用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)已烷衍生物的制作方法

专利名称：用作多巴胺d3受体调节剂的氮杂二环(3.1.0)已烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物，该化合物的制备方法，用于所述方法的中间体，含有该化合物的药物组合物及其在治疗中、作为多巴胺D3受体调节剂的用途。
WO 2002/40471(SmithKline Beecham)公开了某些对多巴胺D3受体具有活性的苯并氮杂_化合物。
已经发现一类对多巴胺受体、特别是多巴胺D3受体具有亲和力的新化合物。这些化合物可用于治疗其中调节、特别是拮抗/抑制D3受体是有益的疾病，例如治疗药物依赖或者用作抗精神病药剂。
本发明提供了式(I)化合物或其盐 其中●G选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；●p是0-5的整数；●R1独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或者相当于基团R5；●R2是氢或C1-4烷基；●R3是C1-4烷基；●R4是氢、或苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团、或者8-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；
●R5是选自异_唑基、-CH2-N吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基中的基团，上述基团任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位；当R1相当于R5时，p是1。
由于存在稠合的环丙烷，因此据信式(I)化合物具有“顺式”构型的取代基(与二环环系相连的基团均位于该二环环系的同一面上)。
在本发明另一实施方案中，提供了相当于具有“顺式”构型的式(I)化合物的式(I)’化合物，其中该“顺式”构型如下述粗体突出的键所示 其中G、p、R1、R2、R3、R4、以及R5同前面对式(I)化合物的定义。
应该理解，式(I)’化合物具有至少两个手性中心，也就是在分子3-氮杂二环[3.1.0]己烷部分的1和5位上。由于顺式构型固定，因此该化合物可以存在两种相对于环丙烷中的手性中心而言构成对映体的立体异构体形式。还应该理解，在大多数生物活性分子中，指定分子的各个立体异构体之间的生物活性水平可能有所不同。本发明范围预期包括全部单独的立体异构体(非对映体和对映体)及其所有混合物，包括但不限于外消旋混合物，按照本文中所述的步骤，它们显示出适宜的生物活性。
如下所示，式(I)’化合物中存在至少两个位于环丙烷部分的手性中心(其中粗体突出的键表示“顺式”构型)
当G是2-吡啶基衍生物时，由于不同的Cahn-Ingold-Prelog命名优先性，构型变成(1R，5R)在本发明又一实施方案中，提供了相当于其中构型(1S，5R)或(1R，5R)富集的式(I)’化合物的立体化学异构体的式(IA)化合物 其中G、p、R1、R2、R3、R4、以及R5同前面对式(I)’化合物或其可药用盐的定义。
在本发明上下文中，预期式(IA)中构型(1S，5R)或(1R，5R)富集的立体化学异构体在一实施方案中对应为至少90％e.e。在另一实施方案中，所述异构体对应为至少95％e.e。在另一实施方案中，所述异构体对应为至少99％e.e。
在本发明另一实施方案中，提供了构型(1R，5S)富集的立体化学异构体●5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；●5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；●5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；
●(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●(1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●1-[5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮，对映体2；●2-甲基-5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映体2；或其可药用盐。
术语“5-或6-元杂芳香基团”是指含有1、2、3或4个杂原子例如1-3个选自O、N和S中的杂原子的单环5-或6-元杂环基团。当所述基团含有2-4个杂原子时，其中一个可以选自O、N和S，其余杂原子可以是N。5和6-元杂芳香基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、_唑基、异_唑基、_二唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。
术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基的各种异构形式，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“正-C1-4烷基”是指无支链的上述烷基。
术语“C1-4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(或“烷基氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”及其缩写“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。当术语″卤″被用在另一基团之前时，表示该基团被1、2或3个卤素原子取代。例如，″卤代C1-4烷基″是指诸如三氟甲基、溴乙基、三氟丙基的基团、以及其它由上述C1-4烷基衍生的基团；术语″卤代C1-4烷氧基″是指诸如三氟甲氧基、溴乙氧基、三氟丙氧基的基团、以及其它由上述C1-4烷氧基衍生的基团。
术语″8-至11-元二环基团″是指含有总共8、9、10或11个碳原子、其中1、2、3或4或5个碳原子任选被独立选自O、S和N中的杂原子替代的二环环系。该术语包括其中两个环均具有芳香性的二环环系、以及其中一个环是部分或完全饱和的二环环系。其中两个环均具有芳香性的8-至11-元二环基团的实例包括茚基、萘基和薁基(azulenyl)。其中两个环均具有芳香性的具有1、2、3、4或5个杂原子的8-至11-元二环基团的实例包括6H-噻吩并[2，3-b]吡咯基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[5，1-b][1，3]噻唑基、[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基例如苯并咪唑-2-基、苯并_唑基例如苯并_唑-2-基、苯并异_唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘啶基(naphthridinyl)、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基以及异喹啉基。其中一个环是部分或完全饱和的具有1、2、3、4或5个杂原子的8-至11-元二环基团的实例包括二氢苯并呋喃基、茚满基、四氢萘基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、苯并_嗪基以及苯并氮杂_基。
术语″杂环基″是指其中1、2、3、4或5个碳原子被独立选自O、S和N中的杂原子替代的部分或完全饱和的5或6-元单环或8至11-元二环基团。作为完全饱和5或6-元单环的″杂环基″实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑基、噻唑基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、二_烷基、四氢-2H-吡喃基以及二噻烷基。作为部分饱和的5或6-元单环的″杂环基″实例包括_唑啉基、异_唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基和3，6-二氢-2H-吡喃基。作为完全饱和的8至11-元二环的″杂环基″实例包括八氢喹啉基、十氢-2H-1，4-苯并_嗪基以及十氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶基。作为部分饱和的8至11-元二环的″杂环基″实例包括2，3-二氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂_基。
任何前述基团均可以在任何适当的位置与分子中的其余部分相连。
本文中所使用的术语“盐”是指由无机或有机酸或碱制得的本发明化合物的任意盐、季铵盐以及在化合物内部形成的盐。生理学上可接受的盐尤其适合于药物应用，这是因为相对于母体化合物而言，它们具有更高的水溶性。这些盐显然必须具有生理学上可接受的阳离子或阴离子。本发明化合物的适宜的生理学上可接受的盐包括由无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及有机酸例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸、2-羟乙磺酸(isothionic)、黏酸、龙胆酸、异烟酸、糖酸(saccharic)、葡萄糖醛酸、糠醛酸(furoic)、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、棕榈酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、sulfinilic、褐藻酸、半乳糖醛酸以及芳基磺酸例如苯磺酸和对甲苯磺酸形成的酸加成盐；由碱金属和碱土金属以及有机碱例如N，N-二苄乙烯二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因形成的碱加成盐；以及内部形成的盐。落入本发明范围内的具有生理学上不可接受的阳离子或阴离子的盐可用作用于制备生理学上可接受盐的中间体和/用于非治疗中，例如体外环境。
在一实施方案中，R1是卤素、氰基、乙酰基、三氟甲基，三氟甲氧基。
在一实施方案中，R2是氢。在另一实施方案中，R2是C1-4烷基(例如甲基)。
在一实施方案中，R5是选自异_唑基、2-吡咯烷酮基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基中的基团，上述基团任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-2烷基(例如甲基)、卤代C1-2烷基(例如三氟甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-3烷酰基(例如乙酰基)中的取代基取代。
R1适宜为溴、氟、三氟甲氧基、氰基、羟基、氯、甲氧基、叔丁基、三氟甲基。
R5适宜为异_唑基、2-吡咯烷酮基、-CH2-N吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-噻唑基。
在一实施方案中，p是1或2。
在另一实施方案中，p是0。
在一实施方案中，R4可以是任选被取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)、任选被取代的二环基团例如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)、任选被取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)、任选被取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)、任选被取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑基-4-基)、任选被取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)、任选被取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)、任选被取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)、任选被取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基)、任选被取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)、任选被取代的_唑基(例如4-甲基-1，3-_唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-_唑-4-基)、任选被取代的异_唑基(例如3-甲基-5-异_唑基)、任选被取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)、任选被取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在一实施方案中，R3是甲基。
在一实施方案中提供了式(IB)化合物或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(IB)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。
R4的实例包括任选被取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)、任选被取代的二环基团例如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)、任选被取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)、任选被取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)、任选被取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑基-4-基)、任选被取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)、任选被取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)、任选被取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)、任选被取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基)、任选被取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)、任选被取代的_唑基(例如4-甲基-1，3-_唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-_唑-4-基)、任选被取代的异_唑基(例如3-甲基-5-异_唑基)、任选被取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)、任选被取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在另一实施方案中提供了式(IC)化合物或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义
在式(IC)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。R4的实例包括前面化合物(IB)中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(ID)化合物或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(ID)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。
R4的实例包括前面化合物(IB)中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(IE)化合物或其盐，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基，R1、p、R3和R4同式(I)中定义
在式(IE)中，如下所示，在一实施方案中，G相当于2-吡啶基(化合物(IE1))，而在另一实施方案中，G相当于3-吡啶基(化合物(IE2)) 在式(IE)、(IE1)和(IE2)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。
R4的实例包括前面化合物(IB)中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(IF)化合物或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(IF)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。
R4的实例包括前面化合物(IB)中定义的基团。
测定本发明化合物的绝对构型的手段包括第一步骤利用(S)-(+)乙酰基苦杏仁酸作为拆分试剂，制备手性中间体(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例18) 在有关文献中，类似于上述手性中间体的一系列化合物的绝对构型是已知的，参见例如J.Med Chem 1981，24(5)，481-90。对于该参考文献中所公开的部分化合物，通过单晶X-射线分析证实了它们的绝对构型。
其中公开了1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
本发明化合物的旋光异构体的绝对构型采用对照VCD(振动圆二色性)和OR(旋光度)分析命名。
(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的构型通过将其实验VCD光谱和所观察到的比旋光与由它们计算得到的对照样品(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(参见制备例48)的数据进行对照来命名。
标题化合物的绝对构型的命名通过由(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(S)-(+)-苦杏仁酸盐得到的单晶X-射线结构加以证实。同时基于对已知构型的(S)-(+)-苦杏仁酸和反常色散影响的分析，证实了标题化合物的命名为(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
对于那些经过详细分析(VCD；OR，包含在实验细节中)的化合物，发现它们在3-氮杂二环[3.1.0]己烷部分的绝对构型和以及所测得的每对对映体对多巴胺D3受体的结合活性方面具有共同的趋势。对于其立体异构体被单独评价的本发明其余化合物，绝对构型是由本领域技术人员基于合理的预测来命名，也就是说根据所测得的两种对映体对多巴胺D3受体的结合活性，将其与这些化合物经过详细分析后的数据进行对照，然后对其绝对构型命名。
手性分子具有振动圆二色性(VCD)。振动圆二色性(VCD)是指手性分子在振动激发过程中与左边和右边圆极化红外辐射所存在的不同相互作用。
手性分子的VCD光谱取决于其三维结构。最重要的是，手性分子的VCD光谱是其绝对构型的敏感函数，对于柔性分子而言，是其构象的敏感函数。因此一般来说，VCD能够对手性分子的结构进行测量。VCD光谱最早是在19世纪70年代测量的。后来，VCD仪器在光谱范围和灵敏度方面得到了迅速发展。目前，液体和溶液的VCD光谱可以使用分散性傅立叶变换(FT)VCD仪器在主要的基本红外(IR)光谱范围(v≥650cm-1)内测量，并且在可接受的分辨率(1-5cm-1)方面具有高灵敏度。最近，已经能够获得商品化的FT VCD仪器，这极大地促进了VCD光谱的可及性。
目前，VCD作为一种可信赖的方法用于测量手性分子的绝对构型已经获得了广泛的认可(参见例如Shah RD等人，Curr Opin Drug Disc Dev 2001；4764-774；Freedman TB等人，Helv Chim Acta 2002；851160-1165；Dyatkin AB等人.Chirality 2002；14215-219；Solladie′-Cavallo A，Balaz M等人，Tetrahedron Assym 2001；122605-2611；Nafie LA等人.Circular dichroism，principles and applications，第2版.纽约John Wiley & Sons；2000.第97-131页；Nafie LA等人.Yan B，Gremlish H-U，编辑.Infrared and Ramanspectroscopy of biological materials.纽约Marcel Dekker；2001.第15-54页；Polavarapu PL等人，J Anal Chem 2000；366727-734；Stephens PJ等人，Chirality 2000；12172-179；Solladie′-Cavallo A等人，Eur J Org Chem 20021788-1796)。
该方法必须包括将所观察到的IR和VCD光谱与针对特定构型计算得到的光谱进行对照，从而同时获得绝对构型和溶液构象方面的信息。
假如某手性分子实验光谱其绝对构型和/或构象未知待测，则一般步骤如下1)对所有可能的结构进行定义；2)预测这些结构的光谱；然后3)将预测光谱与实验光谱进行对照。正确的结构将得到与实验相符合的光谱；而不正确的结构将得到与实验不相符的光谱。
VCD光谱总是与振动未极化吸收光谱(“红外(IR)光谱”)一起进行测量，同时联合这两个振动光谱可以提供比单独的VCD光谱更多的信息。此外，同时对振动未极化吸收光谱与VCD光谱进行自动化预测。
对于上述命名，VCD和未极化IR光谱采用高斯98软件包计算。
在合成手性有机分子(或者如果是天然产物的话，则是分离得到)时，它们的旋光度通常是在近紫外线可视区域中的一个频率或者少数几个不连续频率下测得的。最常见的是测量位于钠D线频率的比旋光[α]D。所述频率位于电子吸收阈值下方，也就是说它们位于“透明”光谱区域。旋光度反映出样品和优势对映体的绝对构型(AC)的对映体过量(ee)。
当旋光度在100％ee的指定频率下有效时，在相同频率下测得的旋光度就可以保证测得样品的ee值。ee的测量是不连续频率、透明光谱区域旋光度的主要应用。一般来说，优势对映体的AC未知的话，也可以测量得到。然而，由旋光度测量AC需要一种能够可靠地预期已知AC的分子旋光度的算法，目前已经提出了多种方法用于预测不连续频率、透明光谱区域的旋光度(ElielEL，Wilen SH.Stereochemistry of organic compounds.纽约John Wiley &Sons；1994.第13章)。
最近，密度泛函理论(DFT)的发展从根本上提高了旋光度计算结果的精确度。这样一来，首次可以由旋光度常规地获得AC。
对于上述OR命名，采用道尔顿量子化学程序。
本发明其余的实施方案是式(IB)’、(IC)’、(ID)’、和(IF)’化合物，它们分别对应于上述构型(1S，5R)富集的式(IB)、(IC)、(ID)和(IF)化合物的立体化学异构体。
式(IE)’化合物对应于构型(1R，5R)或(1R，5S)富集(这取决于是否存在2-吡啶环)的式(IE)化合物的立体化学异构体。
在一实施方案中提供了式(IB)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义
在式(IB)’中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。
R4的实例包括任选被取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)、任选被取代的二环基团诸如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)、任选被取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)、任选被取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)、任选被取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)、任选被取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)、任选被取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)、任选被取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)、任选被取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基)、任选被取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)、任选被取代的_唑基(例如4-甲基-1，3-_唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-_唑-4-基)、任选被取代的异_唑基(例如3-甲基-5-异_唑基)、任选被取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)、任选被取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在另一实施方案中提供了式(IC)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(IC)中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。R4的实例包括前面化合物(IB)’中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(ID)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在(ID)’中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。R4的实例包括前面化合物(IB)’中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(IE)’的(1S，5R)构型或(1R，5R)构型富集的立体化学异构体或其盐，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基，R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(IE)’中，如下所示，在一实施方案中，G相当于2-吡啶基(化合物(IE1)’)，而在另一实施方案中，G相当于3-吡啶基(化合物(IE2)’) 如上所述，构型可以随吡啶环类型的改变而改变。
在式(IE)’、(IE1)’和(IE2)’中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。R4的实例包括前面化合物(IB)’中定义的基团。
在另一实施方案中提供了式(IF)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其盐，其中R1、p、R3和R4同式(I)中定义 在式(IF)’中，在一实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团或者9-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、羟基、氧基、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位。R4的实例包括前面化合物(IB)’中定义的基团。
本发明某些化合物可以与1或更多当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所用可能的化学计量或非化学计量形式。
可药用盐还可以采用常规方法由其它盐包括式(I)化合物的其它可药用盐制备得到。
有机化学领域的技术人员应该理解，很多有机化合物可以与溶剂发生反应形成络合物或者该有机化合物由溶剂中沉淀或结晶析出而形成络合物。这些络合物被称作“溶剂化物”。例如，与水形成的络合物被称作“水合物”。本发明化合物的溶剂化物落入本发明范围内。式(I)化合物可以方便地通过结晶或者蒸发除去适宜的溶剂进行分离而与溶剂分子结合，从而形成溶剂化物。
此外，本发明上下文中还包括前药。本文所使用的术语“前药”是指在体内转化例如在血液中水解成其具有医学活性的活性形式的化合物。可药用前药描述在T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche著，Bioreversible Carriersin Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug deliverysolubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced DrugDelivery Reviews(1996)19(2)115-130中，在此将其引入作为参考。
前药是指在向患者给药后，在体内释出结构(I)化合物的任意共价键合的载体。前药通常通过按照一定的方式对功能基团进行修饰而制备得到，这种方式使得经过常规处理或者体内代谢，上述修饰作用被裂解，从而得到母体化合物。前药包括例如其中羟基、胺或巯基与任意基团相结合的本发明化合物，当施用至患者后，它们裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)结构(I)化合物的醇、巯基和胺功能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。另外，对于羧酸(-COOH)的情形，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯在其自身所处状态下具有活性和/或在人体体内条件下可被水解。适宜的可药用体内水解酯基团包括那些在人体内可随时裂解而离开母体酸或其盐的基团。
此外，结构(I)化合物的部分晶型可以以多晶型物形式存在，这些均被包括在本发明中。
本领域技术人员应该理解的是，在制备本发明化合物或其溶剂化物的过程中，可能需要和/或希望保护分子中的一个或多个敏感基团，以防止不希望的副反应。用于本发明中的适宜保护基团对于本领域技术人员而言是众所周知的，并且可以按照常规方式使用。参见例如“Protective groups inorganic synthesis”T.W.Greene和P.G.M.Wuts(John Wiley & sons 1991)或“Protecting Groups”P.J.Kocienski(Georg Thieme Verlag 1994)。适宜的氨基保护基团的实例包括酰基类型的保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳族尿烷(urethane)类型的保护基团(例如苄氧羰基(Cbz)和被取代的Cbz)、脂肪族尿烷保护基团(例如9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基、环己氧羰基)以及烷基类型的保护基团(例如苄基、三苯甲基、三氯代苯甲基(chlorotrityl))。适宜的氧保护基团的实例可以包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚类例如四氢吡喃基或叔丁基；或者酯类例如乙酸酯。
当需要通式(I)化合物的特定对映体时，其可以通过例如采用常规方法拆分相应式(I)化合物的对映体混合物而得到。因此，所需要的对映体可以由外消旋的式(I)化合物通过利用手性HPLC步骤获得。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们相当于式(I)的化合物，但仅仅是其中一个或多个原子被其原子质量或原子数目不同于自然界通常发现的原子质量或原子数目的原子所替代而已。可引入本发明化合物及其可药用盐中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、以及氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。
含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐落入本发明范围之中。同位素标记的本发明化合物例如其中被引入放射性同位素如3H、14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。氚代即3H、和碳-14即14C同位素由于制备方便且具有可检测性，尤其优选。11C和18F同位素尤其适合用于PET(正电子发射断层扫描术)，125I同位素尤其适合用于SPECT(单光子发射计算机化断层扫描术)，它们均可用于脑成像。另外，用较重的同位素例如氘代即2H进行取代可以获得某些由于更高的代谢稳定性而带来的治疗优势，例如体内半衰期延长或者所需剂量降低，因此这在某些情形中可能是优选的。同位素标记的式I化合物及下述的本发明化合物通常可以由下面的流程图和/或实施例中所公开的步骤，用可方便获得的同位素标记试剂替代无同位素标记的试剂进行制备。
包括在本发明中的某些基团/取代基可以以异构体形式存在。本发明在其范围内包括所有的这类异构体，包括外消旋物、对映体、互变异构体及其混合物。包括在式(I)化合物中的某些被取代的杂芳香基团可以以一种或多种互变异构形式存在。本发明在其范围内包括所有的这类互变异构形式，包括混合物。
在本发明一实施方案中，所提供的化合物分子量为800或者更小。在另一实施方案中，所提供的化合物分子量为600或者更小。这类化合物通常(并不受此限制)具有更高的口服生物利用度，有时候还具有更高的溶解性和/或大脑渗透性。这里的分子量是指未溶剂化的游离碱化合物的分子量，不包括加成盐、溶剂(如水)分子、在体内裂解的前药分子部分等所带来的分子量。
一般来说，本发明的化合物或盐应当被认为不包括那些化学不稳定(自身不稳定或者在水中不稳定)而明显不适合经由各种给药途径(口服、非肠道或者其它途径)用于药学用途的化合物(如果有的话)。这类化合物是普通化学师所已知的。当然，在体外稳定且在哺乳动物(例如人)体内可转化为本发明化合物的前药或化合物是包括在本发明范围的。
本发明的实施例化合物包括●5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；●5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；●5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；●5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；●2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉；●2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉，对映体2；●5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；●5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；
