专利名称：苯并氧硫烷的合成方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备具有如下通式的苯并氧硫烷(benzoxathiepines)衍生物、它们与无机酸或药学可接受的有机酸形成的加成盐及这些加成盐的水合物，以及它们的互变异构形式、对映异构体、对映异构体的混合物和纯的或外消旋混合物形式的立体异构体的新方法， 其中R1和R2，相同或不同，代表-氢原子；-氟原子或氯原子；-羟基；-烷基，选自甲基、乙基、丙基或异丙基；-烷氧基，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-当基团R1和R2在芳环上处于邻位时，R1R2代表-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2O-或-CH2CH2O-；R3代表-烷基，选自甲基、乙基、丙基或异丙基；-羟基或甲氧基；R4代表-氢原子或甲基；R5和R6，相同或不同，代表
-氢原子；-烷基，选自甲基、乙基或异丙基；-烷氧基，选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基；-烷基硫代基，选自甲硫基、乙硫基或异丙硫基；-烷基氨基，选自N-甲氨基或N，N-二甲氨基；或R4R5代表选自-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、-CH2CH2NR4-的基团且R6如前定义。
作为本发明的目的的这种新方法更特别适用于通式(1a)的化合物、它们与无机酸或药学可接受的有机酸形成的加成盐及这些加成盐的水合物，以及它们的互变异构形式、对映异构体、对映异构体的混合物和纯的或外消旋混合物形式的立体异构体 其中R3代表烷基，选自甲基、乙基或异丙基；R4代表氢原子或甲基；R5代表氢原子或甲基；或R4R5代表-CH2CH2-。
在本发明的一个具体实施方案中，优选的通式(1a)的化合物为N-{3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺；2-{[3-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-基氨基)-2-甲基丙基]硫烷基}-6-甲基苯酚，它们与无机酸或药学可接受的有机酸形成的加成盐及这些加成盐的水合物，以及它们的互变异构形式、对映异构体、对映异构体的混合物和纯的或外消旋混合物形式的立体异构体。
这种新方法适用于通式(1)的化合物，特别是适用于通式(1a)的那些化合物，其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷片段上的C(3)手性(stereogenic)碳原子具有(R)绝对构型，且其中携带基团R3的手性碳原子具有(S)绝对构型。用于描述通式(1)分子中所含的手性原子绝对构型的描述符号(R)和(S)是通过Cahn-Ingold-Prelog优先规则(E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Organic Compounds，JohnWiley & Sons，Inc.，chap.5，104-12，1994)定义的。
在本发明的另一特别有利的具体实施方案中，通式(1a)的化合物选自下列立体异构体(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺；2-({(2S)-3-[(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-基氨基]-2-甲基丙基}硫烷基)-6-甲基苯酚，及它们与无机酸或药学可接受的有机酸形成的加成盐及这些加成盐的水合物。在本发明中，如果立体异构体与少于1％的立体异构体混合物的另一种立体异构体结合，则其被认为是纯的(即，非对映异构体过量值＞98％，L’Actualite Chimique 2003，11/12，10-4)。
在国际专利申请WO 02/081464中描述了通式(1)化合物，并要求保护其在治疗稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心功能不全、先天性长QT综合征、心肌梗塞和心律不齐中的用途。
可以按照WO 02/081464中描述的方法来合成通式(1)化合物。但是，所述方法存在几种缺陷-其采用昂贵的原材料和试剂，其中一些具有潜在的爆炸性；-而且通式(1)化合物的总收率低，生成的副产物的量相当大；-一些合成步骤不可再现。
考虑到这些缺陷，在WO 02/081464中所述的方法极其困难(甚至不可能)以半工业或工业规模生产。
本发明的目的正好涉及合成通式(1)化合物，特别是通式(1a)化合物的新方法，其与WO 02/081464中描述的方法相反，完全能够以半工业或工业规模实施。因此，本发明所提供的方法与现有方法相比具有显著进步，并提供了特别有利的获得通式(1)化合物，特别是具有显著治疗潜能的通式(1a)化合物的方法。
发明内容
