精神分裂症、情绪功能障碍或认知功能障碍和成瘾（参见，例如S 〇k〇l〇ff，P. 等人：Nature, 1990, 347, 146 ;Schwartz, J. C.，等人：Clin. Neuropharmacol. 1993, 16, 295 ; Levant, B. :Pharmacol Rev. 1997, 49, 231)、成瘾（参见，例如 Pilla, C.等人：Nature 1999, 400, 371)和帕金森病（参见，例如 Levant, Β·等人：CNS Drugs 1999, 12, 391)或疼痛 (参见，例如 Levant, Β·等人：Neurosci. Lett. 2001，303, 9) 〇
[0115] 多巴胺％受体广泛地分布在脑中，已知其参与多种生理功能和病理状态。02拮 抗剂是例如作为抗精神病药广泛使用的药物。然而，还熟知％受体的大量拮抗作用引 起不期望的副作用，例如锥体外系运动症状、精神运动镇静作用或认知障碍。这些副作 用严重地限制D 2诘抗剂化合物的治疗效果（Wong A.H.C.等人，Neurosci. Biobehav. Rev. , 27, 269, 2003) 〇
[0116] 在一个进一步的方面，本发明提供用于治疗需要优先调节多巴胺％和/或D 2受体 的疾病的方法，所述疾病例如为精神病（例如精神分裂症、情感性分裂症）、伴有精神分裂 症的认知缺损、轻度至中度的认知缺陷、痴呆、与痴呆相关的精神病状态、精神病性抑郁症、 躁狂症、急性躁狂症、偏执型精神障碍和妄想症、运动障碍，例如帕金森病、精神安定药诱发 的帕金森综合征、迟发性运动障碍、进食障碍（例如神经性贪食症）、注意力缺陷障碍、儿童 多动症、抑郁、焦虑、性功能障碍、睡眠障碍、呕吐、攻击、孤独症和药物滥用，其包括向有此 需要的受试者给予有效量的本发明的化合物和/或制剂。
[0117] 根据本发明，具有D3选择性的D 3/D2拮抗剂的优选的用途是治疗精神分裂症、情感 性分裂症、伴有精神分裂症的认知缺损、轻度至中度的认知缺陷、痴呆、与痴呆相关的精神 病状态、精神病性抑郁症、躁狂症、偏执型精神障碍和妄想症、运动障碍，例如帕金森病、精 神安定药诱发的帕金森综合征、抑郁、焦虑、药物滥用（例如可卡因滥用）。
[0118] 上述两种受体作用的特定组合能够同时表现出有益的作用=D3拮抗作用（例如， 认知促进作用、锥体外系运动症状的抑制作用、对药物滥用的抑制作用）和％拮抗作用（例 如抗精神病作用）。而且，相同的组合令人惊奇地导致消除了 D2拮抗作用的不利特征（例 如，锥体外系症状、精神运动镇静作用、认知障碍）。
[0119] 在示例性实施方案中，本发明涉及治疗精神分裂症（例如，精神分裂症的阳性症 状、精神分裂症的阴性症状）的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗与精神分裂症 相关的认知缺陷的方法。
[0120] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂症的方法。
[0121] 在又另一个实施方案中，本发明涉及治疗双相性精神障碍的方法。
[0122] 定义
[0123] 术语"药学可接受的"是指对于在动物或人的体内使用而言是生物学或药理学可 相容的，并且优选是指被联邦或州政府的管理机构所批准的或在美国药典或其它通常公认 的药典中所列的用于动物，更特别是用于人类的。
[0124] 术语"精神分裂症"是指包括以思维和知觉混乱为特征的精神障碍，包括精神分裂 症（及其所有亚型；偏执型、紧张型、分裂型、后遗症型、未分化型）和其它精神障碍（符合 Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders,第四版，Washington, D. C(1994):American Psychiatric Association,或 The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders: Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines, Geneva (1992) : World Health Organization)，例如精神分裂症样疾病和情感 性分裂症、短时精神障碍等。