●5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；●5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；●4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰；●4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯酚；●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；_●1-[5-[(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；
●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；●5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，非对映异构体1；
●(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，非对映异构体2；●(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●2-甲基-6-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；●8-氟-2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；●2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●1-{4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮；●5-{5-[(3-{(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●1-(2-(甲氧基)-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；●1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；
●1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-(2-羟基-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；●1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮；●1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；●1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；对映体1；●2-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；●2-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映体1；●2-甲基-6-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；●1-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑；●1-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑，对映体1；●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-异_唑基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-_唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{-[5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-乙基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；●3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)--3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R/1R，5S)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R/1R，5S)-5-[3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}-1，3-苯并噻唑；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；●(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其可药用盐。
本发明的实施例化合物包括下述可由本发明方法制备得到的化合物●4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰；●4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯酚；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●1-[4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-[4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●1-{4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮；●5-{5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉；●1-(2-(甲氧基)-5-{(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；●1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-{2-(甲氧基)-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；●1-{2-(甲氧基)-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●1-(2-羟基-5-{(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；●1-{5-[(1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮；●1-{2-羟基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-]-基]苯基}乙酮；●1-{2-羟基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；●2-甲基-6-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-异_唑基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-_唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；
●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{-[5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-乙基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；●3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)--3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
●(1S，5R)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R)-5-[3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}-1，3-苯并噻唑；●(1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；●(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷●及其可药用盐。
本发明还提供了制备上述式(I)化合物或其盐的方法。
制备其中G是苯基衍生物的式(I)化合物的本发明方法包括
(a)将式(II)化合物 其中R1和p同式(I)中定义，与式(III)化合物进行反应的步骤 其中R2、R3和R4同式(I)中定义，同时X是离去基团，或者(b)对于其中p是1或2的式(I)化合物，将式(IV)化合物 其中R1、R2、R3、和R4同式(I)中定义，p是0或1，同时Y是卤素、全氟代烷基磺酰氧基(例如三氟甲基磺酰氧基)，或者Y是选自硼衍生物(例如硼酸功能团B(OH)2)或金属功能团例如三烷基锡烷基(例如SnBu3)、锌卤化物或者镁卤化物中的基团M；与化合物R1-Y1反应，其中当Y是基团M时，Y1是卤素；或者当Y是卤素或全氟代烷基磺酰氧基时，Y1是上述基团M或者在适宜的过渡金属(例如Pd)存在下可通过适宜的碱(例如Cs2CO3)活化的氢；″离去基团″按照本领域普通化学师所理解的那样，即可通过亲核试剂在例如SN2、SN1或SNAr类型的反应中进行替代的基团；在任选进行方法(a)或方法(b)之后(i)除去全部保护基团；和/或(ii)成盐；和/或
(iii)将式(I)化合物或其盐转化为其它式(I)化合物或其盐。
方法(a)可以采用形成叔胺的常规方法进行。离去基团X可以是卤素例如氯。或者，X可以是磺酰氧基例如C1-4烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基)、C1-4烷基磺酰氧基或卤代C1-4烷基磺酰氧基(如三氟甲烷磺酰氧基)；或者芳基磺酰氧基，其中芳基是任选被取代的苯基、任选被取代的5-或6-元杂芳香基团、或者任选被取代的二环基团，例如任选被取代的苯基，其中在各情形中，所述任选的取代基是一个或多个C1-2烷基；例如对甲苯磺酰氧基。当X是卤素时，上述反应可以使用碱例如碳酸钾、在碘来源例如碘化钠存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在适宜的温度例如60℃下进行。
式(II)化合物可以通过本领域熟知的方法制备(例如J.Med.Chem.1981，24，481-490)。常用条件参见后面的制备例1-6和15-18。基团R1的互变可以通过本领域熟知的方法实现(例如使用适宜的路易斯酸试剂如三溴化硼在惰性溶剂如二氯甲烷中，将甲氧基脱甲基化得到羟基)。后面的制备例7-11给出了这类在适宜仲胺保护基团例如N-三氟乙酰基存在下进行转化的其它实例。
根据方法(b)的式(IV)化合物与R1-Y1的反应可以在过渡金属例如钯催化剂如双-三苯基膦二氯化钯、四-三苯基膦钯(0)或者由三(二亚苄基乙酮)钯(0)与4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(xanthene)原位形成的络合物的存在下完成。当M是硼酸功能团例如B(OH)2时，上述反应可以在碱性条件下进行，例如使用碳酸钠水溶液在适宜的溶剂例如二_烷中进行。当M是三烷基锡烷基时，上述反应可以在惰性溶剂例如二甲苯或二_烷中、任选在LiCl存在下进行。当M是锌或镁卤化物时，上述反应可以在非质子溶剂例如四氢呋喃中进行。当M是在适宜的过渡金属(例如Pd)存在下可通过适宜的碱(例如Cs2CO3)活化的氢时，上述反应可以在惰性溶剂例如二_烷中、在适宜的碱例如Cs2CO3存在下进行。取代基Y可以是卤素例如溴、或磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基；同时Y1可以是基团M，例如在适宜的过渡金属(例如Pd)存在下可通过适宜的碱(例如Cs2CO3)活化的氢。
在本发明一方面，提供了制备式(II)化合物的合成方法。所述方法同样可方便地适用于制备其中苯基被吡啶替代的式(IIa)化合物，该式(IIa)化合物可用于制备式(IE)化合物。所述方法包括下述步骤
其中步骤(a’)表示将苯胺(VII)重氮化后，与马来酰亚胺反应得到3-芳基马来酰亚胺(VIII)；步骤(b’)表示将(VIII)环丙烷化得到二环酰亚胺(IX)；步骤(c’)表示将酰亚胺(IX)还原得到式(II)化合物。
步骤(a’)可以使用用于Meerwein反应的常规方法进行(例如J.Am.Chem.Soc.1955，77，2313描述了采用该途径形成芳基马来酰亚胺)。或者在多数情形中，上述步骤适合这样来完成即向马来酰亚胺、适宜铜(II)盐例如无水CuCl2、和适宜的有机亚硝酸盐例如亚硝酸叔丁酯在配伍溶剂例如乙腈中的混合物中缓慢加入式(VII)化合物的溶液。接着进行适当处理并反应适当时间。制备例37对该方法进行了示例性说明。
步骤(b’)由下述操作组成将纯化后的式(VIII)化合物、或者含有式(VIII)化合物的混合物溶解于适宜的溶剂例如二甲亚砜中的溶液加入至氧化锍碘化物(sulfoxonium iodide)在适宜溶剂例如二甲亚砜中的溶液和适宜的碱例如氢化钠中。接着进行适当处理并反应适当时间。制备例37对该方法进行了示例性说明。
步骤(c’)可以使用适宜的还原剂在配伍溶剂中进行，例如适宜硼烷的四氢呋喃溶液或Red-Al_的甲苯溶液在适宜的温度下，如果使用硼烷作为还原剂的话，则例如在65℃下进行。接着进行适当处理。制备例38对该方法进行了示例性说明。
在本发明另一方面，提供了制备式(II)、或者通常是式(XIII)化合物的替代合成方法。所述方法包括下述步骤 其中R1、p和G同式(I)中定义，R14O是适宜的烷氧基，PG是适宜的保护基团，Y可以是卤素例如溴、磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基，包括下述步骤步骤(a”)表示(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)硼酸盐(X)与芳族卤素或磺酰氧基衍生物(X1)的偶联反应；步骤(b”)表示(XII)的环丙烷化，然后如果适合的话，脱保护得到二环胺(XIII)。
步骤(a”)可以使用用于Suzuki偶联的常规方法进行，例如使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化钯(0)来源、在氟化铯存在下、在适宜的溶剂例如四氢呋喃中、在适宜的温度下进行。(R14O)2B适合为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基和PG苄基，也就是Synlett 2002，5，829-831中所述的结构(X)化合物。制备例50对该方法进行了示例性说明。
步骤(b”)由下述操作组成使用由氧化锍碘化物和适宜的碱例如氢化钠生成的试剂，在配伍溶剂例如二甲亚砜中进行环丙烷化反应。制备例52对该方法进行了示例性说明。随后按照制备例54中所示例说明的那样进行脱保护反应。
式(III)化合物自身可以通过将式(V)化合物 其中R3和R4定义同上；与式(VI)化合物反应制备得到L(CHR2)(CH2)2X (VI)其中X同式(I)中定义，同时L是离去基团例如溴原子。常用反应条件参见后面的制备例13。
其中R1、R2、R3、R4、G和p定义同上的式(I)化合物可以通过将式(XIV)化合物 其中R1、R2、G和p同式(I)中定义，同时X是离去基团，与式(V)化合物反应制备得到 其中R3和R4定义同上。至于常用的反应条件，当X是氯时，参见实施例35或者实施例41-52。
其中R1、G和p同式(I)中定义、X是离去基团、同时R2是H(氢)的式(XIV)化合物可以通过将式(XIII)化合物在适宜的碱例如叔胺如二异丙基乙基胺存在下、使用携带有两个离去基团的丙基衍生物(优选在1和3位具有不同反应活性的丙基衍生物例如1-溴-3-氯丙烷)进行烷基化而制备得到。制备例40给出了用于上述转化的常用反应条件。
制备其中R1、G和p同式(I)中定义、X是离去基团、同时R2是C1-4烷基的式(XIV)化合物可以通过将β-羟基酮例如4-羟基-2-丁酮(当R2是甲基时)与式(XIII)化合物在适宜的硼氢化物来源例如NaBH(OAc)3存在下进行反应，然后通过本领域技术人员已知的方法将羟基转化为离去基团，例如通过亚硫酰二氯作用。制备例19和20给出了用于上述转化的常用反应条件。
式(I)化合物与其盐之间的相互转化反应可以使用本领域熟知的方法进行。其实例包括(i)将一个或多个R1由烷氧基(例如甲氧基)转化为羟基，(ii)将一个或多个R1由羟基转化为磺酰氧基，例如烷基磺酰氧基或卤代烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、或烷基磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，(iii)将一个或多个R1由卤素或全氟代烷基磺酰氧基转化为氰基；以及随后任选形成式(I)的盐。
已发现式(I)化合物对多巴胺受体、特别是D3受体具有亲和力，因而预期它们可用于治疗其中需要对这类受体进行调节的疾病，例如精神病疾病。
所述亲和力通常由IC50(置换出受体中50％的放射标记配体所需的化合物浓度)计算得到，以由下述方程式计算的“Ki”值表示Ki=IC501+L/KD]]>其中L＝放射配体，KD＝放射配体对受体的亲和力(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099，1973)。
在本发明上下文中，pKi(相当于Ki的反对数)被用来替代Ki使用，本发明化合物通常显示出大于7的pKi。在本发明一方面，提供了pKi介于7和8之间的式(I)化合物。在本发明另一方面，提供了pKi介于8和9之间的式(I)化合物。在本发明又一方面，提供了pKi大于9的式(I)化合物。
还发现多数式(I)化合物对多巴胺D3具有比D2受体更高的亲和力。目前使用的抗精神病药剂(安定药)的治疗效果据信通常是通过阻断D2受体而产生的；然而，该机理还被认为与涉及多数精神抑制剂不希望的椎体外系副作用(eps)有关。已表明，阻断最近被研究的多巴胺D3受体可获得不表现出严重eps的有益抗精神病活性(参见例如Sokoloff等人，Nature，1990；347146-151；和Schwartz等人，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，No.4，295-314，1993)。在一实施方案中，提供了对多巴胺D3具有比多巴胺D2受体更高(例如高≥10x或≥100x)亲和力的本发明化合物(亲和力可以采用例如使用克隆多巴胺受体的标准方法测量-参见本文)。所述化合物适合用作D3受体的选择性调节剂。
根据D3受体的分步区域，还预期本发明化合物可用于治疗已表明其中涉及D3受体的物质滥用(例如参见Levant，1997，Pharmacol.Rev.，49，231-252)。这类物质滥用的实例包括酒精、可卡因、海洛因和烟碱滥用。可通过本发明化合物治疗的其它疾病包括运动障碍，例如帕金森氏病、精神安定剂诱发的帕金森综合症和迟发性运动障碍；抑郁；焦虑，认知缺损包括记忆障碍例如阿尔茨海默氏病，进食障碍，性功能障碍，睡眠障碍，呕吐，移动障碍，强制性障碍，健忘，攻击，孤独症，眩晕，痴呆，昼夜节律障碍以及运动障碍例如IBS。
式(I)化合物可用于治疗各方面的药物依赖，包括由药物例如酒精、可卡因、阿片、尼古丁、苯并二氮杂_滥用和抑制阿片诱导的耐受性所引起的脱瘾症状。此外，式(I)化合物及其可药用盐和溶剂化物可用于减轻瘾癖，因而可用于治疗药物渴求。可以将药物渴求定义为自己给药者对先前服用过的精神活性物质产生的引诱动机。有三个主要因素涉及药物渴求的发展和保持(1)停药期间表现出来的烦躁不安可作为引起渴求的消极强化因素的函数；(2)与药物效果有关的环境刺激在控制药物的寻找或渴求中越来越有力(敏感)；以及(3)药物的认知(记忆)能力可以提高愉悦效果和缓解脱瘾过程中的烦躁不安的症状。渴求可用来解释个体放弃滥用药物的困难，因而明显有助于药物依赖的发展和保持。
式(I)化合物可潜在地用作抗精神病药剂，例如治疗精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神病性抑郁、癫狂、妄想和妄想性精神障碍。此外，它们还可用作帕金森氏病的辅助治疗，特别是与诸如L-DOPA和可能的多巴胺能激动剂的化合物联合使用以减轻长期使用这些药物进行治疗所引起的副作用(参见例如Schwartz等人，Brain Res.Reviews，1998，26，236-242)。
在本发明上下文中，用于描述本文所述适应症的术语按照Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第四版，由American PsychiatricAssociation出版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第十版(ICD-10)进行分类。本文中所提到的各种疾病亚型可解释为本发明的一部分。下面所列举疾病后面括号中的数字是指在DSM-IV中的分类编码。
在本发明上下文中，术语“精神障碍”包括
精神分裂症，包括各种亚型偏执型(295.30)、破坏型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)以及残余型(295.60)；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)、包括各种亚型双相型和抑郁型；妄想性障碍(297.1)，包括各种亚型Erotomanic型、夸张型、嫉妒型、Persecutory型、躯体型、混合型以及未指明型；短时精神障碍(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；由一般医学症状引起的精神障碍，包括伴有错觉和幻觉的各种亚型；物质诱导的精神障碍，包括伴有错觉(293.81)和伴有幻觉(293.82)的各种亚型；以及未另行说明的精神障碍(298.9)。
在本发明上下文中，术语“与物质有关的障碍”包括与物质有关的障碍，包括物质应用障碍例如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质诱导的障碍例如物质中毒、物质停用、物质诱导的谵妄、物质诱导的持久性痴呆、物质诱导的持久性遗忘症、物质诱导的精神障碍、物质诱导的心境障碍、物质诱导的焦虑症、物质诱导的性功能障碍、物质诱导的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；与酒精有关的病症例如酒精依赖(303.90)、酗酒(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精诱导的持久性痴呆、酒精诱导的持久性遗忘症、酒精诱导的精神障碍、酒精诱导的心境障碍、酒精诱导的焦虑症、酒精诱导的性功能障碍、酒精诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与酒精有关的病症(291.9)；与安非他明(或者安非他明类似物质)有关的障碍例如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明脱瘾(292.0)、安非他明中毒性谵妄、安非他明诱导的精神障碍、安非他明诱导的心境障碍、安非他明诱导的焦虑症、安非他明诱导的性功能障碍、安非他明诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与安非他明有关的障碍(292.9)；与咖啡因有关的障碍例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱导的焦虑症、咖啡因诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与咖啡因有关的障碍(292.9)；与大麻有关的障碍例如大麻类依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱导的精神障碍、大麻诱导的焦虑症以及未另行说明的与大麻有关的障碍(292.9)；与可卡因相关的疾病例如可卡因依赖性(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱导的精神障碍、可卡因诱导的心境障碍、可卡因诱导的焦虑症、可卡因诱导的性功能障碍、可卡因诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与可卡因有关的障碍(292.9)；与致幻剂有关的障碍例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱导的精神障碍、致幻剂诱导的心境障碍、致幻剂诱导的焦虑症以及未另行说明的与致幻剂有关的障碍(292.9)；与吸入剂有关的障碍例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱导的持久性痴呆、吸入剂诱导的精神障碍、吸入剂诱导的心境障碍、吸入剂诱导的焦虑症以及未另行说明的与吸入剂有关的障碍(292.9)；与烟碱有关的障碍例如烟碱依赖(305.1)、烟碱脱瘾(292.0)以及未另行说明的与烟碱有关的障碍(292.9)；与阿片样物质有关的障碍例如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质脱瘾(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱导的精神障碍、阿片样物质诱导的心境障碍、阿片样物质诱导的性功能障碍、阿片样物质诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与阿片样物质有关的障碍(292.9)；与苯环利定(或苯环利定类似物质)有关的障碍例如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱导的精神障碍、苯环利定诱导的心境障碍、苯环利定诱导的焦虑症以及未另行说明的与苯环利定相关的障碍(292.9)；与镇静剂、催眠药、或抗焦虑药有关的障碍例如镇静剂、催眠药、或抗焦虑药依赖(304.10)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药滥用(305.40)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药中毒(292.89)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药脱瘾(292.0)，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药中毒性谵妄，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药脱瘾谵妄，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药持久性痴呆，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药持久性遗忘症，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药诱导的精神障碍，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药诱导的心境障碍，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药诱导的焦虑症，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药诱导的性功能障碍，镇静剂、催眠药、或抗焦虑药诱导的睡眠障碍以及未另行说明的与镇静剂、催眠药、或抗焦虑药有关的障碍(292.9)；与大分子药物有关的障碍例如大分子药物依赖(304.80)；以及其它(或者未知的)与药物有关的障碍例如促同化激素类、硝酸盐吸入剂和氧化亚氮。
因此在另一方面，本发明提供了治疗其中调节(特别是拮抗/抑制)多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)是有益的疾病的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)施用有效量的式(I)化合物或其药学上(即生理学上)可接受的盐。这类疾病尤其包括精神异常(psychoses)/精神病疾病(psychoticcondition)例如精神分裂症和物质滥用。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗哺乳动物中调节(特别是拮抗/抑制)多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)是有益的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物中调节(特别是拮抗/抑制)多巴胺受体(特别是多巴胺D3受体)是有益的疾病。
在一实施方案中，根据本发明的D3拮抗剂可用于治疗精神异常例如精神分裂症或者治疗物质滥用。
因此，在本发明又一方面提供了治疗精神病疾病(例如精神分裂症)或物质滥用的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)施用有效量的上述式(I)化合物或其可药用盐。
另外还提供了式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗哺乳动物的精神病疾病(例如精神分裂症)或物质滥用的药物中的用途。
另外还提供了式(I)化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物的精神病疾病(例如精神分裂症)或物质滥用。
另外还提供了式(I)化合物或其可药用盐用作哺乳动物的活性治疗物质，例如用于治疗上述任意一种疾病。
“治疗”在针对相关症状的适宜情形中，包括预防。
对于药物中的应用，通常将本发明的化合物按照标准药物组合物的形式适宜。因此在另一方面，本发明提供了药物组合物，其中含有式(I)化合物或其药学上(即生理学上)可接受的盐和药学上(即生理学上)可接受的载体。所述药物组合物可用于治疗上述任意一种疾病。
式(I)化合物可以按照任意一种常规方法给药，例如通过口服、非肠道(例如静脉内)、口腔、舌下、鼻内、直肠或经皮以及该药物组合物适合的方式给药。
具有活性的式(I)化合物及其可药用盐在口服给药时，可以将其配制成液体或固体形式，例如糖浆剂、混悬剂或乳剂、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常可以由化合物或其可药用盐在适宜的(一种或多种)载体例如含水溶剂如水、乙醇或甘油、或者非水溶剂如聚乙二醇或油中的悬浮液或溶液组成。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物可以采用常用于制备固体制剂的任何(一种或多种)适宜药学载体制备。这类载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊剂形式的组合物可以采用常规的包囊步骤制备。例如，可以采用标准载体制备得到含有活性成分的小球，然后将其填入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任何(一种或多种)适宜的药学载体例如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备得到分散体或悬浮液，然后将该分散体或悬浮液填入软明胶胶囊中。
常见的非肠道组合物由化合物或其可药用盐在无菌含水载体或可供非肠道使用的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。或者，也可以将溶液冻干后，在给药之前用适宜的溶剂复水。
鼻内给药的组合物可以被方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和散剂形式。气雾剂通常含有活性物质在可药用含水或非水溶剂中的溶液或细悬浮液，并且通常以单剂量或多剂量的无菌形式呈现在密闭容器中，该密闭容器可以采取药筒的形式或者为可使用雾化装置进行再次充填的形式。或者，该密闭容器还可以是单位分配装置形式，例如单剂量的鼻内吸入剂或者装备有计量阀的气雾剂分配器，一旦容器中的内含物耗尽，这种气雾剂分配器就可以扔掉。当剂型中含有气雾剂分配器时，其中可以含有可压缩气体例如压缩空气的推进剂或者有机推进剂例如氟氯代烃。所述气雾剂剂型还可以采取泵式喷雾器的形式。
适合口腔或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，在这些剂型中，将活性成分用各种载体例如糖和阿拉伯树胶、黄蓍胶、或者明胶和甘油一起配制。
用于直肠给药的组合物适宜为含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂形式。
适合经皮给药的组合物包括软膏剂、凝胶剂和贴剂。
在一实施方案中，所述组合物为单位剂型例如片剂、胶囊剂或安瓿。
以游离碱计算，用于口服给药的每个计量单位中含有例如1-250mg(非肠道给药含有例如0.1-25mg)式(I)化合物或其可药用盐。
以游离碱计算，可药用的本发明化合物通常以例如口服剂量为1mg至500mg、如10mg至400mg、如10-250mg或者静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg至100mg、如0.1mg至50mg、如1-25mg式(I)化合物或其可药用盐的日剂量方案围给药(成年患者)，所述化合物每天施用1-4次。本发明化合物适合持续施用一段连续的治疗期间，例如持续1周或更长时间。
生物测试方法本发明化合物的功能效力和内在活性可以通过下述GTPγS闪烁亲近测定法(GTPγS-SPA)测量。该研究所使用的细胞是中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
细胞系CHO_D2CHO_D3按照下述方法制备细胞膜。将细胞粒用KOH重新悬浮于10体积的50mM HEPES、1mM EDTA pH 7.4中。在当天向上述缓冲液中加入下述蛋白酶，随后即得到匀化缓冲液。
10-6M亮肽素(Sigma L2884)-5000×储备液(stock)＝5mg/ml缓冲液25ug/ml杆菌肽(Sigma B0125)-1000×储备液＝25mg/ml缓冲液1mM PMSF-1000×储备液＝17mg/ml于100％乙醇中2×10-6M Pepstain A-1000×储备液＝2mM于100％DMSO中在一组两个生物柜中，将细胞通过2×15秒脉冲的1升玻璃韦林搅拌器中匀化。所得到的悬浮液在500g下旋转20分钟(Beckman T21离心机1550rpm)。上清液用25ml吸量管取出，整分成预先冷却的离心管中，在48,000g下旋转成细胞粒膜碎片(Beckman T127023,000rpm，持续30分钟)。将最后得到的48,000g细胞粒再次悬浮于匀化缓冲液(4×体积的初始细胞粒)中。将48,000g细胞粒通过旋涡5秒钟，再次悬浮并匀化于杜恩斯匀浆器10-15沲中。上述制备液在聚丙烯试管中分成适当大小的整份(200-1000μl)，然后储存在-80℃下。利用Bradford蛋白质测定法评价膜制品中的蛋白质含量。
测试药物在测定中的最终最大浓度为3μM，使用Biomek FX在100％DMSO中完成11点的连续稀释曲线。将1％总测试体积(TAV)的测试药物加入至白色固体的384孔测定板中。加入在20mM HEPES pH 7.4、100mMNaCl、10mM MgCl2、60μg/ml皂苷和30μM GDP中为5μg/孔的50％TAV预先偶联(在4℃下持续90分钟)的膜、以及为0.25mg/孔的Wheatgerm凝集素聚苯乙烯闪烁亲近测定法珠(RPNQ0260，Amersham)。第三次加料为20％TAV，加入缓冲液(激动剂模式)或者制备在测定缓冲液(拮抗剂模式)中最终测定浓度为EC80的激动剂喹洛雷。通过加入29％TAV的GTPγ[35S]0.38nM最终(37MBq/ml，1160Ci/mmol，Amersham)启动测定。全部加料完毕后，测定板在1,000rpm下旋转1分钟。在最后一次加料后2-6小时期间，测定板在Viewlux，613/55过滤器上计数5分钟。