因此，本发明的第一方面涉及对通过还原通式(9)的新型中间体，特别是新型中间体(9a)来合成通式(1)化合物，特别是通式(1a)化合物的方法的改进 通式(9)的化合物优选通过通式(5)、(7)或(8)化合物的缩合制得 更特别是通过通式(5)、(7a)或(8a)化合物的缩合制得， 其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义，或优选具有在通式(1a)中给出的含义。
通式(1)、(1a)、(9)和(9a)化合物的优选立体异构体在所有情况下都如下所述即其中3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷片段的手性碳原子和丙酰胺/丙酰胺链上的手性碳原子分别具有绝对构型(R)和(S)。
本发明还涉及用于通式(9)的新型合成中间体，特别是涉及通式(9a)的那些。
本发明的第二方面包括对通式(5)化合物的合成方法的改进 其中基团R1和R2具有在通式(1)中给出的含义按照该方法，用胱氨酸酯，优选用左旋胱氨酸酯处理通式(2)化合物 从而得到通式(3)化合物 其中R代表甲基，其通过还原至少一种氢化物供体试剂(donatingagent)来制备通式(4)化合物。
将该化学选择性地环化，以产生通式(5)化合物，其中R1和R2具有在通式(1)中给出的含义，或优选具有在通式(1a)中给出的含义。通式(3)、(4)和(5)化合物的优选对映异构体在所有情况下都是手性碳原子具有绝对构型(R)时的那些。
本发明的所述第二方面优选包括对通式(5a)化合物，该通式(5)化合物的类似物(其中，R1和R2各自代表氢原子)的合成方法的改进，按照此改进的方法，在上述制备通式(5)化合物的方法中使用通式(2a)、(3a)和(4a)的化合物(它们分别是通式(2)、(3)和(4)化合物的类似物，且其中R1和R2各自代表氢原子)。
本发明的第三方面包括通式为(7)和(8)的新型中间体的合成方法 特别是包括新型合成中间体(7a)和(8a)的合成方法 其中在存在有机碱和/或矿物的情况下用适当的芳硫基苯酚处理通式(6)的在位置2被取代的3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸甲酯型化合物
从而得到通式(7)的化合物，或更特别地得到(7a)化合物， 该化合物可以在对应于通式(8)，或更特别通式(8a)的酸中水解 其中基团R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义，或优选具有在通式(1a)中给出的含义。通式(6)化合物优选的对映异构体是其手性碳原子具有绝对构型(R)的化合物，而通式(7)、(8)、(7a)和(8a)化合物的优选对映异构体是其手性碳原子具有绝对构型(S)的化合物。
本发明的所述第三方面还涉及通式(7)的化合物，更特别涉及通式(7a)的化合物，其中下述化合物除外即其中R3代表甲基，同时R4、R5和R6各自代表氢原子的化合物。
事实上，美国专利US 3,636,074公开了此类化合物。但是，在所述美国专利中公开的化合物不是通过与本发明提供的方法类似的方法制备的，并且其没有用作苯并氧硫烷制备中的合成中间体。
在此第三方面，本发明还涉及通式(8)的化合物，或更特别是涉及通式(8a)的化合物。
本发明提供的通式(1)，特别是通式(1a)的化合物的制备方法与以前的方法(WO 02/081464)相比是新颖的、更经济的、且更环保的。此外，与以前的方法相反，本发明的方法可以以半工业或工业规模实施。更具体而言，按照以前的技术(WO 02/081464)条件，通式(1)的化合物，特别是通式(1a)的化合物来自通式(5)化合物与通式(A)的醛之间的还原氨基化反应，参看图示I图示I 但是，通式(A)所示的醛，特别是当基团R3代表甲基时的醛是化学和立体化学都不稳定的；类型(A)的某些醛的不稳定性已经被报道，例如，J.Org.10Chem.1987，52(8)，316-8；J.Org.Chem.2003，68(12)，5002-5；Organic Process Research & Development 2004，8(1)，92-100。因此，使用胺(5)和过量的还原剂在极低的温度下(＜-60℃)，以瞬间反应的方式制备通式(A)化合物，然后就地捕集。即使在实验室规模下，化合物(1)的所得化学收率以及立体化学纯度，特别是当R3＝CH3时的通式(1a)的收率和纯度会发生很大变化，并取决于操作条件、产物和所用试剂的质量。因此，所用反应次序不是可再现的。由于所用的某些试剂(例如，乙二酰氯和二氯甲烷)、某些生成的副产物(例如，二甲硫醚)的特性以及实验规程的复杂性(例如，极低的温度和可能过量的几种化合物的依序添加)，此反应次序在技术上难以实施，甚至不可能以半工业或工业规模实施。
本发明的新方法(参看图示II)的优点之一在于仅使用化学和立体化学稳定的化合物。
图示II
因此-按照方法(a)，根据类似于Tetrahedron Lett.2001，42(51)，9039-41中所述的方法，在存在烷基铝衍生物(例如氢化二异丁基铝)的情况下，使通式(5)所示的胺和通式(7)所示的酯缩合。
-按照方法(b)，根据类似于J.Org.Chem.2003，68(7)，2633-38中所述的方法，使用偶联剂(例如羰基二咪唑)使通式(5)所示的胺和通式(8)所示的酸缩合。