[0125] 在临床评价中，精神分裂症通常表现为"阳性症状"，例如幻觉（特别是幻听，其通 常感受到声音）、思维过程错乱和妄想，以及"阴性症状"，其包括情感冷淡、失语症、缺乏情 感反应和快感缺失。
[0126] 术语"精神分裂症的阴性症状"是指精神分裂症的一类症状，其可被认为是反映功 能、定向思维或活动性的"丧失"。精神分裂症的阴性症状是本领域熟知的，包括情感冷淡 (特征为例如，面部表情固定和/或无反应、目光接触减少和身体语言少）、失语症（'言语 贫乏'或回答简要、简洁和/或空洞）、缺乏情感反应（其特征在于，开始和进行目标导向活 动的能力降低或缺失）、快感缺失（兴趣或快感丧失）、不合群（社会性驱动力和社会关系 减少）、情感淡漠及其它本领域技术人员已知的阴性症状。可以使用本领域已知的任何方 法来评价精神分裂症的阴性症状，所述方法包括但不限于简明精神病评定量表（BPRS)、阳 性与阴性症状量表（PANSS)。BPRS和PANSS具有可用于测量阴性症状的分量表或因子。其 它量表设计用于表示具体的阴性症状：例如，阴性症状的评定量表（SANS)、阴性症状评价 (NSA)和缺陷型精神分裂症诊断量表（SDS)。尽管具体评价阳性症状的方法也可获得（例 如，阳性症状的评定量表或SAPS)，但是也可以使用BPRS和PANSS的分量表来评价阳性症 状。
[0127] 术语"与精神分裂症相关的认知缺损"和"与精神分裂症相关的认知缺陷"是指精 神分裂症患者的认知缺陷。精神分裂症中的认知缺损是该疾病的主要特征（即，不是治疗 的结果或临床症状）。认知缺陷包括但不限于注意力/警惕性缺陷、工作记忆缺陷、语言学 习和记忆力缺陷、视觉空间记忆力缺陷、推理/解决问题及社会认知缺陷。存在许多用于测 量精神分裂症中的认知缺陷的神经心理学试验，例如威斯康辛卡片分类测验（WCST)。
[0128] 术语"治疗"是指下述的一种或多种：缓解或减轻受试者中的疾病的至少一种 症状；缓解或减轻受试者所经受的疾病所表现的强度和/或持续时间；和阻止、延迟发病 (即，疾病的临床表现前的期间）和/或降低疾病发展或使、疾病恶化的风险。
[0129] "有效量"是指当向患者给予用于治疗状态、疾病或病症时，足以实现这样的治疗 的根据本发明的制剂的量。"有效量"根据活性成分、待治疗的状态、疾病或病症及其严重 性、待治疗哺乳动物的年龄、体重、身体状况和应答性而变化。
[0130] 应用于剂量或量的术语"治疗有效的"是指当向有此需要的哺乳动物给 药时足以引起期望的活性的化合物或药物制剂的量。如本文使用的，对于包含反 式-1- {4-[2-[4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基} -3, 3-二甲基-脲或其 药学可接受的盐，例如反式_1-{4-[2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-环己 基}-3, 3-二甲基-脲盐酸盐的药物制剂，术语"治疗有效量/剂量"是指当向哺乳动物给 药时，当组合时，足以产生有效应答的化合物的量/剂量。
[0131] 其中给予所述治疗化合物是用于疾病或病症的有效治疗方案的受试者或患者优 选地是人类，但可以是任何动物，包括在测试或筛选试验或活性试验阶段使用的实验动物。 因此，如本领域普通技术人员容易理解的，本发明的方法、化合物和制剂特别适于给予至任 何动物，特别是哺乳动物，包括，但不以任何方式限于人，家畜（例如猫科或犬科受试者）， 农畜（例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪科受试者），野生动物（无论是在野外或是在动 物园中），研究动物（例如小鼠、大鼠、兔子、山羊、绵羊、猪、狗、猫等），鸟类（例如小鸡、火 鸡、鸣禽等），即，用于兽医医学应用的。