受试药物对于基底的活性通过迭代最小二乘法曲线拟合程序得到EC50值，以pEC50(即-logEC50)表示在表格中。由测试化合物的最大效力与完全激动剂喹洛雷的最大效力之间的比例得到内在活性(IA)值(即IA＝1完全激动剂，IA＜1部分激动剂)。测试药物的fpKi值由IC50计算，后者由“拮抗剂模式”实验采用Cheng & Prusoff方程得到fKi＝IC50/1+([A]/EC50)其中[A]为激动剂5-HT在测定液中的浓度，EC50为在相同实验中得到的5-HT EC50值。将fpKi定义为-logfKi。
前面所列举的本发明化合物对多巴胺D3受体所具有的pKi值为7.0-10.5。评价的pKi结果仅仅是精确至大约±0.3-0.5。
前面所列举的本发明化合物对D2的选择性高于30。
实施例通过下述非限制性实施例对本发明进行进一步的示例说明。制备例1-5仿照J.Med.Chem.1981，24，481-490中描述的合成途径进行。
全部温度均是指℃。在FT-IR仪器上测量红外光谱。化合物通过直接将溶解于乙腈中的样品灌注在以正电子喷雾(ES+)离子化模型操作的质谱中进行分析。质子核磁共振(1H-NMR)光谱在400MHz下记录，化学位移以距标物Me4Si的低磁场(d)的ppm表示，命名为单重峰(s)、宽单重峰(bs)、宽峰(d)、双二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或者多重峰(m)。
实验振动圆二色性(VCD)光谱使用在2000-800cm-1频率范围下操作的ChiralIRTM VCD光谱仪进行测量。在室温(23℃)下测量光谱，使用具有氟化钡窗口的密封传导池，径长为100微米。(每种异构体扫描时间为60-120分钟)。通常通过将10毫克每种对映体溶解于100微升氘代氯仿(CDCl3)中制备得到样品溶液。对于上述操作，VCD和未极化IR光谱采用Gaussian 98软件包.1计算。
旋光度使用在589nm(钠源)下操作的(Perkin Elmer Model 241)旋光计测量。使用恒温在23℃下的1分米微量试池获得测量结果。浓度通常为10mg/ml(c＝0.01)。对于OR操作，使用道尔顿量子化学程序。
柱色谱法在硅胶上完成(Merck AG Darmstaadt，Germany)。在本文中使用下述缩写NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺，Vitride＝″Red-Al_″，HOBt＝1-羟基苯并三唑，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝二乙醚，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，MeOH＝甲醇，TFA＝三氟乙酸，四氢呋喃＝四氢呋喃，IPA＝异丙醇，TEA＝三乙胺，DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺，SCX＝强阳离子交换子，Tlc是指二氧化硅板薄层色谱法，干燥是指将溶液用无水硫酸钠干燥，r.t.(RT)是指室温，Rt＝保留时间，DMSO＝二甲亚砜。
制备例1溴代(4-甲氧苯基)乙酸甲酯 向4-甲氧苯基乙酸甲酯(20g，0.11mol)和NBS(0.11mol)在CCl4(0.21)中的混合物中加入3滴48％HBr，混合物加热回流8小时。冷却后的溶液通过硅胶垫过滤，滤液真空蒸发，得到29g为浅黄色油状物的标题化合物，其直接用于接下来的步骤中不再纯化。
NMR(1H，CDCl3)δ7.3(d，2H)，6.8(d，2H)，5.1(s，1H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)。
制备例21-(4-甲氧苯基)-1，2-环丙烷二羧酸二甲酯 在0℃下、30分钟内向搅拌的NaH(4.4g，60％，在矿物油中)的无水Et2O(0.31)浆状物中加入甲醇(10.3mL)，再加入制备例1中得到的溴代酯溴代(4-甲氧苯基)乙酸甲酯(29g)在丙烯酸甲酯(19.8mL)(例如由苯乙酸乙酯衍生物出发，分别使用乙醇和丙烯酸乙酯)和甲醇(3mL)中的溶液。混合物在25℃下搅拌24小时，然后用3mL甲醇分解掉未反应的NaH。加入水(75mL)，分离有机相，用Na2SO4干燥并过滤。真空蒸发除去挥发物，得到31.5g为油状物的标题化合物，其直接用于接下来的步骤中不再纯化。
NMR(1H，CDCl3)δ7.3(d，2H)，6.8(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，2.18(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.46(dd，1H)。MS(m/z)265.4[MH]+。
制备例31-(4-甲氧苯基)-1，2-环丙烷二羧酸 将制备例2中得到的二酯(31.5g)和KOH(13.5g)在1∶1 EtOH∶H2O(240mL)中的混合物加热回流6小时，然后浓缩至初始体积的一半。水溶液用Et2O萃取，用冰冷却，然后用25mL 12N HCl使呈酸性。通过过滤收集白色结晶产物，真空干燥，得到12.8标题化合物(由溴代(4-甲氧苯基)乙酸甲酯的总收率50％)。
NMR(1H，DMSO)δ12.5(bs，2H)，7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，3.7(s，3H)，2.0(dd，1H)，1.85(dd，1H)，1.38(dd，1H)。MS(m/z)235.0[M-H]-。
制备例4(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 将12.8g制备例3中得到的二酸和6.5g尿素在300mL间二甲苯中的混合物加热回流8小时，然后真空浓缩至干。粗产物通过柱色谱法纯化(AcOEt∶环己烷＝1(？)∶10至4∶6)，得到5.5g标题化合物(y＝46％)。
MS(m/z)218.1[MH]+。
制备例5(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 在N2下，向搅拌的5.5g制备例4中得到的亚胺在170mL甲苯中的浆状物中加入45mL Vitride(3.4M，在甲苯中)。上述溶液搅拌回流2小时。向冷却后的溶液中小心加入NaOH水溶液(10M，40mL)，有机层用两部分水洗涤，Na2SO4干燥。上述溶液过滤后，滤液真空蒸发，得到4.8g标题化合物(y＝100％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.10(d，2H)，6.82(d，2H)，3.77(s，3H)，3.35-2.98(m，4H)，2.58(dd，1H)，0.87(dd，1H)，0.78(dd，1H)，NH未观察到。MS(m/z)190.1[MH]+。
制备例6(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向在0℃和N2下搅拌的20mL 1M BH3-四氢呋喃中缓慢加入1.32g(5mmol)仿照制备例4制备的(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的20mL无水四氢呋喃溶液中。上述溶液在室温下搅拌15分钟，然后在蒸气浴上温热1小时。溶液随后在冰浴中冷却，小心加入2.5mL 6MHCl，真空除去溶剂。将残余物与12.5mL 5M NaOH合并，混合物用乙醚萃取。乙醚萃取物用水洗涤两次，Na2SO4干燥并过滤，得到1.19g标题化合物(y＝100％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.35(d，2H)，7.02(d，2H)，3.25-2.96(m，4H)，1.63(dd，1H)，1.55(dd，1H)，1.30(dd，1H)，NH未观察到。MS(m/z)238.1[MH]+，1Br。
制备例7(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰
在0℃下，将三氟乙酸酐(0.21mL)加入至4-[3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰(280mg，仿照制备例5中描述的方法制备)、和三乙胺(0.25mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。反应混合物在2小时内温热至室温，然后用饱和NaHCO3洗涤，有机层干燥后蒸发，得到269mg标题化合物。
MS(m/z)281.2[MH]+。
制备例8(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛 将4-[3-(三氟乙酰基)-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰(283mg)、Ni-Al合金(450mg)、甲酸(3.9mL)和水(1.1mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温后过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用NaHCO3洗涤，Na2SO4干燥并真空蒸发，得到195mg为黄色油状物的标题化合物。
MS(m/z)284.2[MH]+。
制备例9(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛肟 向4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛(195mg)的5mL吡啶溶液中加入盐酸羟胺(57.5mg)，混合物在室温下搅拌3小时。蒸发除去溶剂，粗产物溶解于乙酸乙酯中，有机相用10％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥并真空蒸发，得到225mg为黄色油状物的标题化合物。
MS(m/z)299.2[MH]+。
制备例10(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-N-羟基苯肟酰氯(carboximidoyl chloride) 在0℃下，向4-[3-(三氟乙酰基)-(3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛肟(0.69mmol)的3.5mL二甲基甲酰胺溶液中逐滴加入N-氯代琥珀酰亚胺(97mg)。在40℃下搅拌1.5小时后，蒸发除去溶剂。粗产物溶解于二乙醚/二氯甲烷(4/1)中，有机相用水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到243mg为褐色油状物的标题化合物。
制备例11(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-N-羟基苯肟酰氯(0.69mmol)在6mL氯仿中的溶液中加入三乙胺(0.24mL)和2-氯丙烯(0.29mL)，反应在室温下搅拌18小时。溶液用水洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发除去挥发物。粗产物通过柱色谱法纯化(AcOEt∶环己烷＝1∶10-4∶6)，得到180mg标题化合物。
MS(m/z)337.2[MH]+。
制备例12(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 将1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.54mmol)和K2CO3(296mg)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的混合物在50℃下搅拌4小时。真空蒸发除去溶剂，产物用二氯甲烷/异丙醇1/1处理后过滤。滤液用
Na2SO4干燥，真空蒸发除去挥发物，得到105mg标题化合物(y＝81％)。
MS(m/z)241.2[MH]+。
制备例135-{5-[(3-氟丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉 向含有1-溴-3-氯丙烷(2.0mL)的4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3.6g，仿照WO200240471中描述的方法制备)的乙醇(60mL)溶液中小心搅拌加入氢化钠(0.60g，60％，在石油醚中)。混合物加热回流45分钟。真空蒸发除去挥发物，残余物经柱色谱法处理(EtOAc-丙酮梯度)。所得到的产物通过加入石油醚(40-60，50mL)由热EtOAc(20mL)中沉淀析出，冷却后通过过滤收集，得到为无色结晶的标题化合物(2.1g)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.18(d，1H)，8.12(d，1H)，7.76(t，1H)，7.55(d，1H)，7.30(d，1H)，3.75(t，2H)，3.50(t，2H)，3.40(s，3H)，2.76(s，3H)，2.37(m，2H)。
制备例143-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑 将2-氯代乙酰乙酸乙酯(1重量；1当量，1000g)用甲酰胺(0.68体积；大约2.8当量)老化，所得到的溶液加热至120℃。5小时后，混合物冷却至室温，在氮气氛下老化过夜。混合物用NaOH(3M，6体积，反应温和放热)处理，同时在室温下搅拌4小时。加入乙酸乙酯(6体积)，分离两相。有机层弃去，水层用浓(32％)HCl水溶液酸化至pH 2(大约2.0体积)。开始形成沉淀。悬浮液用AcOEt(8体积)处理，同时剧烈搅拌至沉淀物完全溶解。水相进一步用AcOEt萃取两次(每次6体积)，合并的有机层蒸馏至小体积(在小体积下再次观察到悬浮液)。加入现制AcOEt(8体积)，混合物蒸发至干。收集的固体放置在40℃的减压烤箱中过夜，得到4-甲基-1，3-_唑-5-羧酸(498g，64.5％)。
将上述物质(498g，1重量)在氮气氛下溶解于无水四氢呋喃(5体积)中，冷却至0℃。逐滴加入DCC(1.62重量，1当量)，再加入HOBt(1.07重量，1当量)。混合物温热至25±2℃，同时搅拌30分钟。然后加入4-甲基-3-氨基硫脲(0.83重量，1当量)，混合物在25±2℃下继续搅拌2小时。混合物过滤后，滤饼用新鲜四氢呋喃(1体积)洗涤，在过滤器上干燥数小时。将滤饼再次悬浮于1M NaOH水溶液(13体积)中，加热至70℃，持续30分钟。随后将混合物冷却至25±2℃，通过过滤除去固体。滤饼用1M NaOH水溶液(10体积)洗涤。合并的母液冷却至0℃，然后用HCl(水溶液，16％；注释在加入HCl的同时保持温度低于+10℃)酸化至大约pH 5。悬浮的产物通过过滤分离，用水(2×3体积)洗涤。滤饼在40℃下高真空干燥18小时，得到4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(分别为其互变异构形式；290g，37％)。
将NaOEt(21％的EtOH溶液，2.08体积，1.1当量)在氮气氛下加入至EtOH(20体积)中。一次性加入4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(分别为其互变异构形式；290g，1重量)，所得到的混合物在25±2℃下搅拌，直到得到透明溶液。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.54体积，1.1当量)，溶液在40℃下搅拌24小时，然后冷却至25℃。过滤后，加入水(20体积)，乙醇相通过真空蒸馏除去(内部温度～40℃)。混合物用EtOAc(41体积)萃取。除去水层后，有机相蒸发至干。加入二氯甲烷(4体积)。有机溶液通过短硅胶柱纯化(18重量二氧化硅)，用EtOAc(200体积)洗脱，得到为固体泡沫的标题化合物(267.64g，66％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.90(s，1H)，3.70(s，5H)，3.40(t，2H)，2.52(s，3H)，2.30(m，2H)。
制备例153-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮 在室温下，将盐酸(37％，285mL)和水(190mL)的混合物加入至4-(三氟甲基)苯胺(150g，116mL)中，同时剧烈搅拌，所形成的沉淀继续搅拌30分钟。温度降至0℃，然后向搅拌的悬浮液中逐滴加入亚硝酸钠(70.6g)的180mL水溶液。重氮化结束时，得到透明黄色溶液。在0℃下逐滴加入马来酰亚胺(180g)的丙酮(1.1l)溶液，然后通过加入醋酸钠调节溶液的pH至3-3.5。将氯化铜(II)(18.8g)加入至剧烈搅拌的混合物中。数分钟后开始产生气体(明显泡沫)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。
真空除去丙酮，残余物过滤后真空干燥过夜，得到为浅褐色固体的标题化合物(155g)(y＝63％)。
MS(m/z)242.2[MH]+。
制备例16(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 将研磨的氢氧化钠(40g)分成小份加入至搅拌的氧化锍碘化物(219g)的DMSO(无水，2l)溶液。所得到的混合物在在室温下搅拌1.5小时。
然后逐滴加入3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(制备例15，120g)溶解于DMSO(无水，0.5l)中的溶液，所得到的混合物在室温下搅拌20分钟。随后温度降至0℃，缓慢加入NH4Cl(饱和水溶液，2l)，接着再加入Et2O(1l)。两相分离后，水层反复用Et2O(3×1l)萃取。合并的有机层用盐水(2×1l)洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂后，得到浅褐色固体，将其悬浮于1l二氯甲烷和1l环己烷中。混合物在室温下搅拌45分钟，随后过滤得到为白色固体的标题化合物(116g)(y＝71％)。
MS(m/z)256.1[MH]+。
制备例17(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 在N2下，将硼烷(1M，在四氢呋喃中，1.4l)进料入5l反应器中，在0℃下冷却。然后加入溶解于四氢呋喃(无水，1l)中的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备例16，101g)，同时剧烈搅拌，使得温度恒定保持低于5℃，监测气体生成情况。加料结束时，所得到的混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。
混合物随后冷却至0℃，依次小心加入甲醇(200mL)、盐酸(6M溶液，0.81)，同时监测气体生成情况。然后真空除去四氢呋喃，残余物冷却至0℃，加入氢氧化钠(5M溶液)直到pH达到9-10。水层用Et2O(3×1l)萃取。真空除去溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(140g)。
MS(m/z)228.1[MH]+。
制备例18(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 将(S)-(+)-苦杏仁酸(mandelic acid)(94g)分成数份加入至搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例17，140g)的1.4l四氢呋喃溶液中。所得到的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成沉淀。混合物随后温热至回流温度，搅拌45分钟，然后缓慢冷却至室温。通过过滤收集白色沉淀，真空干燥。该物质由四氢呋喃(10体积)重结晶4次，得到32.5g白色固体。
然后将该物质悬浮于氢氧化钠(1M溶液，400mL)和Et2O(400mL)中，在室温下搅拌直到完全溶解。分离两相后，水层再次用Et2O(3×250mL)萃取。合并的有机层用氢氧化钠(1M溶液，3×200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后，得到为白色固体的标题化合物(19g)(y＝37％)。
该旋光异构体的绝对构型采用对照VCD(振动圆二色性)和OR(旋光度)分析进行命名。
标题化合物的构型通过将其实验VCD光谱和所观察到的比旋光度与以(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(参见制备例48)作为参考样品观察得到的数据进行对照来命名。
标题化合物绝对构型的命名通过由结晶(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(S)-(+)-苦杏仁酸盐得到的单晶X-射线结构加以证实。同时基于(S)(+)-苦杏仁酸的已知构型和反常色散效应(anomalous dispersioneffect)，证实标题化合物的命名为(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
NMR(1H，CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.25(d，2H)，3.20(d，1H)，3.0-3.1(m，3H)，1.69(m，1H)，0.8-1.0(m，2H)，NH未观察到。MS(m/z)228.1[MH]+。
分析色谱法柱chiralcel OD 10μm，250×4.6mm流动相A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺梯度等梯度(isocratic)2％B流速1mL/分钟UV波长范围200-400nm分析时间 25分钟保留时间(分钟)％a/a16.5 0.4(1R，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷21.7 99.6 标题化合物比旋光度[α]D＝-10°(CDCl3，T＝20℃，c≅0.004g/0.8mL]]>)。
制备例193-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-1-丁醇 向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例18，100mg)在四氢呋喃(1.1mL)悬浮液中加入4-羟基-2-丁酮(0.66mmol)、乙酸(0.66mmol)和NaBH(OAc)3(0.88mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。加入NaOH(1M)后，真空除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机层用H2O洗涤，Na2SO4干燥。上述溶液真空浓缩，得到130mg标题化合物，其直接使用不再纯化。
MS(m/z)300[MH]+。
制备例20(1S，5R)-3-(3-氯-1-甲基丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}-1-丁醇(制备例19，130mg)的氯仿(4mL)溶液中加入亚硫酰二氯(0.87mmol)，混合物在室温下搅拌6小时。加入NaOH(1M)后，加入二氯甲烷，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥。溶液真空浓缩后，粗产物通过快速色谱法纯化(乙酸乙酯∶环己烷＝5∶95)，得到106mg标题化合物。
MS(m/z)318[MH]+。
制备例211-{5-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基}乙酮 由1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(94mg)，按照制备例34中描述的方法，制备得到标题化合物，收率32mg。
MS(m/z)232[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.393分钟。
制备例22(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的4-氯苯基乙酸甲酯(1g，5.5mmol)，按照制备例1、2、3、4、6中描述的方法，制备得到标题化合物，收率230mg。
MS(m/z)194[MH]+。
制备例23(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的4-氯苯基乙酸甲酯，按照1、2、3、4、6中描述的方法，制备得到标题化合物，收率160mg。
MS(m/z)178[MH]+。
制备例24(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的3-氯苯基乙酸甲酯(5g，27mmol)，按照制备例1、2、3、4、5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.25g。
MS(m/z)194[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.469分钟。
制备例25(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的3-氟苯基乙酸甲酯(5g，29.7mmol)，按照制备例1、2、3、4、5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.97g。
MS(m/z)178[MH]+。
制备例26(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的3-甲氧苯基乙酸甲酯(5g，27.7mmol)，按照制备例1、2、3、4、5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.2g。
MS(m/z)190[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.219分钟。
制备例27(1S，5R/1R，5S)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1g，5.7mmol)，按照制备例15、16、17中描述的方法，制备得到标题化合物，收率71mg。
MS(m/z)242[MH]+。
制备例28溴代{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酸甲酯 在0℃下，向4-三氟甲氧基苯基乙酸(5g，23mmol)的四氯化碳溶液中加入草酰氯(25mmol)和2滴DMF。溶液在室温下搅拌1小时后，加入NBS(25mmol)和数滴48％HBr，混合物加热回流4小时。溶液冷却后，加入MeOH(5mL)，混合物在室温下搅拌1小时。
通过硅胶垫过滤后，滤液真空蒸发，得到7.2g为黄色泡沫的标题化合物，其直接用于接下来的步骤中不再纯化。
MS(m/z)314[MH]+。
制备例29(1S，5R/1R，5S)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由3-三氟甲氧苯基乙酸甲酯(制备例M，23mmol)，按照制备例2、3、4、5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.2g。
MS(m/z)244[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.942分钟。
制备例30(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
由商购得到的3-三氟甲基苯基乙酸(5g，24.5mmol)，按照制备例28、2、3、4、5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.5g。
MS(m/z)228[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.665分钟。
制备例31(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的3-溴苯基乙酸(5g，23.2mmol)，按照制备例28、2、3、4、6中描述的方法，制备得到标题化合物，收率1.6g。
MS(m/z)239[MH]+。HPLC条件1，Rt＝3.528分钟。
制备例32(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 将(S)(+)-乙酰基苦杏仁酸(3.22g)分成数份加入至搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-溴苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例6，3.96g)的80mLIPA溶液中。所得到的混合物在室温下搅拌2小时，直到形成白色沉淀。混合物随后温热至回流温度，搅拌45分钟后，缓慢冷却至室温。白色固体通过过滤收集，然后真空干燥。该物质由IPA(10体积)重结晶4次，得到2.3g白色固体。
然后将该物质悬浮于氢氧化钠(1M水溶液，400mL)和Et2O(400mL)中，在室温下搅拌直到完全溶解。两相分离后，水层再次用Et2O(3×250mL)萃取。合并的有机层用氢氧化钠(1M溶液，3×200mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(1.24g)。
该旋光异构体的绝对构型按照制备例18中描述的方法命名。
标题化合物绝对构型的命名通过由结晶(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(S)-(+)-O-乙酰基苦杏仁酸盐得到的单晶X-射线结构加以证实。同时根据(S)(+)-乙酰基苦杏仁酸的已知构型和反常色散效应，证实标题化合物的命名为(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
NMR(1H，CDCl3)δ7.43(d，2H)，7.09(d，2H)，3.25(d，1H)，3.15(m，2H)，3.06(d，1H)，1.71(m，1H)，0.95(dd，1H)，0.89(t，1H)，NH未观察到。
MS(m/z)239[MH]+。
分析色谱法柱chiralcel OD 5μm，250×4.6mm流动相A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺梯度等梯度2％B流速1mL/分钟UV波长范围200-400nm分析时间 25分钟保留时间 22.3分钟，纯度＞99％a/a比旋光度[α]D＝-86°(CDCl3，T＝20℃，c＝0.0053g/0.8mL)。
制备例33(1R，5S/1S，5R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的[2-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(944mg)，按照制备例1、2、3、4和5中描述的方法，制备得到标题化合物，收率53mg。
MS(m/z)228[MH]+。
制备例341-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮 在0℃下，向AlCl3(2当量)的1，2-二氯乙烷(无水，9mL)溶液中加入乙酰氯(1.05当量)。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入1-[3-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.1g，仿照制备例7中描述的方法，由1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备得到)的1，2-二氯乙烷(无水，9mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入HCl(1M，4mL)，再加入水(20mL)，混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(环己烷∶EtOAc 6∶4)，得到593mg为无色液体的保护胺。将143mg该保护胺溶解于MeOH∶H2O(3mL∶3mL)中，加入K2CO3(4当量)，混合物在50℃下搅拌2.5小时。反应混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩，得到为白色固体的标题化合物(88mg)。
MS(m/z)232[MH]+。
HPLC条件1分析柱Supelcosil ABZ+Plus 33×4.6mm，3μm流动相AH2O+0.1％HCOOH，BCH3CN梯度0％(B)持续1分钟，由0％(B)至95％(B)持续5分钟，95％(B)持续2分钟流速1mL/分钟UV波长285nm，带宽130nm质量范围100-1000amu电离子化ES+Rt2.971分钟制备例351-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮 使用丙酰氯(propionyl chloride)替代乙酰氯，由147mg保护胺制备得到标题化合物，收率106mg，所述保护胺由1-[3-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.07g)按照制备例34中描述的方法制备得到705mg。
MS(m/z)246[MH]+。
HPLC条件1Rt3.249分钟制备例361(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1.09g)，按照制备例37和6中报道的步骤，制备得到标题化合物，收率112mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.45(m，2H)，7.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.05(m，2H)，1.7(m，1H)，0.95(m，1H)，0.9(m，1H)，NH未观察到。MS(m/z)246[MH]+。
制备例371(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 在0℃下，向马来酰亚胺(maleimide)(1.7当量)、无水CuCl2(1.2当量)和亚硝酸叔丁酯(1.5当量)在CH3CN(35mL)中的悬浮液中逐滴加入2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(16.3g)的CH3CN(6.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入HCl(10％，水溶液，196mL)。混合物用EtOAc萃取，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。通过NMR分析，该粗产物得到芳基化马来酰亚胺氯化氢加成产物(组分A)和未反应的马来酰亚胺(组分B)的1∶4混合物。