通过方法(a)或(b)之一形成的酰胺(9)通常为化学和立体化学稳定的结晶化合物，如果需要，其可以通过重结晶进行纯化。然后，在不损失立体化学纯度的情况下，使用硼烷络合物(例如硼烷-THF络合物)，将通式(9)化合物还原成通式(1)胺。接着，如果需要，使用药学可接受的有机酸或无机酸将通式(1)化合物盐化。由此可见，这种新方法是可再现的、稳定的、并能够以半工业或工业规模实施。
本发明的再一方面包括对通式(5)所示胺的合成方法的改进。
在专利申请WO 02/081464中，化合物(5)的合成使用适当的2-羟基-苯硫醇和N-叔丁氧羰基-L-丝氨酸作原材料。按照所提出的方法进行的化合物(5)的合成包括五个步骤，其中两个称为Mitsunobu型反应，一个涉及保护基的水解。然而，所述两个Mitsunobu型反应产生大量(＞400wt％)远高于目标产品量的不可循环的副产物(即，氧化三苯膦和肼基二羧酸烷基酯)，且副产物难以与目标产物分离。此外，所用试剂之一(即，重氮二羧酸烷基酯)的不稳定性是已知的。在最后一步中，伯胺官能的脱保护还导致通式(5)化合物重量的明显损失(＞50％)。最后，2-羟基-苯硫醇之类的原料产品通常具有强烈的恶臭，并且因为其易被氧化而难以获得和/或保持纯净。考虑到原子的经济性、流出物的处理、以及由此导致的成本价格，按照专利申请WO 02/081464中所述的方法进行的胺(5)的制备具有极为不利的平衡。通过比较，按照本发明的方法进行的式(5)胺的制备有利得多(参看图示III)。
图示III 由此，按照类似于US 5,599,992中所述的方法，左旋胱氨酸二甲酯[32854-09-4]与适当的通式(2)重氮盐发生反应生成通式(3)化合物。这种方法尽管是古典有机化学(例如，WO 00/39079)，但是在胱氨酸二酯的情况中从未采用过。通式(3)氨基酯没有经提纯，而是用氢化物供体试剂(例如氢化锂-铝)还原成通式(4)所示的氨基醇。该化合物没有被提纯，而是化学选择性地环化成通式(5)所示的胺。所述的胺(5)可以就这样用于下一反应，或者盐化成例如氯化氢盐(chlorhydrate)形式。通式(5)胺或其氯化氢盐可用于与通式(7)和(8)的化合物发生偶联反应，参看实施例4，方法(c)。由此，与WO 02/081464中提出的方法相比，按照本发明获得的通式(5)化合物的方法需要较少步骤并且具有较高的收率。这种新方法也可以避免现有方法中固有的缺点，例如使用相对难以获得的原材料、昂贵的试剂、形成大量副产物和使用保护基。
本发明的再一方面包括制备通式(7)和(8)所示的新型中间体的方法，参看图示IV。
图示IV 由此，3-羟基-2-烷基-丙酸甲酯的醇官能团首先以该式的甲磺酸盐的形式被活化，然后用合适的苯硫酚置换以得到通式(7)化合物。通式(7)化合物可以-直接参与与胺的缩合反应，方法(a)，图示II；-或在对应于通式(8)的酸中水解，然后参与与胺(5)的缩合反应，方法(b)，图示II。
所述酸(8)是结晶的，化学和立体化学稳定的，并且如果需要，可以通过重结晶进行纯化，这在某些具体情况下是有利的。
下列实施例阐述了本发明，但不限制其范围。
实施例实施例1(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(5a-1)[470662-82-9] 步骤12-氟苯重氮盐(2a-1)[45660-02-4]在圆底烧瓶中，在2.36mL(24.4mmols)氟苯胺在15mL蒸馏水中的溶液中加入4.1mL(48.8mmols)36％的盐酸。使反应介质升温到60℃达15分钟，然后冷却至0℃。然后逐滴加入将1.68g(24.4mmols)亚硝酸钠溶于10mL蒸馏水制成的溶液。在添加过程中，使混合物温度保持2℃至5℃，然后在完成添加之后，将混合物搅拌15分钟。包含化合物(2a-1)的均匀水溶液直接用于下一步骤。
步骤2S-(2-氟苯基)-左旋半胱氨酸甲酯(3a-1)将步骤1中获得的包含重氮盐(2a-1)的水溶液逐滴加入(大约30分钟)到保持在50℃至55℃的4.16g(12.2mmols)左旋胱氨酸二甲酯二氯化氢和328mg(2.44mmols)CuCl2在19mL蒸馏水中的溶液中。在气体释放完成后，将多相反应介质搅拌5分钟，然后冷却至环境温度并用乙醚洗涤。加入32％(5.6mL，94mmols)氨水溶液中和水相，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用10％亚硫酸氢盐溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。获得棕色油状物(3.7g)，其不经任何额外纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.69(1s，2H可交换的)；3.15(dd，1H)；3.30(dd，1H)；3.60(s，3H)；3.62(m，1H)；7.08(d，1H)；7.12(d，1H)；7.26(m，1H)；7.46(dd，1H)；IR(载玻片)v1739cm-1步骤3(2R)-2-氨基-3-[(2-氟苯基)硫烷基]丙-1-醇(4a-1)在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入23.9mL(23.9mmols)氢化铝锂(1M，在THF中)。