专利名称：口服分散体型多潘立酮控释凝胶剂及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服凝胶剂，更具体的说，是一种分散体型的多潘立酮凝胶剂。
背景技术：
多潘立酮为一种特效的外周多巴胺受体拮抗剂，主要作用于胃肠道的多巴胺受体，具有较强的促胃运动和止吐作用，可以加强食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流等作用，是治疗反流性食管炎的常用药。但是，多潘立酮不能抵抗胃酸，必须与受体作用后才能起效，因此口服后很难迅速对上消化道起保护作用。
目前，多潘立酮主要有片剂和混悬剂，每天需给药多次，不仅使用不便，而且血液中的药物浓度起伏很大，导致“峰谷”现象。当药物浓度处于高峰时，超过了最适宜的治疗浓度，便引起较多副反应，甚至中毒；反之，药物浓度降到低谷时，又远在所需浓度之下，难以发挥作用。同时由于片剂和混悬剂在胃肠道滞留时间较短，而且会在胃中被胃酸所破坏，不利于药物的完全吸收，生物利用度较低。
现有的多潘立酮市售口服剂型存在着不能迅速保护食管下端，在消化道滞留时间短，血药浓度起伏很大，口服吸收不好等技术问题和不足，而且由于多潘立酮水溶解度小，亲水性差，在凝胶中易聚集成块，不易均匀分散，由于极其不稳定，利用现有的技术根本无法制备出符合药剂学要求的凝胶剂。因此，尽管已经有数种药物的凝胶剂上市，但是迄今为止并没有任何的多潘立酮凝胶剂研制出来或上市。
发明内容
本发明人通过精心研究，发明了一种能短时直接保护食道黏膜，并且能在胃肠道滞留，作用迅速持久，血药浓度平稳，吸收完全，能有效治疗反流性食管炎的口服分散体型控释凝胶剂，而且出乎意料地，通过本发明人所提供的特殊的组分和制备方法，可以使多潘立酮均匀地分散，从而使该凝胶剂具有优良的稳定性、药物动力学性质及活性，尤其是口服后具有持久稳定的有效血药浓度，可以减少服药次数，增加病人的顺应性。
本发明提供一种口服凝胶剂，包含活性组分和基质，其中所述活性组分包括多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，其重量比例为0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-1.0％的基质及适量的水，所述的“基质”选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或几种，优选卡波姆。
所述的“适量的水”包括使基质完全溶涨的水量，以及最后余量补足等的水量之和，也就是说，在凝胶剂中除去活性组分和基质及其他辅料，如尼泊金乙酯、山梨醇后即为水的量。而且，本发明对于水的量并没有特别的限制。
所述的聚乙烯吡咯烷酮选自PVPK25、PVPK30、PVPK90或PVPK90D中的一种或几种，卡波姆选自卡波姆-P934，卡波姆-P971或卡波姆-P974中的一种或几种。可选择的，任何自制或市售的聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆都可以用于本发明而不影响本发明的发明目的。
水包括蒸馏水、去离子水等，而且只要不会影响到本发明的药剂的性能和效果，其他的自制或市售水也是可以选择的。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的凝胶剂中含有0.1-0.5％的多潘立酮，1-3％的聚乙烯吡咯烷酮，0.4-1.0％的基质和适量的水。
本领域技术人员可以在上述的制剂中加入其他药学可接受的辅料，如尼泊金乙酯、山梨醇、以及芳香剂、调味剂或其他辅料等。在本发明一个优选的实施方案中，凝胶剂包含0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.01-0.25％的尼泊金乙酯，0.5-2.0％的山梨醇，0.1-1.0％的基质和适量的水。
本发明的凝胶剂还可以加入其它的药学活性物质制备成复方凝胶剂，这些药学活性物质与多潘立酮形成协同作用、叠加作用，增强治疗反流性食管炎的效果。优选的，该药物活性物质是雷尼替丁。在本发明的一个实施方案中，活性组分的多潘立酮溶液中加入适量的盐酸雷尼替丁，再加入到溶胀好的基质溶液，混合均匀，用三乙醇胺调PH至7.0-9.0，得到含多潘立酮和盐酸雷尼替丁的复方凝胶剂。
根据本发明的凝胶剂，配制成的多潘立酮凝胶剂经过冷冻干燥，即得冻干粉末，加适量的水，又恢复成多潘立酮凝胶剂。