将该粗产物的DMSO(140mL)溶液逐滴加入至氧化锍碘化物(与组分A相对应的2当量加上与组分B相对应的2当量)在无水DMSO(412mL)中的预制溶液中，其中已经逐滴加入NaH(与组分A相对应的3当量加上与组分B相对应的2当量)。反应混合物搅拌30分钟后，依次加入AcOH(2当量)和水。反应混合物用Et2O萃取，再用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。所得到的粗产物用水研磨，再用环己烷研磨，得到为浅褐色固体的标题化合物(5.98g)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.55-7.3(m，3H)，2.8-2.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(m，1H)，NH未观察到。MS(m/z)274[MH]+。
制备例38(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 在0℃下，向(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.6g)的无水四氢呋喃(56mL)溶液中加入BH3的四氢呋喃(1M，4当量)溶液。反应混合物在65℃下搅拌24小时，冷却至室温后，加入MeOH直到气体停止生成。真空除去溶剂，加入MeOH(200mL)，加入对甲苯磺酸(3当量)，反应混合物在65℃下搅拌6小时，反应混合物冷却至室温后，加入饱和K2CO3水溶液(1.7当量)。混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(2.1g)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.2-7.4(m，3H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，1.8(m，1H)，0.8(m，2H)，NH未观察到。MS(m/z)246[MH]+。
制备例39(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 将(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)(4.19g)分成数份加入至搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(4.4g)的CH3CN(44mL)溶液中。所得到的混合物在室温下搅拌20分钟，直到形成白色沉淀。混合物随后温热至回流温度，搅拌45分钟后，缓慢冷却至室温。白色沉淀通过过滤收集，然后真空干燥。该物质由CH3CN(25mL/g固体)重结晶2次，得到1.57g白色固体。
将该物质再次悬浮于氢氧化钠(1M溶液，1.1当量)和二氯甲烷(100mL)中，在室温下搅拌直到完全溶解。两相分离后，水层再次用二氯甲烷萃取。合并的有机层用氢氧化钠洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂，得到为无色液体的标题化合物(874mg)。
分析色谱法柱chiralcel OD 10μm，250×4.6mm流动相A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺梯度等梯度2％B流速0.8mL/分钟UV波长范围200-400nm分析保留时间(分钟)％a/a17.18＞99.5(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备例40(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.00g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(2.4mL)和1-溴-3-氯丙烷(3.7mL)，所得到的混合物加热回流3小时。在室温下冷却后，将其用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NH4Cl的水(20mL)溶液洗涤2次，用饱和NaHCO3的水(20mL)溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥后，减压浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用环己烷/EtOAc 7∶3洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(1.26g)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.50(d，2H)7.19(d，2H)，3.59(t，2H)，3.33(d，1H)，3.09(d，1H)，2.58(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.46(dd，1H)，1.92(m，2H)，1.74(m，1H)，1，67(t，1H)，0.81(dd，1H)。MS(m/z)304[MH]+。
制备例41(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(300mg)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.65mL)和1-溴-3-氯丙烷(1.01mL)，所得到的混合物回流3小时。在室温下冷却后，将其用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和NH4Cl的水(10mL)溶液洗涤2次，用饱和NaHCO3的水(10mL)溶液洗涤1次，无水Na2SO4干燥后，减压浓缩。粗产物通过色谱法纯化(硅胶)，用环己烷/EtOAc 6∶4洗脱，得到为黄色油状物的标题化合物(345mg)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.24(d，2H)，7.16(t，1H)，3.51(t，2H)，3.18(dd，1H)，3.03(d，1H)，2.54(t，2H)，2.48(dd，1H)，2.37(d，1H)，1.83(m，2H)，1.69(m，1H)，1.34(t，1H)，0.70(dd，1H)。MS(m/z)322[MH]+。
制备例42(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(2g)，按照制备例37和6中报道的步骤，制备得到标题化合物，收率338mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.5(m，1H)，6.9(m，2H)，3.3-3.0(m，4H)，1.7(m，1H)，0.95(m，2H)，NH未观察到。MS(m/z)246[MH]+。
制备例43(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
由(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.25g)，仿照制备例7中描述的方法，制备得到为无色油状物的标题化合物，收率1.80g(95％)。
MS(m/z)286[MH]+。
制备例441-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮和1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮 在0℃下，向AlCl3(12.6mmol)的无水1，2-二氯乙烷(16mL)悬浮液中加入乙酰氯(6.6mmol)，混合物在该温度下搅拌15分钟。然后加入(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1.81g，6.3mmol)的1，2-二氯乙烷(16mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟后，在室温下搅拌过夜。随后加入1M HCl水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用5％NaHCO3和水萃取，Na2SO4干燥并真空浓缩。两种产物通过快速色谱法分离(环己烷/乙酸乙酯，由95/5至80/20)，得到为黄色油状物的965mg 1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(48％)和266mg 1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(18％)。
MS(m/z)328[MH]+，1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；312[M-H]-，1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮。
制备例451-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮 由1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(965mg)，仿照制备例12中描述的方法，制备得到为无色油状物的标题化合物，收率624mg(91％)。
MS(m/z)232[MH]+。
制备例461-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮 由1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(266mg)，仿照制备例12中描述的方法，制备得到为无色油状物的标题化合物，收率151mg(82％)。
MS(m/z)216[M-H]-。
制备例47(1S，5R/1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向外消旋(1S，5R/1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.12g)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.22mL)和1-溴-3-氯丙烷(0.062mL)，所得到的混合物加热回流3小时。冷却至室温后，真空除去溶剂，所得到的粗油状物投入二氯甲烷(10mL)中。上述溶液随后用饱和NH4Cl的水(5mL)溶液洗涤2次，无水Na2SO4干燥后，减压浓缩。粗产物通过将样品通过2g二氧化硅柱筒(Varian)进行纯化，使用环己烷至环己烷/EtOAc 7∶3梯度洗脱，得到为无色油状物的标题化合物(0.10g)。
NMR(1H，DMSO)δ7.45(d，2H)，7.10(d，2H)，3.65(t，2H)，3.30(d，1H)，3.00(d，1H)，2.55(t，2H)，2.45(m，1H)，2.40(dd，1H)，1.85(m，2H)，1.80(m，1H)，1.30(t，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)314，316，318[MH]+。
制备例48(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由商购得到的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(1g，4.57mmol)，按照制备例1、2、3、4、6中描述的方法，制备得到粗标题化合物，收率0.36g。
通过制备性色谱法分离标题化合物得到分离后的对映体，其中使用手性柱chiralcel AD 10μm，250×21mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度2％B，流速7mL/分钟，UV在200-400nm处检测。所给出的保留时间使用分析HPLC获得，使用手性柱chiralcel AD 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度2％B，流速1.2mL/分钟，UV在200-400nm处检测。
对映体1，(1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，由外消旋物(60mg)回收得到白色固体，收率20mg。Rt.＝41分钟。
对映体2，(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，由外消旋物(60mg)回收得到白色固体，收率28mg。Rt.＝43.4分钟。
(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的绝对构型使用前述VCD和OR分析法进行命名。
(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的比旋光度[α]D＝-67.9°(CDCl3，T＝20℃，c≅0.01g/mL]]>)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.02(dd，1H)，3.25(d，1H)，3.13(bm，2H)，3.06(d，1H)，1.71(m，1H)，0.93(m，2H)，NH未观察到。MS(m/z)228[MH]+。
制备例491-(苯基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯 二异蒎茨基(Diisopinocampheyl)硼烷按照J.Org.Chem.1984，49，945-947中报道的步骤制备。2-[(1Z)-3-氯-1-(氯甲基)-1-丙烯-1-基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(先前被描述在Tetrahedron Lett.1993，34，4827-4828中)按照Tetrahedron Lett.1989，30，2929中报道的一般步骤、使用1，4-二氯-2-丁烯(butyne)制备。将所得到的物质按照Synlett 2002，5，829-831中报道的步骤进一步转化。对后一步骤进行的修改之处在于标题产物的分离通过将粗反应产物的乙腈溶液用环己烷萃取实现(而不是通过蒸馏实现)，从而在由环己烷相蒸发除去挥发物之后，得到标题化合物(含有～10摩尔％苄胺)。
制备例502-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶 在室温下，向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4.42mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液中加入1-(苯基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯(3.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196mmol)和氟化铯(13.2mmol)。所得到的混合物在80℃下搅拌1.5小时。冷却后，减压蒸发除去溶剂，残余物在二氯甲烷(25mL)和氢氧化钠(15mL，1M)之间分配。有机相减压蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(AcOEt∶环己烷＝1∶10至4∶6)，得到0.33g标题化合物(y＝24％)。
NMR(1H，CDCl3)δ9.8(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.5-7.2(m，6H)，6.7(s，1H)，3.95(m，2H)，3.9(s，2H)，3.75(m，2H)。MS(m/z)305[MH]+。
制备例512-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶 2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶仿照制备例50中描述的步骤制备，得到油状物0.56g(y＝42％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.7(t，1H)，7.85(dd，1H)，7.4-7.1(m，6H)，6.5(s，1H)，3.90(sb，2H)，3.8(s，2H)，3.6(m，2H)。MS(m/z)305[MH]+。
制备例523-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 向氢化钠(83mg)和氧化锍碘化物(0.46g)的浆状物中逐滴加入DMSO(无水，3mL)(有气体生成)。所得到的混合物在室温下搅拌0.5小时。在室温下加入2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶(330mg)的DMSO(无水，6mL)溶液。1小时后，加入饱和氯化铵溶液(4mL)，混合物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。由有机相中减压蒸发除去挥发物，残余物填入SCX柱中，依次用MeOH、MeOH/NH30.25M洗脱。甲醇/氨水馏分减压浓缩后，得到0.31g标题化合物(y＝89％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.32(m，5H)，7.25(m，1H)，3.66(dd，2H)，3.25(d，1H)，2.96(d，1H)，2.80(d，1H)，2.46(sb，1H)，2.05(q，1H)，1.58(m，1H)，1.22(m，1H)。MS(m/z)317[MH]+。
制备例533-(苯基甲基)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 3-(苯基甲基)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷仿照制备例52中描述的方法制备，得到油状物(0.46g，79％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.7(t，1H)，7.4(d，1H)，7.35(m，5H)，7.2(d，1H)，3.7(s，2H)，3.4(d，1H)，3.1(d，1H)，2.85(d，1H)，2.55(m，1H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)，1.3(m，1H)。MS(m/z)317[MH]+。
制备例541-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
将3-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷溶解于乙醇(15mL)中，加入盐酸(3M，0.76mL)后，接着在惰性气氛下下加入Pd/C10％w/w(120mg)。在氢气氛(1atm)下20小时后，混合物过滤。减压除去溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，混合物用二乙醚(2×10mL)萃取，蒸发除去挥发物后，得到标题化合物(0.14g，81％)。
NMR(1H，DMSO-d6)δ8.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.15(d，1H)，3.4-3.2(dd，2H)，3.1(m，2H)，2.05(m，1H)，1.4(m，1H)，1.05(t，1H)。
制备例552-氟-4-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]苯基氰 标题化合物仿照制备例50中描述的方法制备，得到油状物0.44g(y＝31％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.55(t，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.2(d，1H)，7.1(d，1H)，6.4(bs，1H)，3.9(s，2H)，3.8(m，2H)，3.75(m，2H)。MS(m/z)279[MH]+。
制备例562-氟-4-[3-(苯基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰 标题化合物仿照制备例52中描述的方法制备，得到油状物0.39g(y＝84％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.25-7.15(m，5H)，6.85-6.8(dd，2H)，3.64-3.56(dd，2H)，3.19(dd，1H)，3.01(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.47(dd，1H)，1.73(q，1H)，1.67(m，1H)，0.81(m，1H)。MS(m/z)293[MH]+。
制备例571-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
在室温下，在5分钟内向{[4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-2-氟苯基]甲基}胺二盐酸盐(仿照制备例54中描述的方法，由1.1mmol 2-氟-4-[3-(苯基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰制备得到，直接使用不再纯化)的甲醇/四氢呋喃(无水，1/1，5mL)溶液中加入2，5-双(甲氧基)四氢呋喃(2.53mmol)、H2SO4(4.4mmol)的甲醇/四氢呋喃(无水，1/1，5mL)溶液。在室温下静置过夜后，缓慢加入饱和NaHCO3溶液，用2×15mL二氯甲烷萃取，然后通过制备性HPLC纯化，得到14mg为油状物的标题化合物(y＝5％)。
NMR(1H，CDCl3)δ6.88-6.82(m，3H)，6.67(t，2H)，6.14(t，2H)，5.04(s，2H)，3.21(d，1H)，3.1(d，1H)，3.09(d，1H)，3.01(d，1H)，1.67(m，1H)，0.88(m，2H)。MS(m/z)257[MH]+。
制备例58(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由(1R，5S/1S，5R)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(584mg)，仿照制备例40中描述的方法，制备得到为无色油状物的标题化合物，收率522mg(84％)。
NMR(1H，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.55(m，2H)，3.59(t，2H)，3.33(d，1H)，3.09(d，1H)，2.6(m，3H)，2.52(dd，1H)，1.92(m，2H)，1.78(m，1H)，0.85(m，1H)，0.81(dd，1H)。MS(m/z)305[MH]+。
制备例595-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑
由5-[(1R，5S/1S，5R5)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑(374mg)，仿照制备例40中描述的方法，制备得到为无色油状物的标题化合物，收率480mg(84％)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.70(m，2H)，7.11(d，1H)，3.59(t，2H)，3.38(d，1H)，3.09(d，1H)，2.8(s，3H)，2.66(m，3H)，2.53(dd，1H)，1.95(m，2H)，1.74(m，1H)，1，44(t，1H)，0.83(dd，1H)。MS(m/z)307[MH]+。
制备例601(1R，5S/1S，5R)-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮 在0℃下，向马来酰亚胺(1.8当量)、无水CuCl2(1.2当量)和亚硝酸叔丁酯(1.5当量)的CH3CN(5mL)浆状物中逐滴加入3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(2.2g)的CH3CN(4mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，加入HCl(6M水溶液，30mL)。混合物用EtOAc萃取，有机层用Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。滤液用水研磨，真空干燥。
将该粗产物的DMSO(10mL)溶液逐滴加入至氧化锍碘化物(2当量)的无水DMSO(20mL)预制溶液中，后者中已被逐滴加入NaH(15当量)。反应混合物搅拌30分钟后，依次加入水和饱和NH4Cl溶液(直到pH为6.5)。反应混合物用Et2O萃取，合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。所得到的粗产物用环己烷研磨，得到为浅绿色固体的标题化合物(1.02g)。
NMR(1H，CDCl3)δ7.4-7.20(m，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(m，1H)，NH未观察到。MS(m/z)274[MH]+。
制备例61(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，按照制备例38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率650mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.05-7.40(m，3H)，3.1-3.3(m，4H)，1.7(m，1H)，0.9(m，2H)，NH未观察到。MS(m/z)246[MH]+。
制备例62(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(3g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率947mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.2(m，2H)，6.9(m，1H)，3.0-2.7(m，4H)，1.6(m，1H)，0.7(m，2H)；MS(m/z)246[MH]+。
制备例63(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.2g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率430mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.4-7.3(m，2H)，6.9(m，1H)，3.9(s，3H)，3.2-3.0(m，4H)，1.9(s，1H)，1.65(m，1H)，0.8(m，2H)。MS(m/z)258[MH]+。
制备例64(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由4-氯-2-氟苯胺(1.87g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率360mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.2-7.0(m，3H)，3.2-3.0(m，4H)，2.0(s，1H)，1.75(m，1H)，0.8(m，2H)。MS(m/z)212[MH]+。
制备例65(1R，5S/1S，5R)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由3-三氟甲氧基苯胺(2.65g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率600mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.3-7(m，4H)，3.3-3.0(m，4H)，1.8(s，1H)，1.75(m，1H)，0.95(m，2H)；MS(m/z)212[MH]+。
制备例66(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 由2-氟-4-甲基苯胺(2.18g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率148mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.2(m，1H)，6.85(m，2H)，3.2-2.9(m，4H)，2.25(s，3H)，1.75(s，1H)，1.65(m，1H)，0.9(m，2H)；MS(m/z)192[MH]+。
制备例67(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷
由2-氯-4-甲基苯胺(2.36g)，按照制备例60和38中报道的步骤制备得到标题化合物，收率60mg。
NMR(1H，CDCl3)δ7.15-7(m，2H)，6.85(m，1H)，3.85(s，3H)，3.2-2.9(m，4H)，1.8-1.6(m，2H)，0.75(m，2H)；MS(m/z)224[MH]+。
制备例68(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 在室温下，向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例6，1.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.99mL)和双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯。继续搅拌6小时，然后反应混合物真空浓缩，粗产物用二乙醚和水处理。有机相用饱和氯化铵溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸发除去溶剂得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(环己烷/ETOAC 9/1)，得到标题化合物(1.68g，91％)。
MS(m/z)282.1[MH-C4H8]+，1Br。
制备例69(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 在室温下，向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(2g)的DMF(30mL)溶液中依次加入双(频哪醇基(pinacolate))二硼(2.25g)、醋酸钾(1.75g)和PdCl2(dppf)(0.15g)。反应混合物在85℃下加热1.5小时，倾入水中，用二乙醚萃取2次，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空蒸发除去溶剂，粗产物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/ETOAC 9/1)，得到为白色固体的标题化合物(2.1g，92％)。
MS(m/z)330.3[MH-C4H8]+，1Br。
制备例70(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-(3-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 仿照制备例68中描述的方法，由(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(7.4g)出发，制备得到为白色固体的标题化合物，收率94％。
MS(m/z)282.1[MH-C4H8]+，1Br。
制备例71(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯 仿照制备例69中描述的方法，由(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-(3-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(2.5g)出发，制备得到为白色固体的标题化合物，收率84％。
MS(m/z)330.3[MH-C4H8]+，1Br。
制备例72(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 在室温和氮气氛下，向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(0.3g)的四氢呋喃(12mL)溶液中依次加入5-溴-2，4-二甲基-1，3-噻唑(0.22g)、氟化铯(0.47g)和四-(三苯基膦)-钯(0)(0.06g)。反应混合物在80℃下加热4小时，真空蒸发除去溶剂。粗产物用二乙醚和饱和氯化铵水溶液处理，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/ETOAC 8/1)。然后将纯化后的产物溶解于CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)。2小时后，反应混合物用固体碳酸钠处理，蒸发除去溶剂。残余物用水处理，CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(0.1g，34％)。
MS(m/z)271.2[MH]+。
制备例73(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 标题化合物仿照制备例72中描述的方法制备得到(使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶)，收率60％。
MS(m/z)305.3[MH]+。
制备例74(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 在室温和氮气氛下，向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(0.37g)的甲苯(5mL)和乙醇(2mL)溶液中依次加入(3，5-二甲基-4-异_唑基)硼酸(0.25g)、四-(三苯基膦)-钯(0)(0.03g)和碳酸钾饱和溶液(2mL)。反应混合物在88℃下加热2小时，然后真空蒸发除去溶剂。粗产物用二乙醚和水处理，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩后用乙醚萃取2次。蒸发除去溶剂，粗产物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/ETOAC 8/1)。然后将该回收产物溶解于CH2Cl2(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)。3小时后，反应混合物用固体碳酸钠处理，蒸发除去溶剂。残余物用水处理，CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物(0.12g，45％)。
MS(m/z)255.2[MH]+。
制备例75(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 仿照制备例72中描述的方法，使用(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-[3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯中间体4)制备得到标题化合物，收率50％。
MS(m/z)271.3[MH]+。
制备例76(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 仿照制备例72中描述的方法，使用(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯中间体4)制备得到标题化合物，收率55％。
MS(m/z)256.2[MH]+。