将溶液冷却至0℃，然后加入在21mL无水THF中稀释的4.57g(19.9mmols)S-(2-氟苯基)-左旋半胱氨酸甲酯(3a-1)。将溶液在0℃搅拌1小时，然后在环境温度下搅拌30分钟。通过连续添加2.7mL水、0.9mL在水中的15％苏打，然后0.9mL水，来由此将反应介质水解。在存在硫酸钠的情况下将悬浮液在环境温度下搅拌30分钟，然后在二氧化硅过滤器上过滤。将沉淀物用THF洗涤，然后将滤液减压浓缩。获得棕色油状物(3.56g)，其不经任何额外纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(1s，2H可交换的)；1.86(m，1H)；2.79(dd，1H)；3.08(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.64(dd，1H)3.75(m，1H)；7.06(d，1H)；7.10(d，1H)；7.25(m，1H)；7.42(dd，1H)；步骤4(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(5a-1)[470662-82-9]在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入3.55g(17.6mmols)(2R)-2-氨基-3-[(2-氟苯基)硫烷基]丙-1-醇(4a-1)和71mL二噁烷。将溶液冷却至0℃，然后分几份加入9.90g(88.2mmols)叔丁基化钾，然后在环境温度下搅拌12小时。然后将混合物减压浓缩，并将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此获得的棕色油状物溶于2.2N HCl的甲醇溶液(10.9mL)。将混合物减压浓缩并添加异丙醚以沉淀标题化合物的氯化氢盐。将固体过滤，用异丙醚洗涤，然后在真空下干燥。以固体乳脂(solid cream)形式获得标题化合物的氯化氢盐(2.73g，12.5mmols)。
经过4个步骤的收率51％F＝235℃[α]＝+48.9(c＝0.350，甲醇)；1H NMR(CDCl3)δ1.69(1s，2H可交换的)；2.77(dd，1H)；3.17(dd，1H)；3.42(m，1H)；4.07(dd，1H)；4.12(dd，1H)；6.96(m，2H)；7.14(dt，1H)；7.36(dd，1H)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(dd，1H)；3.21(dd，1H)；3.81(m，1H)；4.21(dd，1H)；4.31(dd，1H)；7.09(m，2H)；7.28(td，1H)；7.45(dd，1H)；8.64(1s，3H可交换的)。
实施例2(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-1) 步骤1(2R)-2-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸甲酯(6a-1)
在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入4g(33.9mmols)(2R)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯、5.43mL(38.9mmols)的三乙胺、4.68g(33.9mmols)碳酸钾和40mL无水THF。在保持在0℃的该溶液中加入2.88mL(37.2mmols)甲烷磺酰氯，并将混合物在环境温度搅拌12小时。将形成的白色沉淀过滤，用THF漂洗，然后将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙醚并将有机相用水洗涤直至洗水为中性。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。以无色油状物(5.13g)形式获得标题化合物，其不经任何额外纯化即用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(d，3H)；2.90(m，1H)；3.03(s，3H)；3.74(s，3H)；4.27(dd，1H)；4.38(dd，1H)。
IR(载玻片)v966，1736cm-1步骤2(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-1)在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入4.72mL(38.8mmols)的2-甲氧基苯硫酚、10.72g(77.6mmols)碳酸钾、5.13g经稀释的(2R)-2-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸甲酯(6a-1)和100mL无水THF，然后加入329mg(0.97mmols)硫酸氢四丁基铵。使反应介质在剧烈搅拌下升温到60℃达24小时，然后减压浓缩。将残余物溶于水，并用乙醚萃取。将合并的有机相用1N苏打溶液、水、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于甲醇，并浓缩，然后再溶于甲醇(10mL/1g残余物)。过滤去除缓慢沉淀的双(甲氧基苯基)二硫化物[13920-94-0]。将滤液减压蒸发以产生浅黄色油状的标题化合物(6.4g，26.6mmols)。
