。表(I)
实施例14按照上述实施例的方法，在无有机溶剂存在的情况下操作，其中KOH/ODCQA摩尔比为2，并且所存在的水由KOH溶液提供。
所得结果示于下表内表(II)
实施例15将1.55g(6mmol)4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸(ODCQA)和9.8g12％氢氧化钾水溶液(21mmol KOH)放入高压釜内，然后在150℃下搅拌。
反应5小时后，高效液相色谱分析所取出的样品。
得到下列结果·ODCQA的转化度(TT)＝77％；·DCHQ产率＝77％。
向取出分析样品后剩余的混合物粗品(10.45g，相当于92％总起始质量)中加入11.56g10％硫酸水溶液(11.9mmol)。
70℃搅拌反应混合物50分钟，所得沉淀物用水洗涤，然后70℃减压(10mm汞柱)干燥。
得到1.24g产物。
该产物的高效液相色谱表明其含有75％DCHQ和25％ODCQA。
实施例16在高压釜内放入1.72g(6mmol)4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯(ODCQE)、2.69g25％氢氧化钾水溶液(12mmol KOH)和6.45gTherminol VP1，然后在搅拌下加热至150℃。
反应15小时后，使用微酸性洗脱剂进行高效液相色谱分析·ODCQE的转化度(TT)＞99％；·ODCQA的转化度(TT)＞99％；·DCHQ产率＝86％。
实施例17-22采用与实施例16所用相同的方法，但改变某些参数。
所得结果示于表(III)。
表(III)
实施例23a-4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯的制备向配有蒸馏柱的搅拌反应器内加入266ml Therminol VP1，56.8g(0.263mol)乙氧基亚甲基丙二酸乙酯和41.3g(0.255mol)3，5-二氯苯胺。
在3小时30分钟内，由室温加热混合物至248℃，然后在248℃保持3小时；随即蒸除所形成的乙醇。b-所得4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸乙酯的水解-脱羧将上面获得的反应混合物的温度降低至95℃，加入142.3g25％氢氧化钾水溶液(0.638mol)。
加热至95-100℃反应9小时，然后再加入28.6g25％氢氧化钾水溶液(0.128mol)。
85℃慢慢滗析2小时，使氢氧化钾水溶液相与Therminol VP1相分离开。
用412g10.5％硫酸水溶液(0.437mol)酸化该水相。
过滤所得沉淀物，水洗并干燥。
得到48.8g含66％ODCQA与33％脱羧产物DCHQ的产物。
实施例24-26在下列实施例中，使用氢氧化钠替代氢氧化钾。
所用条件与所得结果见表(IV)中所示。
表(IV)
实施例27在1.5升LIST discotherm B反应器内加入下列物质·1升水；·50.4g碳酸氢钠(0.6mol)；·154.8gODCQA(0.6mol)。
以30rpm进行搅拌。
得到一悬浮液，并观测到有气体逸出。
密封高压釜，加热45分钟至120℃压力为4.87巴。
放气至3巴。
再密封反应器，加热2小时15分钟至150℃，期间不时地减压(两次)。
反应完成时的压力为686巴。
冷却并使压力回复至常压。
得到一悬浮液，进而加1升水稀释。
回收到1920g悬浮液。过滤悬浮液，得到315g湿滤饼，同时还获得1698g母液。
干燥湿滤饼，得到138.6g具有下列组成的干燥产物·ODCG＝98％；
·ODCQA＝0.83％最初加入的碱存在于母液内，因而这种母液可再循环到新的脱羧步骤中，从而避免排出废液。
权利要求
1.由4-羟基喹啉羧酸、其衍生物或其前体制备4-羟基喹啉和/或其互变异构体的方法，其特征在于，该方法包括在碱存在下加热所述化合物最高至200℃温度。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用4-羟基喹啉羧酸、腈或衍生物前体、酯或酰胺。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于原料喹啉化合物具有下述通式 式(I)中·各R1可以相同或不同，并且代表·含1-12个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；·含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子并且带有一个或多个卤原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；·含2-12个碳原子，优选2-4个碳原子的直链或支链链烯基，如乙烯基或烯丙基；·环己基，苯基或苄基；·含1-6碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷硫基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基；·含2-6个碳原子的酰基；·硝基；·氨基，其任选被含1-6个碳原子的烷基取代；·卤原子，优选氯或溴原子；·三氟甲基；·含3-4个碳原子的亚烷基，它与苯环上的相邻碳原子一起形成环；·Y代表下列基团之一·CN基团；·COOR2基团；·CONR3R4基团；·其中基团R2、R3或R4可以相同或不同，并且表示氢原子或烷基，环己基，苯基或苄基；·n为数字1-4，优选1或2。