由于多潘立酮水溶解度小，亲水性差，在凝胶中易聚集成块，不易均匀分散，因此本发明对现有技术进行了重大改进，提供一种特殊的制备工艺，其关键在于把多潘立酮配制成一种亲水性好、分散均匀的溶液。因此本发明的技术方案是将多潘立酮先制成一种固体分散体，再将固体分散体溶液与凝胶混合，使多潘立酮均匀地分散于凝胶中，从而使该凝胶剂具有非常良好的稳定性。
本发明提供一种多潘立酮凝胶剂的制备工艺，包括基质撒入适量蒸馏水中，放置24小时，令其充分溶涨；取一定量的多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的无水乙醇使完全溶解，在50℃水浴下减压蒸馏，得到固体分散体；将多潘立酮固体分散体加入已溶涨好的基质溶液中，搅拌后，用三乙醇胺调节pH至7.0-9.0，加水至足量得到凝胶。
制成后的凝胶呈乳白色粘稠状，均匀、细腻。
使用时，直接口服，每次10g，每日一次，早餐前服用。
为检验本发明的多潘立酮凝胶剂所具有的优良特征和效果，我们对该凝胶剂做了以下一些考察1.含药量的测定用紫外分光光度法考察了多组凝胶剂中的多潘立酮的含量，结果表明凝胶剂中的多潘立酮的含量为标示量的95％-105％，表明本发明制剂和制备方法具有良好的同一性和工业实用性。
2.离心试验将多潘立酮直接混入基质溶液中，再调节pH制成一定量的混悬凝胶。然后将混悬凝胶、市售混悬剂与等量的本发明同时离心，转速为3000r/min，时间为30min。结果显示混悬凝胶及市售混悬剂中的药物沉于离心管底，而本发明的药物未沉降，仍呈均匀的乳白色，说明所制备的凝胶剂为均一的含药体系，具有较好的分散性。
3.稳定性试验考察了光、热(40℃、60℃)、低温(-20℃)等因素对多潘立酮凝胶剂稳定性的影响，结果表明多潘立酮凝胶剂各项指标均未见明显变化。
用常温加速试验(40℃、RH75％)3个月，各项指标均无明显变化。
4.生物利用度试验在生物利用度试验中，分别给予比格犬口服市售多潘立酮片剂、市售多潘立酮混悬剂及本发明的多潘立酮凝胶剂，血药浓度-时间曲线参见附图1。
表1 口服多潘立酮凝胶剂与市售片剂及混悬剂血药浓度的比较
由附图1及表1表明本发明与片剂或混悬剂相比，能延缓达峰时间，达峰后血药浓度稳定持久，能保持12小时以上有效血药浓度，30小时的AUC分别是市售片剂的3倍，混悬剂的1.7倍，显著提高多潘立酮的生物利用度。
与现有制剂相比，本发明的制剂具有的优点是非常明显和突出的，本发明凝胶剂与常用普通剂型如口服片或混悬剂等相比有以下优点所得凝胶剂性状稳定，含量均匀，经放置无任何沉淀析出；凝胶可黏附于食管壁上，沿食管壁缓慢下流，在食管黏膜表面形成一定的物理屏障，能迅速保护食管下部的作用；凝胶剂能中和一部分的胃酸，降低胃上部及食管下端的酸度，具有降低酸度，保护黏膜的作用；凝胶进入胃内酸性环境中可形成溶液状，固体分散体中的聚乙烯吡咯烷酮能促进药物的吸收；制成的凝胶口服后起效快，作用时间长，血药浓度稳定，使给药次数从每天三次减为每天一次，提高病人的顺应性；制成的凝胶外表美观，口感好，增加了儿童患者的顺应性；尤其特别的是，出乎意料地，由于本发明提供的特殊配方和制备方法，本发明的凝胶剂具有特别优良的稳定性，因此服用剂量准确，无须使用前摇匀，应用更方便。
附图1为口服不同剂型后血药浓度-时间曲线图。
具体实施例方式
下面的实施例是对本发明进行进一步说明和解释，而不是对本发明进行任何限制。
实施例1称取0.1g卡波姆-P934，撒入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。称取500mg多潘立酮与5gPVPk30，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至9。再加入蒸馏水至50g。
实施例2称取0.1g卡波姆-P971，撤入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。准确称取500mg多潘立酮与5gPVPk30，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至7。再加入蒸馏水至50g。
实施例3称取0.1g卡波姆-P974，撒入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。称取500mg多潘立酮与5gPVPk25，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。准确称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至9。再加入蒸馏水至50g。