经过2个步骤的收率69％[α]＝-71.6(c＝0.173，甲醇)；1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，3H)；2.67(m，1H)；2.88(dd，1H)；3.25(dd，1H)；3.66(s，3H)；3.89(s，3H)；6.86(d，1H)；6.91(dd，1H)；7.21(dd，1H)；7.32(d，1H)IR(载玻片)v1732cm-1HPLC，手性OD柱(己烷/异丙醇98∶2，1mL/分钟)保留时间Tr＝13.28分钟。
步骤3(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸(8a-1) 在圆底烧瓶中加入7.11g(29.6mmols)(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-1)和35.5mLTHF。加入溶于35.5mL水的6.21g(0.148摩尔)LiOH·H2O。将混合物在50℃搅拌12小时，然后减压浓缩。将残余物溶于水，并将萃取物溶于甲苯。通过加入36％的盐酸将水相酸化(pH＝2)，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。以白色固体形式获得标题化合物(5g，22.1mmols)，如果需要其可以在异丙醚中重结晶。
经过3个步骤的收率65％F＝103℃[α]＝-41.5(c＝0.492，甲醇)；1H NMR(CDCl3)δ1.31(d，3H)；2.69(m，1H)；2.88(dd，1H)；3.27(dd，1H)；6.86(d，1H)；6.91(dd，1H)；7.22(dd，1H)；7.34(d，1H)；10.85(1s，1H可交换的)IR(KBr)v1720，3114cm-1HPLC，手性OD柱(己烷/乙醇/TFA 95∶5∶0.5，1mL/分钟)Tr＝14.57分钟C11H14O3S分析计算值％C58.38 H6.24Tr. C58.41 H6.32实施例3(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-2)
步骤1(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-2)如实施例2，步骤2那样进行制备，但是使用(2S)-2-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸甲酯[142402-78-6]代替(2R)-2-甲基-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸甲酯(6a-1)，获得标题化合物。
＝+67.1(c＝0.368，甲醇)；HPLC，手性OD柱(己烷/异丙醇98∶2，1mL/分钟)Tr＝16.47分钟步骤2(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸(8a-2) 如实施例2，步骤3那样进行制备，但是使用(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-2)代替(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-1)，获得标题化合物。
＝+43.3(c＝0.455，甲醇)；HPLC，手性OD柱(己烷/乙醇/TFA 95∶5∶0.5，1mL/分钟)Tr＝18.09分钟实施例4(2S)-N-[(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-y1]-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酰胺(9a-1)
方法(a)将(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺的氯化氢盐(1.5g，6.89mmols)在环境温度下加入到10NNaOH溶液(10mL)中。接着，将混合物用乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷或甲苯并减压浓缩。以无色油状物形式回收胺(5a-1)(1.1g，6.07mmols)，其不经额外纯化即用于下一步骤。
收率88％；在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入1.1g(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(6.07mmols)和10mLTHF。在冷却至0℃的该溶液中逐滴加入1M氢化二异丙基铝在THF中的溶液(6.7mL，6.7mmols)。当停止释放气体时，将反应混合物在环境温度搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸甲酯(7a-1)1.6g，6.67mmols，然后将混合物在50℃加热12小时。将反应混合物倒入饱和罗谢尔盐水溶液(70mL)中并搅拌混合物直至其变清澈。将混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后过滤并减压浓缩。将残余物溶于二异丙醚，浓缩，然后再溶于二异丙醚中。然后使标题化合物缓慢结晶。过滤沉淀物，用冷二异丙醚洗涤，真空干燥。获得白色固体状的标题化合物(1.3g，3.34mmols)。