制备例775-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮 在氮气氛和室温下，将2，4-二甲基-1，3-_唑-5-羧酸(0.8g)、N-甲基肼羧酰胺(0.6g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.09g)、HOBt(0.038g)和三乙胺(0.86ml)溶解于无水DMF(15ml)中。混合物搅拌过夜，然后真空除去DMF。加入NaOH(0.75M，10ml)，混合物在80℃下加热3小时。反应混合物冷却至0℃，用HCl(水溶液，37％)酸化至大约pH 5。该悬浮产物通过过滤分离，用水(2×3ml)洗涤。滤饼在室温下真空干燥过夜，得到为固体泡沫的标题化合物，其与2，4-二甲基-1，3-_唑-5-羧酸形成3∶2的混合物(0.68g，57％收率)。
NMR(1H，CDCl3)δ3.80(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，NH/SH未观察到。
制备例783-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑 将来自制备例77中的产物混合物悬浮于EtOH(10ml)中。加入NaOEt(21％的EtOH溶液，1.14ml)后，再加入1-溴-3-氯丙烷(0.41ml)，溶液在90℃下搅拌45分钟，然后冷却至25℃。加入乙酸(0.1当量)，然后真空除去溶剂。固体通过硅胶柱色谱法纯化，用环己烷/EtOAc洗脱，得到为固体泡沫的标题化合物(0.44g，54％收率)。
NMR(1H，CDCl3)δ3.70(t+s，5H)，3.35(t，2H)，2.50(s，3H)，2.4(s，3H)，2.30(m，2H)。MS(m/z)287[MH]+。
实施例15-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐 将(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例5，42mg)、5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(0.26mmol)、Na2CO3(0.44mmol)和NaI(0.22mmol)在DMF(无水，0.4mL)中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到65mg为游离碱的标题化合物。向该物质的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入0.14mmol HCl(1M Et2O溶液)，真空蒸发除去溶剂，所得到的产物用Et2O研磨，得到69mg为白色轻度吸湿性固体的标题化合物(59％收率)。己烷和3-取代的5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-噻唑的其它组合。可以使用等摩尔用量的K2CO3替代Na2CO3。]NMR(1H，DMSO)δ10.57(bs，1H)，8.28(bs，1H)，8.2(d，1H)，7.94(t，1H)，7.82(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(d，2H)，6.91(d，2H)，4.01(dd，1H)，3.7(m，1H)，3.74(s，3H)，3.6-3.2(m，6H)，3.42(s，3H)，2.75(s，3H)，2.24(五重峰，2H)，2.08(五重峰，1H)，1.62/1.05(t/t，2H)。MS(m/z)486.3[MH]+。
实施例1可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有20％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速25mL/分钟，P 194巴，T 35℃，检测UV位于220nm，环路(loop)1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有20％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 194巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(60mg)回收得到对映体1，收率15mg，为白色固体(y＝27％)。Rt.＝39.2分钟。
由外消旋物(60mg)回收得到对映体2，收率17mg，为白色固体(y＝30％)。Rt.＝43.4分钟。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例25-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率39mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝40％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.28(bs，1H)，8.16(dd，2H)，7.89(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.55(d，2H)，7.49(d，1H)，7.28(d，2H)，4.06(bm，1H)，3.77(bm，1H)，3.6(bm，2H)，3.44(s，3H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.71(s，3H)，2.23(m，3H)，1.58/1.14(t/m，2H)。MS(m/z)534.1[MH]+，1Br。
实施例2可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有12％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 196巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 196巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(39mg)回收得到对映体1，收率7mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝56.8分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(39mg)回收得到对映体2，收率7mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝62.5分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
利用相应游离碱的对照VCD和对照OR分析，将对映体1的绝对构型命名为5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。使用(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(参见制备例48)作为参照物。
按照对映体1所述的方法，将对映体2的绝对构型命名为5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。
对映体1相应游离碱的比旋光度[α]D＝+47°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.066g/mL)。
对映体2相应游离碱的比旋光度[α]D＝-42°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.065g/mL)。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例32-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉盐酸盐
由(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率74mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝59％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.4(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.2(d，1H)，7.9(t，1H)，7.8(d，1H)，7.6(bd，1H)，7.4-7.3(m，5H)，4.0-3.5(m/m，2H)，3.7-3.45(m/m，2H)，3.5-3.3(m，7H)，2.73(s，3H)，2.3(m，3H)，1.60，1.1(t，t 2H)。MS(m/z)456.3[MH]+。
实施例3可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel OD 10μm，250×20mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇，梯度等梯度35％B，流速7mL/分钟，检测UV位于200-400nm，CD 230nm。所给出的保留时间使用分析HPLC得到，使用手性柱Chiralcel OD 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇，梯度等梯度25％B，流速1mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(60mg)回收得到对映体1，收率15mg，为白色固体(y＝27％)。Rt.＝39.2分钟。
由外消旋物(60mg)回收得到对映体2，收率17mg，为白色固体(y＝30％)。Rt.＝43.4分钟。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例45-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(50mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率65mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝52％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.6(s，1H)，8.32(bs，1H)，8.21(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.66(d，1H)，7.61(d，1H)，7.6(d，1H)，7.31(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.74(m，2H)，3.7-3.2(m，4H)，3.36(s，3H)，2.76(s，3H)，2.25(m，4H)，1.69(m，1H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)524.3[MH]+，2Cl。
实施例4可以通过如实施例1所述的半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体。
由外消旋物(56mg)回收得到对映体1，收率19mg，为白色固体(y＝36％)。Rt.＝26.9分钟。
利用相应游离碱的对照VCD和对照OR分析，将对映体1的绝对构型命名为5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。使用(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(参见制备例48)作为参照物。
按照对映体1所述的方法，将对映体2的绝对构型命名为5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。
对映体1相应游离碱的比旋光度[α]D＝-38.4°(CDCl3，T＝20℃，c＝0.010g/mL)。
由外消旋物(56mg)回收得到对映体2，收率14mg，为白色固体(y＝26％)。Rt.＝31.4分钟。
对映体2相应游离碱的比旋光度[α]D＝+34.4°(CDCl3，T＝20℃，c＝0.010g/mL)。
对映体1显示出比对映体2高＞0.6个对数单位的fpKi(D3)。
实施例55-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(29mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率38mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝51％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.16(bs，1H)，8.15(dd，2H)，7.89(t，1H)，7.76(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，2H)，7.23(d，2H)，4.05(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.58(m，2H)，3.44(s，3H)，2.7(bm，4H)，2.34(s ，3H)，2.23(t，2H)，2.15(t，1H)，1.51(t，1H)，1.27(s，9H)，1.14(m，1H)。MS(m/z)512.4[MH]+。
实施例5可以通过如实施例1所述的半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，但是施用200巴而不是194巴的压力。
由外消旋物(23mg)回收得到对映体1，收率6.5mg，为白色固体(y＝30％)。Rt.＝7.0分钟。
由外消旋物(23mg)回收得到对映体2，收率5mg，为白色固体(y＝23％)。Rt.＝7.8分钟。
对映体2显示出比对映体1高＞0.9个对数单位的fpKi(D3)。
实施例64-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氰基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(25mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率19mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝27％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.45(bs，1H)，8.26(bd，1H)，8.17(d，1H)，7.93(t，1H)，7.8(d/d，3H)，7.5(d，1H)，7.46(d，2H)，4.09(d，1H)，3.76(d，1H)，3.67(t，1H)，3.6-3.2(bm，5H)，3.43(s，3H)，2.73(s，3H)，2.34(m，1H)，2.25(五重峰，2H)，1.71/1.22(dt，2H)。
实施例74-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯酚盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-羟基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(38mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率10mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝11％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.17(bs，1H)，9.4(s，1H)，8.15(bd，2H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，7.12(d，2H)，6.73(d，2H)，3.98(dd，1H)，3.74(m，1H)，3.5(bm，2H)，3.44(s，3H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.7(s，3H)，2.22(b五重峰2H)，2.03(m，1H)，1.46/1.03(dm，2H)。MS(m/z)486.2[MH]+。
实施例8(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率75mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝70％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.46(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.04(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.7(s，3H)，3.7-3.4(m，2H)，3.4-3.2(m+t，4H)，2.39(s，3H)，2.17(m，3H)，1.64，1.1(2t，2H)。
实施例9(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率24mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝28％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.29(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.55(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.03(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.55(m，2H)，3.5-3.2/3.28(m+t，4H)，2.39(s，3H)，2.19(m，3H)，1.59/1.12(2t，2H)。MS(m/z)474.1[MH]+。
实施例9可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有11％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路2mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 199巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(138mg)回收得到对映体1，收率59mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝22.2分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(138mg)回收得到对映体2，收率50，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝30.8分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
利用相应游离碱的对照VCD和对照OR分析，将对映体1的绝对构型命名为(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。使用(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(对照制备例32)作为参照物。
按照对映体1所述的方法，将对映体2的绝对构型命名为(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
对映体1相应游离碱的比旋光度[α]D＝-51°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.00913g/mL)。
对映体2相应游离碱的比旋光度[α]D＝+27°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0113g/mL)。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例10(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率52mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝57％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)，4.11(d，1H)，3.88(d，1H)，3.8(s，3H)，3.65(m，2H)，3.43(t，2H)，3.39(t，2H)，2.47(s，3H)，2.29(m，2H)，2.21(m，1H)，1.44(m，1H)，1.33(s，9H)，1.3(m，1H)。MS(m/z)452.3[MH]+。
实施例11(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(50mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率35mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝32％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.11(vbs，1H)，8.58(s，1H)，7.6(d+d，2H)，6.29(dd，1H)，4.04/3.74(2dd，2H)，3.7(s，3H)，3.6-3.2(m，4H)，3.28(t，2H)，2.39(s，3H)，2.26(五重峰，1H)，2.15(五重峰，2H)，1.53/1.2(2t，2H)。MS(m/z)464.1[MH]+，2Cl。
实施例11可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 194巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(29mg)回收得到对映体1，收率12.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝38.0分钟。UV显示纯度98.6％a/a。
由外消旋物(29mg)回收得到对映体2，收率12.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝40.8分钟。UV显示纯度98.6％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞0.5个对数单位的fpKi(D3)。
实施例12(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率38mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝39％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.18(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.24(d，2H)，6.91(d，2H)，3.97(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.7(s，3H)，3.7(m，1H)，3.6-3.2(m，4H)，3.27(t，2H)，2.39(s，3H)，2.15(五重峰，2H)，2.07(五重峰，1H)，1.49/1.05(2t，2H)。MS(m/z)426.2[MH]+。
实施例12可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(30mg)回收得到对映体1，收率5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝28.7分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(30mg)回收得到对映体2，收率12.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝36.4分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例13(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(55mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率30mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝25％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.8(d，2H)，7.43(d，2H)，6.55(s，1H)，4.16/3.88(2d，2H)，3.78(s，3H)，3.7(m，2H)，3.48-3.4(2t，4H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.29(m，3H)，1.51/1.37(2t，2H)。MS(m/z)477.2[MH]+。
实施例14(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例18，10.4g)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备例14，15.0g)、K2CO3(7.5g)和NaI(8.23g)在DMF(无水，100mL)中的混合物在60℃下加热15小时。混合物随后冷却至室温，用Et2O(250mL)和水(200mL)稀释。两相分离后，水层再次用Et2O(2×200mL)萃取。合并的有机层用水(2×150mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发除去溶剂后，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到16.5g黄色固体。所得到的物质用Et2O研磨，得到标题化合物(13g)，为白色固体(y＝61％)。
根据下面两点事实对标题化合物的构型进行命名首先其由(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(具有已知构型，参见制备例14)制备得到，并且通过与(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷所获得的分光镜数据对照标题化合物VCD光谱中的谱带与相应(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷光谱中的谱带一致，另外两种化合物的比旋光度相同。
NMR(1H，CDCl3)δ7.89(m，1H)，7.49(d，2H)，7.18(d，2H)，3.67(s，3H)，3.31(m，2H)，3.30(d，1H)，3.09(d，1H)，2.61(m，2H)，2.56(d，1H)，2.5(s，3H)，2.45(d，1H)，1.97(m，2H)，1.73(m，1H)，1.47(t，1H)，0.8(dd，1H)。MS(m/z)464[MH]+。
实施例15(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 在N2下，将盐酸(1M Et2O溶液，19.4mL)逐滴加入至(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(实施例14，9g)的Et2O(无水，135mL)溶液中。所得到的悬浮液在室温下搅拌2小时。然后过滤固体，用Et2O洗涤并真空干燥过夜，得到标题化合物(8.9g)，为白色固体(y＝92％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.16(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.72(d，2H)，7.51(d，2H)，4.1(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.66(m，2H)，3.29(t，2H)，2.5(bm，2H)，2.39(s，3H)，2.33(五重峰，2H)，2.19(m，1H)，1.62/1.23(t/t，2H)。MS(m/z)464[MH]+。
实施例16(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 将(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例38，700mg，2.8mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备例14，3.4mmol)、Na2CO3(3.4mmol)和NaI(3.4mmol)在DMF(无水，6mL)中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到503mg为游离碱的标题化合物。
NMR(1H，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.32-7.2(m，3H)，3.70(s，3H)，3.30(t，2H)，3.26(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.60(t，2H)，2.52(dd，1H)，2.51(s，3H)，2.43(dd，1H)，1.94(m，2H)，1.74(m，1H)，1.40(t，1H)，0.76(dd，1H)。MS(m/z)482.2[MH]+。
按照实施例15所述的方法制备得到标题化合物，为白色固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.28(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.73(d，1H)，7.6(m，2H)，4/3.57(d/m，2H)，3.79(d，1H)，3.69(s，3H)，3.5-3.2(vbm，1H)，3.27(t，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m，1H)，2.38(s，3H)，2.14(五重峰，2H)，1.62/1.16(2t，2H)。MS(m/z)481[MH]+。
实施例16可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD 10μm，250×21mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度9％B，流速7mL/分钟，检测UV位于200-400nm。所给出的保留时间使用分析HPLC得到，使用手性柱Chiralpak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇，梯度等梯度15％B，流速0.8mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
回收得到为白色固体的对映体1，Rt.＝15.4分钟。
回收得到为白色固体的对映体2，Rt.＝16.3分钟。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例17(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 (1R，5S/1S，5R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷仿照制备例15、16和17所述的方法制备。由该物质按照实施例14和15所述的方法，得到为白色轻度吸湿性固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.5(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.7-7.5(m，4H)，4.09(m，1H)，3.8-3.2(m，8H)，3.29(t，2H)，2.39(s，3H)，2.3(m，1H)，2.18(m，2H)，1.68(t，1H)，1.21(t，1H)。MS(m/z)464[MH]+。
实施例17可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速22mL/分钟，P 190巴，T 36℃，检测UV位于220nm。
回收得到为白色固体的对映体1，Rt.＝17.6分钟。
回收得到为白色固体的对映体2，Rt.＝18.4分钟。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例18(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷仿照制备例15、16和17所述的方法制备。由该物质按照实施例14和15所述的方法，得到为白色轻度吸湿性固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.2(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.75(dm，1H)，7.72(m，1H)，7.53(t，1H)，4.06(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.28(t，2H)，2.39(s，3H)，2.26(m，1H)，2.18(m，2H)，1.54(t，1H)，1.22(dd，1H)。MS(m/z)481[MH]+。
实施例191-[5-[(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[5-(3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]乙酮(32mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率25mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.31(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.52(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.16(d，1H)，3.98(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.7(m，4H)，3.6-3.2(bm，4H)，3.27(t，2H)，2.5(m，3H)，2.39(s，3H)，2.15(五重峰，2H)，2.09(五重峰，1H)，1.54-1.08(2t，2H)。MS(m/z)468[MH]+。