实施例4称取0.2g羟丙基甲基纤维素，撒入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。称取500mg多潘立酮与2gPVPk30，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至8。再加入蒸馏水至50g。
实施例5称取0.2g甲基纤维素，撒入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。称取500mg多潘立酮与2gPVPk30，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至9。再加入蒸馏水至50g。
实施例6称取0.5g羟丙基纤维素，撒入25ml蒸馏水中，溶涨24小时。称取500mg多潘立酮与2gPVPk30，将两者混合后，加入100ml无水乙醇，置于50℃水浴中使其完全溶解。在50℃水浴中减压蒸馏制成固体分散体。称取550mg制成的固体分散体，加入上述已溶涨好的液体中，搅拌均匀。加入2ml50％三乙醇胺溶液，调节pH值至8。再加入蒸馏水至50g。经过冷冻干燥，得固体粉末。再加入蒸馏水至50g。
可以理解，本领域技术人员可以在本发明制剂的活性组分和基质中分别或一起加入其他药学可接受的辅料或对各组分的比例进行微小改变而不影响药物制剂的基本性质。但是，由这些改变而得到的药物制剂及制备方法都没有脱离本发明的精神，也落在本发明的说明书和权利要求书的保护范围内。
权利要求
1.一种口服分散体型多潘立酮凝胶剂，包含活性组分和和基质，其中所述活性组分包括多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，所述的基质选自卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或几种，优选卡波姆，重量比例为0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.1-1.0％的基质和适量的水。
2.根据权利要求1所述的凝胶剂，在活性组分中还包含尼泊金乙酯、山梨醇。
3.根据权利要求1或2所述的凝胶剂，包含0.1-0.5％的多潘立酮，0.05-5％的聚乙烯吡咯烷酮，0.01-0.25％的尼泊金乙酯，0.5-2.0％的山梨醇，0.1-1.0％的基质和适量的水
4.根据权利要求1或2所述的凝胶剂，其特征在于所述的活性组分与基质的比例为1∶1～4。
5.根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于基质是在水中先充分溶涨好的溶液。
6.根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于将所得凝胶剂冷冻干燥后，得冻干粉末。将冻干粉末加适量水后，复得凝胶剂。
7.根据权利要求1或5所述的凝胶剂，其特征在于活性组分的多潘立酮溶液加入适量的H2受体拮抗剂，如雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁和尼扎替丁，得到含多潘立酮和H2受体拮抗剂的复方凝胶剂。
8.根据权利要求1或5所述的凝胶剂，其特征在于活性组分的多潘立酮溶液加入适量的抗真菌药物，如酮康唑、氟康唑、咪康唑和伊曲康唑，得到含多潘立酮和抗真菌药物的复方凝胶剂。
9.根据权利要求书1-8其中任意一项所述的凝胶剂的制备方法，其特征在于1)将基质撒入适量蒸馏水中，放置24小时，令其充分溶涨；2)称取一定量的多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的无水乙醇使完全溶解，在50℃水浴下减压蒸馏，得到固体分散体；3)将多潘立酮固体分散体加入已溶涨好的基质溶液中，搅拌后，用三乙醇胺调节pH至7.0-9.0，加水至足量得到凝胶。
10.权利要求1-8所述的凝胶剂在制备用于治疗反流性食管炎的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗反流性食管炎的多潘立酮凝胶剂，包含活性组分和基质，其中所述活性组分包括由多潘立酮、聚乙烯吡咯烷酮、水制成的溶液。本发明的制剂具有使用方便，作用迅速持久，减少服要药次数，增加吸收及黏膜保护、口感好的特点，以及具有特别良好的稳定性。
文档编号A61K9/00GK1850080SQ200610056788
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月8日 优先权日2006年3月8日
发明者张烜, 杨照罡, 张春晖, 张强 申请人:北京大学