收率55％；方法(b)在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入200mg(0.884mmols)(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸(8a-1)和2mL无水THF。接着，逐份加入148mg(0.91mmols)N，N’-羰基二咪唑。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后加入溶于1.5mL无水THF的160mg(0.884mmols)(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(5a-1)。将溶液在环境温度搅拌12小时。将混合物用2mL3M H3PO4溶液水解。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用1M H3PO4溶液、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。获得白色固体状的标题化合物(264mg，0.678mmols)。
收率77％方法(c)在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入200mg(0.884mmols)(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸(8a-1)和3.5mL无水THF。接着，逐份加入148mg(0.91mmols)N，N’-羰基二咪唑。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后加入193mg(0.884mmols)(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺的氯化氢盐和0.219mL(1.33mmols)二异丙基乙胺。将溶液在环境温度搅拌12小时。如方法(b)中那样处理反应混合物以产生标题化合物(250mg，0.642mmols)。
收率73％F＝102℃[α]＝-46.14(c＝0.485，甲醇)；1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，3H)；2.50(m，1H)；2.93(m，2H)；3.03(dd，1H)；3.22(dd，1H)；3.89(s，3H)；3.92(m，1H)；4.32(dd，1H)；4.60(m，1H)；6.77(Id，1H)；6.95(m，4H)；7.20(m，2H)；7.37(d，1H)；7.44(d，1H)IR(KBr)v1640，3278cm-1实施例5(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(1a-1)[470454-73-0] 在保存在惰性气氛下的圆底烧瓶中加入250mg(0.642mmols)(2S)-N-[(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-y1]-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酰胺(9a-1)和7.5mL无水THF。接着，逐滴加入3.21mL(3.21mmols)1M BH3·THF，然后将溶液加热至回流1小时30分钟。将混合物冷却，减压浓缩，溶于20mL甲醇，然后用36％盐酸酸化。使混合物回流4小时，然后在环境温度搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，然后通过加入浓缩苏打以达到碱性(pH＝10)。将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。获得无色油形式的标题化合物(232mg，0.618mmols)。
收率96％；1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)；1.66(1s，1H可交换的)；1.92(m，1H)；2.63(dd，1H)；2.77(dd，1H)；2.79(dd，1H)；2.94(dd，1H)；3.08(dd，1H)；3.10(dd，1H)；3.14(m，1H)；3.90(s，3H)；4.07(dd，1H)；4.24(dd，1H)；6.84(d，1H)；6.93(d，1H)；7.00(m，2H)；7.15(m，2H)；7.33(m，2H)HPLC，手性OJ柱，在40℃恒温(甲醇/乙醇/二乙胺49.95∶49.95∶0.1，1mL/分钟)Tr＝25.11分钟；在四种立体异构体的曲线下，由面积比计算出的化合物(1a-1)的光学纯度为98.5％(非对映异构体过量值＝97％)。