实施例19可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 196巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率14mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝12.5分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率16mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝16.8分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例20(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(58mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率99mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ9.93(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.42(d，2H)，7.33(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，3.3(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.2(m，1H)，2.15(m，2H)，1.47-1.14(2t，2H)。MS(m/z)431[MH]+。
实施例20可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率17mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝7.8分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率17mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝9.7分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
利用相应游离碱的对照VCD和对照OR分析，将对映体1的绝对构型命名为(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。使用5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(对照实施例2)作为参照物。
按照对映体1所述的方法，将对映体2的绝对构型命名为(1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
对映体1相应游离碱的比旋光度[α]D＝-25°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0066g/mL)。
对映体2相应游离碱的比旋光度[α]D＝+29°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0068g/mL)。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例21(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(49mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率78mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.06(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.19(t，2H)，4.02(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.55(m，2H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.15(m，3H)，1.49-1.1(2t，2H)。MS(m/z)414[MH]+。
实施例21可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 196巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有6％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率14mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝26.2分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率16mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝32.4分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例22(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(3-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(116mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率184mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ9.88(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.4-7.2(m，3H)，4.06(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.62-3.54(t/m，2H)，3.5-3.3(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.25(m，1H)，2.15(m，2H)，1.46-1.19(2m，2H)。MS(m/z)431[MH]+。
实施例22可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率18mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝29.6分钟。UV显示纯度100％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率16mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝32.0分钟。UV显示纯度100％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例23(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(116mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率150mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.21(bs，1H)，8.58(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.0(m，3H)，4.03(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.61(t/m，1H)，3.52(m，1H)，3.3(m，2H)，3.28(t，2H)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)，2.16(m，2H)，1.57-1.17(t/m，2H)。MS(m/z)414[MH]+。
实施例23可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路1mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有6％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 190巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率12mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝24.6分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率14.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝26.0分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例24(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
由(1R，5S/1S，5R)-1-(3-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(116mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率140mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.16(bs，1H)，8.58(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.85(m，3H)，4.03(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6-3.3(bm，4H)，3.28(t/m，2H)，2.39(s，3H)，2.18(m，3H)，1.53-1.1(t/m，2H)。MS(m/z)426[MH]+。
实施例24可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有13％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 200巴，T 36℃，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有13％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率13.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝24.2分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率13.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝26.8分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例25(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例32，30mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率33mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ7.54(d，2H)，7.28(d，2H)，4.08(m，3H)，3.8-3.6(m，2H)，3.72(s，3H)，3.65(m，3H)，3.47(t，2H)，3.3(m，3H)，2.25(m，3H)，1.93(m，4H)，1.48-1.34(2m，2H)。MS(m/z)478[MH]+。
实施例26(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例32，30mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率36mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ7.96(m，4H)，7.54(d，2H)，7.29(t，2H)，4.14(d，1H)，3.90(m，1H)，3.75(s，3H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(t，2H)，2.30(m，3H)，1.50(m，1H)，1.34(t，1H)。MS(m/z)578[MH]+。
实施例27(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例32，30mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率49mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.97(m，1H)，8.82(m，1H)，8.31(m，1H)，7.75(m，1H)，7.53(d，2H)，7.29(t，2H)，4.15(d，1H)，3.90(d，1H)，3.75(s，3H)，3.67(m，2H)，3.50(m，2H)，3.42(t，2H)，2.29(m，3H)，1.51(m，1H)，1.34(t，1H)。MS(m/z)471[MH]+。
实施例28(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
由(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例32，30mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率26mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ7.72(m，1H)，7.55(m，4H)，7.28(d，2H)，4.13(d，1H)，3.89(d，1H)，3.7(s，3H)，3.64(m，2H)，3.43(t，2H)，3.38(m，2H)，2.29(m，3H)，1.48(m，1H)，1.34(t，1H)。MS(m/z)506[MH]+。
实施例296-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(87mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率110mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.95(d，1H)，8.39(d，1H)，8.28(t，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.37(m，4H)，4.17(d，1H)，3.93(d，1H)，3.71(m，2H)，3.62(s，3H)，3.5(2m，4H)，3.04(s，3H)，2.37(m，2H)，2.27(m，1H)，1.55(m，1H)，1.31(m，1H)。MS(m/z)490[MH]+。
实施例29可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有25％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 199巴，T 36℃，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有25％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率13.5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝24.3分钟。UV显示纯度87.6％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率5mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝26.5分钟。UV显示纯度100％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例30(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(205mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率246mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.33(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，2H)，7.36(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6-3.2(bm，6H)，2.39(s，3H)，2.2(m，3H)，1.61-1.16(2t，2H)。MS(m/z)480[MH]+。
实施例30可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱Chirapak AS-H，25×2cm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇，梯度等梯度15％B v/v，流速7mL/分钟，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用手性柱Chiracel OD得到，25×0.46cm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇，梯度等梯度10％B v/v，流速1mL/分钟，检测UV位于220nm。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体1，收率15mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝28.3分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(40mg)回收得到对映体2，收率16mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝50.6分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例31(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(71.5mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率46mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.25(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.6(m，3H)，3.97-3.7(dd/m，2H)，3.79/3.4(dd/m，2H)，3.69(s，3H)，3.27(t，2H)，2.5(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.2(m，1H)，2.13(五重峰，2H)，1.61-1.01(2t，2H)。MS(m/z)478[MH]+。
实施例32未使用实施例33(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(100mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率72mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.45(bs，1H)，7.44(d，2H)，7.36(d，2H)，4.04(bm，1H)，3.94(dm，2H)，3.73(bm，1H)，3.55(s，3H)，3.6-3.3(bm，6H)，3.22(t，2H)，3.13(m，1H)，2.23(m，1H)，2.21(m，2H)，1.9-1.7(m，4H)，1.63-1.16(2t，2H)。MS(m/z)483[MH]+。
实施例33可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有8％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 200巴，T 36℃，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有8％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(65mg)回收得到对映体1，收率15mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝23.2分钟。UV显示纯度100％a/a。
由外消旋物(65mg)回收得到对映体2，收率12mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝24.6分钟。UV显示纯度100％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例34(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(140mg)，仿照实施例1中描述的方法，制备得到标题化合物，收率23mg，为白色轻度吸湿性固体，将该游离碱的标题化合物通过制备性HPLC纯化，使用柱X Terra MSC185μm，100×19mm，洗脱剂AH2O+0.1％TFA；BCH3CN+0.1％ TFA，梯度10％(B)持续1分钟，从10％(B)至35％(B)持续12分钟，流速17mL/分钟，检测UV位于200-400nm。所给出的保留时间使用柱X Terra MS C185μm，50×4.6mm得到，洗脱剂AH2O+0.1％TFA；BCH3CN+0.1％TFA，梯度等梯度25％B v/v，流速1mL/分钟，检测UV位于200-400nm。Rt.＝6.26分钟。UV显示纯度96.4％a/a。
NMR(1H，DMSO)δ9.9(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(m，1H)，7.3(m，2H)，4.04(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.7-3.2(m，6H)，3.7(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(m，1H)，2.15(m，2H)，1.47(t，1H)，1.2(t，1H)。MS(m/z)512[MH]+。
实施例35(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 将(1S，5R)-3-(3-氯-1-甲基丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例20，105mg)、4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(0.43mmol)、TEA(0.46mmol)和NaI(0.43mmol)在DMF(无水，1.6mL)中的混合物在60℃加热12小时。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机层用H2O洗涤，Na2SO4干燥。该溶液真空浓缩后，用环己烷处理并过滤，得到125mg为游离碱的标题化合物。向该物质的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入0.34mmol HCl(1M Et2O溶液)，真空除去溶剂，所得到的物质用Et2O研磨，得到105mg为白色轻度吸湿性固体的标题化合物。
MS(m/z)478[MH]+。
实施例35可以通过半制备性HPLC分离得到单独的非对映异构体，使用手性柱Chirapak AD，25×2cm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度15％B v/v，流速7mL/分钟，UV波长范围220-400nm。所给出的保留时间使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm得到，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度17％B v/v，流速1mL/分钟，UV波长范围200-400nm。
由非对映异构混合物(105mg)回收得到非对映异构体1，收率30mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝17.9分钟。UV显示纯度99.4％a/a。
NMR(1H，DMSO)δ10.33(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.71(d，2H)，7.53(d，2H)，4.07(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.7(m，1H)，3.56(bs，2H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.4(s，3H)，2.4-2.3(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.72(m，1H)，1.42(d，3H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)478[MH]+。
由非对映异构混合物(105mg)回收得到非对映异构体2，收率46mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝21.2分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
NMR(1H，DMSO)δ10.26(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.7(d，2H)，7.51(d，2H)，4.14(dd，1H)，3.8-3.6(m，3H)，3.7(s，3H)，3.53(bs，1H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.38(s，3H)，2.4-2.25(m，2H)，2.1(m，1H)，1.69(m，1H)，1.39(d，3H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)478[MH]+。
实施例36(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(109mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率144mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.8(m，1H)，7.74(m，1H)，7.39(t，1H)，4.13(d，1H)，3.95(d，1H)，3.81(s，3H)，3.73(bd，1H)，3.54(d，1H)，3.48(m，2H)，3.41(m，2H)，2.48(s，3H)，2.39(m，1H)，2.28(q，2H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(m/z)482[MH]+。
实施例36可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱Chirapak AS-H，25×2cm，洗脱剂A正己烷；B异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度10％B v/v，流速7mL/分钟，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱ChiralpakAD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(138mg)回收得到对映体1，收率48mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝21.2分钟。UV显示纯度100％。
由外消旋物(138mg)回收得到对映体2，收率46mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝22.7分钟。UV显示纯度99％a/a。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例371-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐 由1-[4-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(87mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率70mg，为白色轻度吸湿性固体。
相应游离碱的NMR(1H，CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.7(d，1H)，6.7-6.8(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.35(m，4H)，3.1(d，1H)，2.6(m，3H)，2.55(s，3H)，2.5(s，3H)，2.45(m，1H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)，0.8(m，1H)。MS(m/z)468[MH]+。
实施例381-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐 由1-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(106mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率75mg，为白色轻度吸湿性固体。
游离碱NMR(1H，CDCl3)δ7.9(s，1H)，6.65(d，1H)，6.7(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.35(m，3H)，3.1(d，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，3H)，2.5(s，3H)，2.45(m，1H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.1(m，3H)，0.8(m，1H)。MS(m/z)482[MH]+。
实施例39(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(53mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率7mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，DMSO)δ10.48(bs，1H)，8.55(s，1H)，7.9-7.6(m，4H)，3.9-3.1(bm，8H)，3.68(s，3H)，2.36(s，3H)，2.13(m，2H)，1.66(m，1H)，1.2(m，1H)，1.1(m，1H)。MS(m/z)464[MH]+。
实施例40(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物的游离碱。将(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例39，727mg，2.97mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备例14，3.6mmol)、K2CO3(3.6mmol)和NaI(2.97mmol)在无水DMF中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥。溶液过滤后，滤液真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到940mg为游离碱的标题化合物。
按照实施例1中描述的方法，将该游离碱(886mg)转化为盐酸盐(847mg)。得到为白色固体的标题化合物。
分析手性HPLC证实，该产物为实施例16的对映体2。
NMR和MS数据对应于实施例16中所报道的数据。
利用相应游离碱的对照VCD和对照OR分析，将标题化合物的绝对构型命名为(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。使用(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(参见实施例14)作为参照物。
相应游离碱的比旋光度[α]D＝-42°(CDCl3，T＝25℃，c≅0.005g/0.8mL]]>)。
实施例41-52向相应的3-硫基-5-芳基-1，2，4-三唑(仿照制备例13中描述的方法制备，0.131mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-膦(phosphorine)(90mg，2.2mmol/g)，所得到的混合物在室温下振摇30分钟。加入(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)后，所得到的混合物在70℃下振摇3小时。冷却后滤出树脂，用甲醇(2mL)洗涤，然后减压除去溶剂。通过质量定向HPLC完成纯化，使用采用下述条件的Waters XTerraPrep MS C18 10μm，30×150mm柱
A＝H2O+0.1％甲酸B＝ACN+0.1％甲酸减压除去溶剂，得到为甲酸盐的相应化合物。将残余物投入甲醇(1mL)中，装填在SCX SPE柱筒(1g)上，用甲醇(3mL)洗涤，2M氨的甲醇(3mL)溶液洗脱，然后减压除去溶剂。残余物投入二氯甲烷(1mL)中，加入1.0M HCl的二乙醚溶液(0.131mmol)，然后减压除去溶剂，得到汇总在表1中的盐酸盐产物。
分析色谱条件柱X Terra MS C185mm，50×4.6mm流动相ANH4HCO3 sol.10mM，pH10；BCH3CN梯度10％(B)持续1分钟，从10％(B)至95％(B)持续12分钟，95％(B)持续3分钟流速1mL/分钟UV波长范围210-350nm质量范围100-900amu电离子化ES+表1



实施例53-58向相应的3-硫基-5-芳基-1，2，4-三唑(0.124mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-膦(85mg，2.2mmol/g)，所得到的混合物在室温下振摇30分钟，然后加入(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，所得到的混合物在50℃下振摇过夜。冷却后滤出树脂，用甲醇(2mL)洗涤，然后减压除去溶剂。使用质量定向HPLC完成纯化制备性色谱条件(6个化合物的制备性HPLC)柱X Terra MS C18 5mm，100×19mm流动相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)持续1分钟，从30％(B)至95％(B)持续9分钟，95％(B)持续3分钟流速17mL/分钟UV波长范围210-350nm质量范围100-900amu电离子化ES+随后减压除去溶剂，得到游离碱化合物。将残余物投入二氯甲烷(2mL)中，加入1.0M HCl的二乙醚溶液(0.124mmol)，然后减压除去溶剂，得到汇总在表2中的盐酸盐产物。
分析色谱条件柱X Terra MS C18 5mm，50×4.6mm流动相ANH4HCO3溶液10mM，pH10；BCH3CN梯度30％(B)持续1分钟，从30％(B)至95％(B)持续9分钟，95％(B)持续3分钟流速1mL/分钟UV波长范围210-350nm
质量范围100-900amu电离子化ES+表2