[0132] 术语"约"或"大约"是指在如根据在本领域普通技术人员测定的特定值的可接受 误差范围内，其部分取决于该值是如何测量或测定的，即测量系统的局限性。例如，根据现 有技术的实践，"约"可以是指在1个标准偏差之内或超过1个标准偏差。可选地，对于制剂 的"约"可以是指加上或减去至多20%的范围，优选地至多10%，更优选地至多5%。
[0133] 本文描述的药代动力学参数包括血浆浓度-时间曲线下面积（AUCidJP AUC。")、 最大血浆浓度（Cniax)、最大血浆浓度的时间（Tniax)和终末消除半衰期（τ 1/2)。最大浓度的时 间Tniax确定为对应于Cniax的时间。通过使用如下线性梯形法则的数值积分来计算对应于最 后可测量的浓度（AUC。 t)时的血浆浓度-时间曲线下面积：
[0135] 其中C1为相应采样时间点t i的血浆美金刚浓度，η为直至且包括最后可定量的浓 度的时间点的数。
[0136] 使用下述公式计算终末半衰期（Τ1/2):
[0138] 其中λ 2为终末消除速度常数。
[0139] 根据下述公式计算从时间零点至无限的血浆浓度-时间曲线下面积：
[0141] 其中Clas^最后可测量的浓度。
[0142] 实施例
[0143] 下述实施例仅仅阐述本发明，不应将其看作是以任何方式限制本发明的范围，当 阅读本发明公开的内容时，本发明所涵盖的许多变化和等同对本领域技术人员来说都将变 得显而易见。
[0144] Avicel PH102是一种可以从FMC Biopolymer (Philadelphia, PA)获得的微晶纤维 素。Avicel PH 112 是一种可以从 FMC Biopolymer (Philadelphia, PA)获得的低水分微晶 纤维素。Aerosil 200VV 是一种可以从 Evonik Industries/Degussa(Parsippany, NJ)获得 的蒸汽沉积二氧化娃。Prosolv SMC C90是一种可以从JRS Pharma (Paterson, NY)获得的 微晶纤维素。Starch 1500 和 Starcap 1500 是可以从 Colorcon(West Point, PA)获得的共 处理淀粉。Starlac (85 %的乳糖一水合物和15 %的玉米淀粉的混合物）可以从Roquette Pharma (Keokuk, IA)获得。Syloid 63FP 是一种可以从 Davison Chemical Division of W.R.Grace&Co. (Baltimore, MD)获得的硅胶。
[0145] 使用 USP Apparatus II (桨），用 500ml 包含 0· 25%聚山梨酯 80 的 0· 0IN HCl 测 量溶出度。
[0146] 实施例1 :包含Cariprazine盐酸盐的胶囊制剂的制备
[0147] 实施例1A
[0148] 根据表3制备包含Cariprazine盐酸盐和无水磷酸氢|丐的胶囊。
[0149] 表3:胶囊制剂组合物
[0150]
[0151] *Cariprazine 游离碱的量
[0152] 将微晶纤维素 （Avicel PH 102)和无水磷酸氢钙一起过0.80mm的筛。在高剪切 混合器中，混合最终粉末2分钟。使用手工胶囊填充机，用所述粉末混合物填充空胶囊壳。 然后，手工将成批填充的胶囊包装到玻璃小瓶中。
[0153] 胶囊制剂的稳定性（在40 °C和75% RH下）显示在表4中。
[0154] 表4 :制剂稳定性
[0155]
[0156] 对于胶囊I，在3个月，观察到高水平的另外的降解产物。
[0157] 实施例1B
[0158] 根据表5制备包含Cariprazine盐酸盐和预胶化淀粉的胶囊。
[0159] 表5:胶囊制剂组合物
[0161] *Cariprazine 游离碱的量
[0162] 将预胶化淀粉和Cariprazine过#20筛，并通过在最终步骤中使用增强杆的5步 几何混合，在V形混合机中混合20分钟。将硬脂酸镁过#20筛，加入，并再次混合该混合物 2分钟。然后，使用MG2 Futura Encapsulation机器将最终混合物填充到胶囊中。将胶囊 装入HDPE瓶中，导入密封。
[0163] 在导入密封且没有干燥剂的HDPE瓶中的该胶囊制剂的稳定性（在40°C