实施例6(3R)-N-{(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(1a-2)[470454-75-2]HPLC，手性OJ柱，在40℃恒温(甲醇/乙醇/二乙胺49.95∶49.95∶0.1，1mL/分钟)Tr＝16.89分钟。
实施例7(3S)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(1a-3)HPLC，手性OJ柱，在40℃恒温(甲醇/乙醇/二乙胺49.95∶49.95∶0.1，1mL/分钟)Tr＝20.09分钟。
实施例8(3S)-N-{(2R)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(1a-4)
HPLC，手性OJ柱，在40℃恒温(甲醇/乙醇/二乙胺49.95∶49.95∶0.1，1mL/分钟)Tr＝14.94分钟。
实施例9(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺溴化氢盐(1a-1b)在(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺(1g，2.66mmols)在20mL水中的悬浮液中加入0.35mL(3.0mmols)48％HBr水溶液。将混合物加热并加入丙酮直至获得均匀溶液。在溶液冷却过程中结晶的标题化合物的溴化氢盐过滤，用丙酮洗涤，然后真空干燥。获得白色固体形式的标题化合物(0.87g，1.91mmols)。
收率72％F＝129-131℃[α]＝-9.6(c＝0.187，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(d，3H)；2.19(m，1H)；2.82(dd，1H)；3.05(1m，1H)；3.12(dd，1H)；3.23(1m，1H)；3.32(m，2H)；3.82(s，3H)；3.90(1s，1H)；4.39(dd，1H)；4.52 30(dd，1H)；6.98(m，2H)；7.07(m，2H)；7.23(m，3H)；7.40(dd，1H)；8.88(1s，2H可交换的)C20H26BrNO2S2分析计算％C52.63 H5.74 N3.07Tr. C52.26 H5.66 N3.21在该曲线下，由面积比计算出的化合物(1a-1b)的光学纯度为99.2％(非对映异构体过量值＝98.4％)。
权利要求
1.一种制备通式(1)所示的苯并氧硫烷衍生物的方法 其中R1和R2，相同或不同，代表-氢原子；-氟原子或氯原子；-羟基；-烷基，选自甲基、乙基、丙基或异丙基；-烷氧基，选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；-当基团R1和R2在芳环上占据相邻位置时，R1R2代表-CH2CH2CH2-、-OCH2CH2-、-OCH2O-或-CH2CH2O-；R3代表-烷基，选自甲基、乙基、丙基或异丙基；-羟基或甲氧基；R4代表-氢原子或甲基；R5和R6，相同或不同，代表-氢原子；-烷基，选自甲基、乙基或异丙基；-烷氧基，选自甲氧基、乙氧基或异丙氧基；-烷基硫基，选自甲硫基、乙硫基或异丙硫基；-烷基氨基，选自N-甲氨基或N，N-二甲氨基；或R4R5代表选自-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-、-CH2CH2NR4-的基团且R6如前定义，特征在于该方法包括对通式(9)所示的酰胺的还原， 通式(9)的酰胺优选通过通式(5)、(7)或(8)所示的中间体的缩合制得， 其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过进行下列反应来制备通式(5)所示的3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺， 其中R1和R2具有在权利要求1中对通式(1)给出的含义，所述反应为-用胱氨酸酯将通式(2)的重氮盐转化成通式(3)的S-(2-氟芳基)-半胱氨酸烷基酯， 其中R代表甲基，-将所得化合物通过氢化物供体试剂还原，以获得通式(4)的2-氨基-3-[(2-氟芳基)硫烷基]丙-1-醇， -将所得化合物化学选择性环化以产生通式(5)的3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺，其中R1和R2具有在通式(1)中给出的含义。
3.根据权利要求1所述的方法，其中如下制备通式(7)所示的中间体 使在位置2被取代的3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸酯型的通式(6)衍生物与适当的芳硫基苯酚反应以产生通式(7)的化合物， 其中基团R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义。
4.根据权利要求1所述的方法，其中如下制备通式(8)的中间体 使通式(7)的化合物在碱性混合物中水解以产生对应于通式(8)的酸， 其中基团R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义。