实施例591-{4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮盐酸盐 在Schlenk试管中，进料入5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(参见实施例2；0.15g)、2-吡咯烷酮(32mg)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(6mg)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(10mg)、碳酸铯(130mg)和1，4-二_烷(2mL)。该Schlenk试管用聚四氟乙烯树脂螺旋帽密封，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应混合物冷却至室温后，用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤后真空干燥。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到60mg为游离碱的标题化合物。向该物质的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入HCl(0.11mL，1M Et2O溶液)，真空蒸发除去溶剂，所得到的物质用Et2O研磨，得到64mg为白色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.48(bs，1H)，8.24(bd，1H)，8.18(d，1H)，7.93(t，1H)，7.81(d，1H)，7.62(d，2H)，7.54(d，1H)，7.31(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.82(t，2H)，3.76(dd，1H)，3.70/3.10(bm，8H)，3.45(s，3H)，2.74(s，3H)，2.25(m，2H)，2.16(m，1H)，2.07(m，2H)，1.63/1.10(t/t，2H)。MS(m/z)539[MH]+。
实施例605-{5-[(3-{(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉盐酸盐 在Schlenk试管中，进料入5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(参见实施例2；0.15g)、异噻唑烷1，1-二氧化物(46mg)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(6mg)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(10mg)、碳酸铯(130mg)和1，4-二_烷(2mL)。该Schlenk试管用聚四氟乙烯树脂螺旋帽密封，反应混合物在100℃下搅拌12小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到50mg游离碱标题化合物。向该物质的二氯甲烷(0.3mL)溶液中加入HCl(0.087mL，1M Et2O溶液)，真空蒸发除去溶剂，所得到的物质用Et2O研磨，得到52mg为白色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.57(bs，1H)，8.27(bd，1H)，8.19(d，1H)，7.94(t，1H)，7.82(d，1H)，7.55(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，4.03(dd，1H)，3.72(m，3H)，3.60/3.20(bm，8H)，3.45(s，3H)，2.75(s，3H)，2.41(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14(m，1H)，1.66/1.10(t/m，2H)。MS(m/z)575[MH]+。
实施例61(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
由(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(338mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率247mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.4(s，1H)，7.55(t，1H)，7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，4.2(d，1H)，3.91(d，1H)，3.81(s，3H)，3.76(d，1H)，3.67(d，1H)，3.51(t，2H)，3.43(t，2H)，2.47(s，3H)，2.41(m，1H)，2.31(m，2H)，1.61(t，1H)，1.45(t，1H)。MS(m/z)496[MH]+。
实施例61可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有2％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 194巴，T 36℃，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体1，收率42mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝27.1分钟。UV显示纯度100％a/a。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体2，收率34mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝31.0分钟。UV显示纯度100％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞2个对数单位的fpKi(D3)。
实施例621-(2-(甲氧基)-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(60mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率51mg(y＝60％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ7.80-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.85(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.40-3.24(m，3H)，3.15(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.55(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.10-1.90(五重峰，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)531[MH]+。
实施例631-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(54mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率40mg(y＝50％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ7.56-7.19(m，5H)，6.84(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.38-3.24(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.42(m，4H)，2.10-1.90(五重峰，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)499[MH]+。
实施例641-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶(48mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为黄色固体的标题化合物，收率32mg(y＝42％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ8.87(s，1H)，8.70(d，1H)，8.0(d，1H)，7.48(s，1H)，7.43(m，1H)，7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.67-2.42(m，4H)，2.10-1.90(五重峰，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)464[MH]+。
实施例651-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(60mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为黄色固体的标题化合物，收率50mg(y＝60％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.38(bs，1H)，8.2(m，2H)，7.91(t，1H)，7.78(d，1H)，7.5(m，3H)，7.17(d，1H)，4.02(d，1H)，3.89(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.6-3.2(m，6H)，3.45(s，3H)，2.72(s，3H)，2.5(s，3H)，2.23(五重峰，2H)，2.11(五重峰，1H)，1.57(t，1H)，1.1(t，1H)。MS(m/z)528[MH]+。
实施例661-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑(50mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率24mg(y＝32％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ7.49(s，1H)，7.24(m，1H)，6.85(d，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.57-3.40(m，2H)，3.29-3.15(m，3H)，3.05(d，1H)，2.82-2.95(m，1H)，2.63-2.40(m，4H)，2.58(s，3H)，2.15-1.77(m，6H)，1.62(m，1H)，1.32(m，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)471[MH]+。
实施例671-(2-羟基-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮盐酸盐 由1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(43mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(80mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率35mg(y＝33％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ12.2(s，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，7.30(m，1H)，6.88(d，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.35(m，4H)，2.0(五重峰，2H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)517[MH]+。
实施例681-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮盐酸盐 由1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(40mg)和3-(3-氯丙基)硫基]-5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(67mg，仿照制备例13中描述的方法制备)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率27mg(y＝29％)。
NMR(1H，DMSO)δ11.82(s，1H)，10.26(bs，1H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.51(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.55(m，2H)，3.3(m，4H)，2.67(s，3H)，2.15(m，3H)，1.52(t，1H)，1.13(t，1H)。MS(m/z)485[MH]+。
实施例691-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐 由1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(38mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(57mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率36mg(y＝43％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ12.2(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.24(m，1H)，6.58(d，1H)，3.68(s，3H)，3.32(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58-2.47(m，4H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，2.0(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，1H)，0.68(m，1H)。MS(m/z)454[MH]+。
实施例701-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐 由1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(30mg)和5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(55mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为黄色固体的标题化合物，收率24mg(y＝32％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)δ12.1(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.67(t，1H)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，1H)，3.45-3.23(m，3H)，3.40(s，3H)，3.08(d，1H)，2.67(s，3H)，2.65-2.41(m，4H)，2.55(s，3H)，2.02(m，2H)，1.58(m，1H)，1.32(m，1H)，0.64(m，1H)。MS(m/z)514[MH]+。
实施例711-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐 由1-[5-[(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(52mg，仿照制备例43-45中描述的方法制备)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(69mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物，收率51mg(y＝47％)。
NMR(1H，DMSO)δ10.24(bs，1H)，8.52(m，1H)，7.42(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.93(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.67(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(m，2H)，3.22(t，2H)，2.86(q，2H)，2.33(s，3H)，2.1(m，2H)，2.03(m，1H)，1.48(t，1H)，1.0(t，1H)，1.04(t，3H)。MS(m/z)482[MH]+。
标题化合物可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱chiralpak AS-H 5μm，250×21mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度40％B，流速7mL/分钟，检测UV位于200-400nm。所给出的保留时间使用分析HPLC得到，使用手性柱chiralpak AS-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度40％B，流速0.8mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(66mg)回收得到对映体1，收率10mg，为白色固体(y＝30％)。Rt.＝17.2分钟。
由外消旋物(66mg)回收得到对映体2，收率10mg，为白色固体(y＝30％)。Rt.＝19.1分钟。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例722-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑盐酸盐
由2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-胺二盐酸盐，仿照制备例15、16和17中描述的方法，制备得到5-[(1R，5S)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑。由该物质按照实施例14和15所述的方法，制备得到为黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.54(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.0(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.35(m，2H)，3.30(t，2H)，2.8(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27(m，1H)，2.19(m，2H)，1.7(t，1H)，1.19(t，1H)。MS(m/z)467[MH]+。
标题化合物可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱chiralpak AS-H 5μm，250×21mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度13％B，流速7mL/分钟，检测UV位于200-400nm。所给出的保留时间使用分析HPLC得到，使用手性柱chiralpak AS-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度13％B，流速1mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(55mg)回收得到对映体1，收率17mg，为白色固体(y＝62％)。Rt.＝17.1分钟。
由外消旋物(55mg)回收得到对映体2，收率18mg，为白色固体(y＝65％)。Rt.＝19.3分钟。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例732-甲基-6-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑盐酸盐 由2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-胺，仿照制备例15、16和5中描述的方法，制备得到6-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑。由该物质按照实施例14和15所述的方法，制备得到为黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.98(d，1H)，7.89(d，1H)，7.5(dd，1H)，4.19(d，1H)，3.92(d，1H)，3.8(s，3H)，3.72(d，2H)，3.52(t，2H)，3.42(t，2H)，2.85(s，3H)，2.47(s，3H)，2.31(m，3H)，1.54(t，1H)，1.41(t，1H)。MS(m/z)467[MH]+。
实施例741-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑盐酸盐 由1-甲基-1H-吲唑-5-胺，仿照制备例15、16和5中描述的方法，制备得到5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-吲唑。由该物质按照实施例14和15所述的方法，制备得到为黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.4(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.39(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.04(s，3H)，3.75(d，1H)，3.70(s，3H)，3.59(m，2H)，3.39(t，2H)，3.26(t，2H)，2.39(s，3H)，2.18(m，3H)，1.61(t，1H)，1.14(t，1H)。MS(m/z)450[MH]+。
标题化合物通过半制备性SFC(Gilson)分离得到各自的对映体，使用手性柱chiralpak AS-H，250×21mm，改性剂乙醇+0.1％异丙胺12％，流速22mL/分钟，P 200巴，T 36℃，检测UV位于220nm。所给出的保留时间使用分析SFC(Berger)得到，使用手性柱chiralpak AS-H 5μm，250×46mm，改性剂乙醇+0.1％异丙胺12％，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(80mg)回收得到对映体1，收率25mg，为白色固体(y＝62％)。Rt.＝19.5分钟。
由外消旋物(80mg)回收得到对映体2，收率28mg，为白色固体(y＝70％)。Rt.＝22.8分钟。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例75(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
由6-(三氟甲基)-3-吡啶胺，仿照制备例37和5中描述的方法，制备得到(1R，5S/1S，5R)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。由该物质按照实施例14和15所述的方法，制备得到为黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)δ10.46(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.0(dd，1H)，7.90(d，1H)，4.12(m，1H)，3.78(d，1H)，3.70(s，3H)，3.7(m，1H)，3.54(m，1H)，3.39(t，2H)，3.29(s，2H)，2.39(m，3H)，2.47(m，1H)，2.18(m，2H)，1.71(m，1H)，1.33(m，1H)。NMR(19F，DMSO)δ-66.2(s)。MS(m/z)465[MH]+。
实施例76-94向相应的3-硫基-5-芳基-1，2，4-三唑(仿照制备例13中描述的方法制备，0.063mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中加入于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-膦(43mg，2.2mmol/g)，所得到的混合物在室温下振摇1小时，然后加入(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(20mg)，所得到的混合物在70℃下振摇3.5小时。冷却后滤出树脂，用二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)洗涤，收集的液相减压蒸发。通过S-和N-烷基化形成两种异构体，主要异构体是所需要的S-烷基化产物。这些异构体通过质量定向(mass directed)HPLC纯化，使用采用下述条件的Waters XTerra Prep MS C18 10μm，30×150mm柱
A＝H2O+0.1％甲酸B＝乙腈+0.1％甲酸减压除去溶剂，得到为甲酸盐的标题化合物。
对于实施例93和94，各异构体通过硅胶快速色谱法分离。将S-烷基化异构体溶解于无水二乙醚中，在0℃下冷却。缓慢加入1.2当量HCl(1.0M二乙醚溶液)。轻轻倾出所得到的沉淀物，用戊烷洗涤并过滤，得到盐酸盐产物。
分析条件实施例76-90
实施例91
实施例93分析柱ZORBAX SB C18，50mm，4.6mm i.d.；1.8
um流动相Amm.Acet.，5mM/乙腈+0.1％甲酸梯度 97/3＞36/64v/v持续3.5分钟＞0/100v/v持续3.5分钟流速 2mL/分钟检测 DAD，210-350nmMSES+保留时间 2.42分钟[M+H]+484/486(1Br模式)测定 98.17％a/a(DAD显示)实施例94分析柱ZORBAX SB C18，50mm，4.6mm i.d.；1.8um流动相Amm.Acet.，5mM/乙腈+0.1％甲酸梯度 97/3＞36/64v/v持续3.5分钟＞0/100v/v持续3.5分钟流速 2mL/分钟检测 DAD，210-350nmMSES+保留时间 3.02分钟[M+H]+552/554(1Br模式)测定 99.51％a/a(DAD显示)







实施例963-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，为白色轻度吸湿性固体(70mg，45％)。
NMR(相应游离碱，1H，CD3OD)δ8.71(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.72(s，3H)，3.41(d，1H)，3.36(t，2H)，3.13(d，1H)，2.8(d，1H)，2.68(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(dd，1H)，2.04(m，3H)，1.6(m，1H)，1.26(dd，1H)。MS(m/z)465[MH]+。
实施例96可以通过半制备性HPLC分离得到单独的对映体，使用手性柱Chirapak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇+0.1％异丙胺，梯度等梯度30％B v/v，流速6mL/分钟，检测UV位于270nm。所给出的保留时间使用手性柱Chirapak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A正己烷；B乙醇，梯度等梯度30％B v/v，流速0.8mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(70mg)回收得到对映体1，收率18mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝19.09分钟。UV显示纯度100％a/a。
由外消旋物(70mg)回收得到对映体2，收率18mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝21.6分钟。UV显示纯度99％a/a。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例973-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷二盐酸盐 将3-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.19mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(1mL)中，加入氯代碳酸1-氯乙基酯(0.21mmol)。经历2个微波周期(在120℃下5分钟，在140℃下10分钟)后，减压除去溶剂。加入甲醇(2mL)，溶液再经历1个微波周期(在120℃下10分钟)。减压除去溶剂，得到47mg中间体，其直接使用不再进一步纯化，将其仿照实施例1中描述的方法进行处理，得到为白色轻度吸湿性固体的标题化合物(5mg，5％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.38(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.48(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.06(d，1H)，3.88(d，1H)，3.79(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.50(m，2H)，3.41(t，2H)，2.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31(m，2H)，1.69(m，1H)，1.65(dd，1H)。MS(m/z)465[MH]+。
实施例98(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例57)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，为白色轻度吸湿性固体(5.4mg，收率＝19％)。
NMR(甲酸盐)(1H，CDCl3)δ7，9(s，1H)，6.8(m，4H)，6.65(s，2H)，6.15(s，2H)，5.05(s，2H)，3.66(s，3H)，3.4(d，1H)，3.25(t，2H)，3.2(d，1H)，2,75(t，2H)，2.6(d，1H)，2.55(m，1H)，2.5(s，3H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.45(t，1H)，0.8(m，1H)；酸性质子未观察到。MS(盐酸盐)(m/z)475[MH]+。
实施例99-104由(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(40mg)，仿照实施例53-58所述方法，制备得到为白色轻度吸湿性固体的实施例99-104。


实施例105-109由5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑(40mg)，仿照实施例53-58中描述的方法，制备得到为白色轻度吸湿性固体的实施例105-109。


实施例110(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(400mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率383mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝46％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.47(bd，1H)，7.41(bd，1H)，4.19(d，1H)，3.09(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，2H)，3.51(t，2H)，3.46(t，2H)，2.49(s，3H)，2.33(m，3H)，1.67(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(m/z)482[MH]+。
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel AD-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有9％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路2mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体1，收率19.4mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝12.6分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体2，收率18.3mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝14.7分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例110(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(400mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率383mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝46％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.47(bd，1H)，7.41(bd，1H)，4.19(d，1H)，3.09(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，2H)，3.51(t，2H)，3.46(t，2H)，2.49(s，3H)，2.33(m，3H)，1.67(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(m/z)481[MH]+。