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于各R1基团可以相同或不同，并且代表氯原子，甲基或甲氧基。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于基团R2，R3和R4可以相同或不同，并且代表氢原子或含1-6个碳原子的烷基，优选含1-4个碳原子的烷基。
6.根据权利要求3的方法，其特征在于式(I)喹啉化合物以其互变异构体(II)形式存在 其中式(II)中的R1，Y和n具有上面式(I)给出的含义。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于所述喹啉化合物，其前体或其衍生物选自·4-羟基-7-氯喹啉-3-羧酸；·4-羟基-5-氯喹啉-3-羧酸；·4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于所述喹啉化合物为4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸或4-羟基-5，7-二氯喹啉-3-羧酸的甲酯或乙酯。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其特征在于所用碱为强碱。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于所用碱为碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾或氢氧化钠，或碱金属的碳酸氢盐或碳酸盐，优选碳酸氢钾或碳酸氢钠或碳酸钾或碳酸钠。
11.根据权利要求9或10的方法，其特征在于碱的用量，以碱的摩尔数(或碱的当量数)与喹啉化合物的摩尔数之间的摩尔比表示，为1-6，优选1.5-3.5。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于脱羧反应是在液态和/或蒸汽形式的水存在下进行。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于喹啉化合物的用量为水重量的2％-50％，优选5％-35％。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于脱羧反应温度为90℃-190℃，优选95℃-180℃。
15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其特征在于脱羧反应通过加热包含喹啉化合物、碱和水的反应混合物进行。
16.根据权利要求1-14中任一项的方法，其特征在于先将喹啉化合物与碱在水溶液中混合，并蒸除水，然后通过在全固体介质中加热进行脱羧反应。
17.根据权利要求1-14中任一项的方法，其特征在于反应是在有机溶剂存在下进行。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于所述有机溶剂为石蜡油，氧化联苯与联苯的低共熔混合物，三苯基甲烷，环丁砜，苄基苯，1，4-二苄基苯，硅油或高沸点石油馏分；二甲基甲酰胺或N，N′-二甲基乙酰胺；或醇，优选丙醇，异丙醇或正丁醇。
19.根据权利要求17或18的方法，其特征在于喹啉化合物在有机溶剂中的浓度应使有机溶剂与喹啉化合物的重量比为1-30，优选1-10。
20.根据权利要求1-11以及14中任一项的方法，其特征在于脱羧反应通过加热包括喹啉化合物与碱的反应混合物进行。
21.根据权利要求1-20中任一项的方法，其特征在于所形成的产物任选地在酸处理之后通过固/液分离方式，优选通过过滤方式从反应介质中回收得到。
全文摘要
本发明涉及制备4－羟基喹啉类化合物和/或其互变异构体的方法。更具体讲,本发明涉及5,7－二氯－4－羟基喹啉和/或其互变异构体。该方法的特征在于,它包括在碱存在下在不高于200℃的温度下加热4－羟基喹啉羧酸、其衍生物或前体。
文档编号C07D215/233GK1329598SQ9981400
公开日2002年1月2日 申请日期1999年12月1日 优先权日1998年12月1日
发明者T－P·旦格 申请人:罗狄亚化学公司