5.用于按照权利要求1所述的方法制备通式(1)的化合物的通式(9)所示的新型合成中间体， 其中基团R1、R2、R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义。
6.用于按照权利要求1或4所述的方法制备通式(9)和(8)化合物的通式(7)所示的新型合成中间体， 其中基团R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义，且当R4、R5和R6各自代表氢原子时，R3不是甲基。
7.用于按照权利要求1所述的方法制备通式(9)化合物的通式(8)所示的新型合成中间体， 其中基团R3、R4、R5和R6具有在通式(1)中给出的含义。
8.制备通式(1a)化合物的方法，所述通式(1a)的化合物是通式(1)化合物的特别例子， 其中R3代表烷基，选自甲基、乙基或异丙基；R4代表氢原子或甲基；R5代表氢原子或甲基；或R4R5代表-CH2CH2-，其中该方法包括通式(9a)所示的酰胺的还原， 通式(9a)的酰胺优选通过通式(5a)、(7a)或(8a)所示的中间体的缩合制得， 其中基团R3、R4和R5具有在通式(1a)中给出的含义。
9.根据权利要求8所述的方法，其中通过进行下列反应来制备通式(5a)所示的3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺 -用胱氨酸酯将通式(2)的重氮盐转化成通式(3a)的S-(2-氟苯基)-半胱氨酸烷基酯， -将所得化合物通过氢化物供体试剂还原，以获得通式(4a)的2-氨基-3-[(2-氟苯基)硫烷基]丙-1-醇， -将所得化合物在碱性混合物中环化以产生通式(5a)的3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺。
10.根据权利要求8所述的方法，其中如下制备通式(7a)所示的中间体 使在位置2被取代的3-[(甲基磺酰基)氧基]丙酸酯型的通式(6)衍生物与适当的芳硫基苯酚反应以产生通式(7a)的化合物， 其中基团R3、R4和R5具有在通式(1a)中给出的含义。
11.根据按照权利要求8所述的方法，其中如下制备通式(8a)所示的中间体 使通式(7a)的化合物在碱性混合物中水解以产生对应于通式(8a)的酸， 其中基团R3、R4和R5具有在通式(1a)中给出的含义。
12.用于按照权利要求8所述的方法制备通式(1a)化合物的通式(9a)所示的新型合成中间体， 其中基团R3、R4和R5具有在通式(1a)中给出的含义。
13.用于按照权利要求8或11所述的方法制备通式(9a)和(8a)化合物的通式(7a)所示的新型合成中间体， 其中基团R3、R4和R5具有在通式(1a)中给出的含义，且当R4和R5各自代表氢原子时，R3不是甲基。
14.用于按照权利要求8所述的方法制备通式(9a)化合物的通式(8a)所示的新型合成中间体， 其中基团R3、R4和R5具有在式(1a)中给出的含义。
15.一种制备按照权利要求1至4和8至11任一项所述的通式(1)和(1a)的苯并氧硫烷衍生物的方法，其中制备了如下通式(1)或(1a)的化合物，其中片段3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷的手性C(3)碳原子具有绝对构型(R)且携带R3基团的手性碳原子具有绝对构型(S)。
16.根据权利要求5和12所述的通式(9)和(9a)所示的中间化合物，其中片段3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷的手性C(3)碳原子具有绝对构型(R)且携带R3基团的手性碳原子具有绝对构型(S)。
17.根据权利要求6和13所述的通式(7)和(7a)所示的中间化合物，其中携带R3基团的手性碳原子具有绝对构型(S)。
18.根据权利要求7和14所述的通式(8)和(8a)所示的中间化合物，其中携带R3基团的手性碳原子具有绝对构型(S)。
19.根据权利要求8至11任一项所述的方法，其中制备了下列化合物、它们与无机酸或药学可接受的有机酸形成的加成盐及这些加成盐的水合物N-{3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺；2-{[3-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-基氨基)-2-甲基丙基]硫烷基}-6-甲基苯酚，(3R)-N-{(2S)-3-[(2-甲氧基苯基)硫烷基]-2-甲基丙基}-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-胺；2-({(2S)-3-[(3R)-3，4-二氢-2H-1，5-苯并氧硫烷-3-基氨基]-2-甲基丙基}硫烷基)-6-甲基苯酚。
全文摘要
本发明涉及制备通式(1)的衍生物，其中，特别地，R
文档编号C07C323/22GK1946708SQ200580012199
公开日2007年4月11日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月9日
发明者B·瓦谢, Y·布鲁内尔, F·卡斯坦-奎西瓦特 申请人:皮埃尔法布雷医药公司