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralcel AD-H，25×2.1cm，洗脱剂为含有9％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/分钟，P 192巴，T 36℃，检测UV位于220nm，环路2mL.所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂为含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/分钟，P 180巴，T 35℃，检测UV位于220nm。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体1，收率19.4mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝12.6分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体2，收率18.3mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝14.7分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体1显示出比对映体2高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例111(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(400mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率349mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝45％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.46(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.38(t，1H)，4.1(d，1H)，3.93(d，1H)，3.78(s，3H)，3.71(d，1H)，3.54(d，1H)，3.48(t，2H)，3.38(t，2H)，2.45(s，3H)，2.36(m，1H)，2.25(m，2H)，1.54(m，1H)，1.34(m，1H)。MS(m/z)481[MH]+。
(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇88/12(等梯度)，流速1mL/分钟，P 200-400巴，T 36℃，检测UV位于200-400nm，环路2mL。所给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇88/12(等梯度)，流速1mL/分钟，P 200-400巴，T 36℃，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(98mg)回收得到对映体1，收率37mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝20.4分钟。UV显示纯度98.5％a/a。
由外消旋物(98mg)回收得到对映体2，收率35mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝23.0分钟。UV显示纯度99.5％a/a。
对映体2显示出比对映体1高＞1个对数单位的fpKi(D3)。
实施例112(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(430mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率658mg，为白色轻度吸湿性固体(y＝76％)。
NMR(1H，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.57(m，2H)，7.17(d，1H)3.9(m，4H)，3.77(s，3H)，3.74(m，1H)，3.65-3.30(m，6H)，2.44(s，3H)，2.21(m，2H)，2.13(m，1H)，1.43(t，1H)，1.24(m，1H)。MS(m/z)494[MH]+。
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐可以通过半制备性超临界流体色谱法(Gilson)分离得到单独的对映体，使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇+0.1％异丙胺70/30(等梯度)，流速6mL/分钟，检测UV位于270nm，环路2mL。给出的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)得到，使用手性柱ChiralpakAD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇70/30(等梯度)，流速0.8mL/分钟，检测UV位于200-400nm。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体1，收率18.3mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝15.5分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
由外消旋物(100mg)回收得到对映体2，收率22.2mg，为白色固体、盐酸盐。Rt.＝17.5分钟。UV显示纯度＞99％a/a。
对映体2显示出比对映体1高＞2个对数单位的fpKi(D3)。
实施例113(1R，5S/1S，5R)-1[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
由(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氯-2-氟苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(130mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率112mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.27(s，1H)，7.3(t，1H)，7.1(m，2H)，3.95(d，1H)，3.8(d，1H)，3.67(s，3H)，3.56(dd，1H)，34-3.2(m，5H)，2.34(s，3H)，2.15(m，3H)，1.4(t，1H)，1.18(t，1H)。MS(m/z)448[MH]+。
实施例114(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(150mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率160mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.49(t，1H)，7.3(s，1H)，7.37(d，1H)，7.24(m，1H)，4.17(d，1H)，3.9(d，1H)，3.8(s，3H)，3.69(d，2H)，3.51(t，2H)，3.42(t，2H)，2.47(s，3H)，2.3(m，3H)，1.57(dd，1H)，1.36(t，1H)。MS(m/z)480[MH]+。
实施例115(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(148mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率60mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.26(t，1H)，7.01(m，2H)，3.93(m，1H)，3.77(m，4H)，3.61(m，1H)，3.41-3.38(m，5H)，2.47(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(m，2H)，2.19(m，1H)，1.45(t，1H)，1.21(t，1H)。MS(m/z)428[MH]+。
实施例116(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 由1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(60mg)，仿照实施例1中描述的方法制备得到标题化合物，收率56mg，为白色轻度吸湿性固体。
NMR(1H，CD3OD)δ8.4(s，1H)，7.35(m，1H)，7.1(m，2H)，4.01(m，1H)，3.89(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6-3.3(m，6H)，2.47(s，3H)，2.23(m，2H)，2.19(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)460[MH]+。
实施例117(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 将(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(70mg)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(85mg)、碳酸钾(43mg)、Na2CO3和碘化钠(45mg)在无水DMF(0.6mL)中的混合物在60℃下加热24小时。真空除去溶剂后，残余物溶解于乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到65mg游离碱标题化合物。向该物质的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl(1M Et2O溶液，0.13mL)，真空蒸发除去溶剂，所得到的物质用Et2O研磨，得到69mg为白色固体的标题化合物(50％收率)。
NMR(1H，DMSO)δ10.39(bs，1H)，8.56(s，1H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.02(m，1H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.60(t，1H)，3.51(bm，1H)，3.27(m，4H)，2.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.19(m，1H)，2.16(m，2H)，1.62(m，1H)，1.15(m，1H)；MS(m/z)507.2[MH]+。
实施例118(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 仿照实施例117中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物(使用(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷)，收率55％。
NMR(1H，CDCl3)δ10.44(bs，1H)，8.56(s，1H)，8.29(d，1H)，8.17(t，1H)，8.09(d，2H)，7.84(d，1H)，7.43(d，2H)，4.08(m，1H)，3.75(m，1H)，3.68(s，3H)，3.64(t，1H)，3.53(bm，1H)，3.28(m，4H)，2.37(s，3H)，2.27(m，1H)，2.17(m，2H)，1.68(m，1H)，1.17(m，1H)；MS(m/z)541.2[MH]+。
实施例119(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 仿照实施例117中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷)，收率53％。
NMR(1H，CDCl3)δ10.53(b，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，4.07(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.61(t，1H)，3.53(m，1H)，3.34(m，2H)，3.29(t，2H)，2.64(s，3H)，2.39(s，3H)，2.73(s，3H)，2.23(m，1H)，2.20(m，2H)，1.68(t，1H)，1.16(t，1H)；MS(m/z)507.1[MH]+。
实施例120(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐 仿照实施例117中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷)，收率51％。
NMR(1H，CDCl3)δ10.44(b，1H)，8.58(s，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dt，1H)，7.37(t，2H)，7.18(dt，1H)，6.84(t，1H)，4.08(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.62(t，1H)，3.54(tm，1H)，3.28(t，4H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，2.24(m，1H)，2.19(t，2H)，1.65(t，1H)，1.16(t，1H)；MS(m/z)472.0[MH]+。
实施例121(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 仿照实施例117中描述的方法制备得到为白色固体的标题化合物(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷)，收率55％。
MS(m/z)491.2[MH]+。
实施例122(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐
将(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(制备例18，60mg)、3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例78，78mg)、于聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基-全氢-1，3，2-二氮杂-膦(2.2mmol/g，140mg)和催化用量的NaI在无水乙腈(3ml)中的混合物在70℃下加热4小时，然后在55℃下加热过夜。通过过滤除去树脂，用乙腈(2×3ml)洗涤。真空除去溶剂，残余的固体溶解于无水DMF(0.5ml)中，依次加入3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备例78，60mg)和碳酸钾(118mg)。所得到的悬浮液在60℃下加热过夜。在室温下加入饱和碳酸氢钠溶液(4ml)，悬浮液用DCM(2×6ml)萃取。所得到的溶液装填在SCX柱上，依次用MeOH和MeOH/NH30.25M洗脱。所得到的物质通过制备性HPLC纯化，然后按照实施例15所述的方法转化为盐酸盐，得到为白色轻度吸湿性固体的标题化合物(37mg，27％收率)。
NMR(1H，DMSO)δ10.38(b，1H)，7.71(d，1H)，7.64(t，1H)，7.59(d，1H)，3.98(bd，1H)，3.76(bd，1H)，3.65(s，3H)，3.54(b，1H)，3.44(bt，1H)，3.31(b，2H)，3.24(t，2H)，2.47(s，3H)，2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.11(m，2H)，1.63(t，1H)，1.13(t，1H)。MS(m/z)496[MH]+。
在此将本说明书中所引用的全部出版物，包括但并不限于各种专利和专利申请引入作为参考，就好像每篇独立出版物中的全部内容被具体和独立引入作为参考一样。
应该理解的是，本发明覆盖了前面所述具体基团的所有组合。
由本说明书和权利要求所构成的本申请可用作任何后续申请的优先权基础。这些后续申请的权利要求书可以涉及本文所述的任何特征或其组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求形式，示例性但不是限制性地包括后面的权利要求书内容。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐 其中·G选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；·p是0-5的整数；·R1独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或者相当于基团R5；·R2是氢或C1-4烷基；·R3是C1-4烷基；·R4是氢、或苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团、或者8-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；·R5是选自异_唑基、-CH2-N吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基中的基团，上述基团任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位；当R1相当于R5时，p是1。
2.根据权利要求1的式(I)’化合物或其可药用盐， 其中G、p、R1、R2、R3、R4、和R5同权利要求1中定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是溴、氟、三氟甲氧基、氰基、羟基、氯、甲氧基、叔丁基、三氟甲基；同时R5是_唑基、2-吡咯烷酮基、CH2-N吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-噻唑基。
4.权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中p是1或2。
5.权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R2是氢。
6.权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R4是任选被取代的苯基、任选被取代的喹啉基、任选被取代的吡喃基、任选被取代的吡啶基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的嘧啶基、任选被取代的哒嗪基、任选被取代的吡嗪基、任选被取代的呋喃基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的_唑基、任选被取代的异_唑基、任选被取代的噻唑基、任选被取代的三唑基。
7.式(IB)化合物或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
8.式(IC)化合物或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
9.式(ID)化合物或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
10.式(IE)化合物或其可药用盐，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基，R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
11.式(IF)化合物或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
12.式(IA)的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐 ·G选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；·p是0-5的整数；·R1独立选自卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或者相当于基团R5；·R2是氢或C1-4烷基；·R3是C1-4烷基；·R4是氢、或苯基、杂环基、5-或6-元杂芳香基团、或者8-至11-元二环基团，任意上述基团任选被1、2、3或4个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；·R5是选自异_唑基、-CH2-N吡咯基、1，1-二氧代-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基中的基团，上述基团任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基中的取代基取代；当R1是氯且p是1时，所述R1不位于相应于与分子其余部分的连接键的邻位；当R1相当于R5时，p是1。
13.式(IB)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
14.式(IC)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
15.式(ID)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
16.式(IE)’的(1S，5R)构型或(1R，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基，R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
17.式(IF)’的(1S，5R)构型富集的立体化学异构体或其可药用盐，其中R1、p、R3和R4同权利要求1-6中任意一项定义
18.选自下述的(1R，5S)构型富集的立体化学异构体·5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；·5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；·5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；·(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·(1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·1-[5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮，对映体2；·2-甲基-5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映体2；或其可药用盐。
19.选自下述的根据权利要求1-17中任意一项的化合物或其可药用盐·5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；·5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；·5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；·5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；·2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉；·2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1S，5R)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉，对映体2；·5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；·5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；·5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；·5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体2；·4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰；·4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯酚；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-甲氧苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；_(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·1-[5-[(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；·5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，非对映异构体1；·(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，非对映异构体2；·(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·2-甲基-6-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；·8-氟-2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；·2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·1-{4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮；·5-{5-[(3-{(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·1-(2-(甲氧基)-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；·1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-(2-羟基-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；·1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮；·1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；·1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮，对映体1；·2-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·2-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映体1；·2-甲基-6-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·1-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑；·1-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑，对映体1；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-异_唑基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-_唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{-[5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-乙基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；·3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S,5S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)--3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R/1R，5S)-5-[3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}-1，3-苯并噻唑；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体1；·(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷，对映体2；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
20.选自下述的根据权利要求1-17中任意一项的化合物或其可药用盐·4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基氰；·4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯酚；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·1-[4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-[4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·1-{4-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮；·5-{5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧代-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉；·1-(2-(甲氧基)-5-{(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；·1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-{2-(甲氧基)-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；·1-{2-(甲氧基)-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-(2-羟基-5-{(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；·1-{5-[(1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮；·1-{2-羟基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·1-{2-羟基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；·2-甲基-6-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-异_唑基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-_唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{-[5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-乙基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。·5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；·3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)--3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基)-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R)-5-[3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂二环[3.1.0]己-1-基}-1，3-苯并噻唑；·(1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异_唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-_唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；·(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-_唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
21.制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括将式(XIV)化合物 其中R1、R2、G和p同权利要求1中定义，同时X是离去基团，与式(V)化合物进行反应的步骤 其中R3和R4同权利要求1中定义。
22.治疗其中调节多巴胺D3受体是有益的疾病的方法，所述方法包括向有该需要的哺乳动物(例如人)给药有效量的权利要求1-20中任意一项的化合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述疾病是精神异常(psychosis)或精神病疾病、或者是物质滥用。
24.权利要求23所述的方法，其中所述疾病是物质滥用。
25.权利要求23所述的方法，其中所述精神病疾病是精神分裂症。
26.权利要求1-20中任意一项所述的化合物在制造用于治疗哺乳动物中调节多巴胺D3受体是有益的疾病的药物中的用途。
27.权利要求26所述的用途，其中所述疾病是精神异常或精神病疾病、或者是物质滥用。
28.权利要求27所述的用途，其中所述疾病是物质滥用。
29.权利要求27所述的用途，其中所述精神病疾病是精神分裂症。
30.用于治疗的权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
31.用于治疗哺乳动物中调节多巴胺D3受体是有益的疾病的权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
32.用于治疗精神异常或精神病疾病、或者用于治疗物质滥用的权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
33.用于治疗精神分裂症的权利要求1-20中任意一项所述的化合物。
34.药物组合物，其中含有权利要求1-20中任意一项所述的化合物以及可药用载体。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新化合物或其可药用盐，其中G选自苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；p是0－5的整数；R
文档编号C07D405/14GK1946714SQ200580012615
公开日2007年4月11日 申请日期2005年2月21日 优先权日2004年2月23日
发明者卢卡·阿里斯塔, 乔尔吉奥·博纳诺米, 安娜·M·卡佩利, 费德里卡·达米亚尼, 罗马诺·迪法比奥, 加布里拉·金特尔, 迪特尔·汉普里克特, 法布里齐奥·米切利, 卢卡·塔西, 乔万纳·蒂德斯科, 西尔维亚·特里尼 申请人:葛兰素集团有限公司