专利名称：一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法
一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法技术领域
本发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法。
背景技术：
1894年，德国E. Fischer基于“分子间选择性作用”的思想提出了 “锁一钥匙”模型，即是现代超分子科学理论的雏形。1937年，德国K. L. Wolf等创造了 “超分子” 一词， 用以描述分子缔合而形成的高度有序的实体，从普遍意义上讲，任何分子的集合都存在相互作用，所以人们常常将物质聚集态这一结构层次称为“超分子”。直到1978年，法国的 J. M. Lehn教授基于传统的植根于有机化学中的主客体体系研究才最终提出了 “超分子化学”的完整概念。超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，它是“超越分子范畴的化学”，而这种分子聚集体简称超分子。所以，超分子化学的基础是分子间非共价键相互作用，通过研究多个不同种分子间非共价键相互作用形成的功能体系的科学。具有特定结构和基团的分子按照特定的可以预期的方式自发地组装成为具有特定功能的超分子结构。对分子、超分子自组装的理解和操控能力正不断进步，通过对功能材料和分子等的设计和制备，分子、超分子、自组装领域正不断涌现新的典范。通过分子间弱相互作用的协同作用进行的分子识别和超分子自组装是超分子化学研究的核心部分。
依据晶体工程学为指导，以分子间氢键或非共价键相互作用为基础而形成分子聚集体的超分子化学，在与材料科学、物理科学、生物科学、生命科学、环境科学、信息技术科学、医药学、纳米科学以及其他各学科的交叉融合中，逐步发展成为21世纪新概念和新技术的重要源头之一。晶体工程学将超分子化学的原理和方法应用于晶体的设计与生长，通过分子识别和自组装过程的共同作用，得到结构可调控，具有特定物化性质的新晶体。晶体工程学的广泛应用，通过非共价键相互作用，从分子水平上对功能材料和分子进行控制和操纵，以制备和组装具有预定结构的分子构筑并进一步达到预期功能和应用。运用晶体工程学的理论设计药物共晶的途径是可行的，利用晶体工程学的原理通过药物活性成分与其它共晶前躯体通过氢键连接形成新的晶体。
对于药物晶型研究和药物固态表征在制药业具有举足轻重的意义。一方面，不同晶型的同一药物，在稳定性、溶解度和生物利用度等生物化学性质方面可能会有显著差异， 从而影响药物的疗效。如果没有很好的评估选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期产生晶型的变化，从而导致药物上市的延期而产生巨大的经济损失。如何研发出药物的新晶型从而能够打破原创药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，是近年来一个至关重要的问题，将直接影响到仿制药和原料药公司的市场和国际竞争力。药物晶型研究与药物的固态表征在欧美制药界已经是比较成熟并深受重视的领域，但在国内制药界尚属起步阶段。由于氢键具有选择性、方向性且强度适中等性质，所以当改变外界溶剂或者氢键个数时，可以很好的控制氢键的强度。这种灵 活性使其在晶体工程学中具有广泛的应用，可以用来控制分子取向。同时氢键或其它非共价键存在于分子结构中，分子本身的一些性质不会发生变化，也不会破坏分子内部的共价键。当我们将氢键的这些优越性质应用在连接药物分子时，就可以达到修饰药物分子性质的目的，同时可以在更大程度上形成新的晶相。氢键的形成在保留药物本身的药理性质的同时，达到了修饰药物的物理化学性质的目的。API的结晶形式对其药物理化性质有很大的影响，包括溶解性、稳定性、分散速率、代谢稳定性和生物利用度等。
有机药物共晶之所以对制药工业有很大的吸引力在于它提供了一种不需要破坏和产生共价键就能够达到修饰药物活性成分(API)的物理或化学性质的机会。通过对有机药物共晶的物理性质的详细研究之后表明，它确实与纯的药物活性成分的性质存在一定程度上的差异，对于API，由于很多都带有能够形成氢键的官能团，具有很强的形成氢键或方向性的非共价键的能力，大部分药物分子或离子也都有包含外部分子识别位置，意味着它们倾向于形成多晶型和溶剂化物，但是也正是因为这些官能团的存在，使得它们成为形成有机药物共晶的理想选择。发明内容
本发明的目的在于提供一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法。
本发明所选用原料药伊潘立酮作为药物活性成分(API)，选用的前驱体为4-氨基苯甲酸，从而得到一种药物共晶新晶型。其晶体结构简单概括如下伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通过氢键和堆积作用构成三维网络结构；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通过 N-H…O氢键在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以头尾堆积方式在YZ面π -堆积沿Y方向伸展；Χ方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通过O-H…N形成氢键， 伊潘立酮分子以头尾堆积方式在X方向上堆积。
本发明所选的溶剂为二氯甲烷和丙酮，采用室温挥发的方法，所选用的有机溶剂的沸点较低，在有机溶剂挥发的过程中即有晶态物质从母液中析出来。
发明中用到的药物活性成分(API)为伊潘立酮，化学名称为6，7，8，9_四氢-3- (2- (4- (6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[2，l-a]嘧啶-4-酮，分子式为C24H27FN2O4，其结构式如a所示。发明中用到的共晶前躯体(cocrystal former)为4-氨基苯甲酸,分子式为C7H7O2N,其结构式如b所不。
权利要求
1.一种伊潘立酮药物共晶，其特征在于以伊潘立酮作为药物活性成分，以4-氨基苯甲酸为前驱体，伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通过氢键和π-π堆积作用构成三维网络结构；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通过Ν-Η···0氢键在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以头尾堆积方式在YZ面π-π堆积沿Y方向伸展；X方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通过O-H…N形成氢键，伊潘立酮分子以头尾堆积方式在X方向上π-π堆积；该共晶空间群为单斜晶系，其轴长a=7. 4085 7. 6085，b=12. 6665 14. 6665，c=13. 4528 .15. 4528，轴角 α=90，β =104. 06 106. 06，Y =90 ;XRD 谱特征峰值出现在 9. 0116。 .9.2116°，12. 6403 ° 12. 8403 °，14. 2060 ° 14. 4060 °，14. 9961 ° 15. 1961 °，.16.3423° 16.5423°，17. 6738° 17.8738°，19. 7954° 19.9954° ,20. 7465° .20.9465°，24. 5216° 24. 7216° 和 25. 2386° 25. 4386° 处。
2.权利要求1所述的伊潘立酮药物共晶的制备方法，其步骤如下 (1)称量将质量比为1:1 1:5的伊潘立酮和4-氨基苯甲酸、体积比为1:1 1:5的二氯甲烷和丙酮放入20mL透明玻璃小瓶中，其中，伊潘立酮和二氯甲烷的用量比例为.40 60mg/mL ； (2)搅拌将透明玻璃小瓶加盖并放在磁力搅拌器上搅拌30 50分钟； (3)室温放置停止搅拌，取出搅拌子，用锡箔纸将透明玻璃小瓶封好，放于周围环境安静处； (4)挥发结晶3 5天后，随着有机溶剂的挥发，有晶态物质从母液中结晶析出，即伊潘立酮药物共晶。
全文摘要
本发明属于有机药物新晶型技术领域，具体涉及一种伊潘立酮药物共晶及其制备方法。其是以伊潘立酮作为药物活性成分，以4-氨基苯甲酸为前驱体，伊潘立酮和4-氨基苯甲酸通过氢键和π-π堆积作用构成三维网络结构；在YZ面上，4-氨基苯甲酸分子通过N-H…O氢键在YZ面沿Y方向呈波浪式伸展，伊潘立酮分子以头尾堆积方式在YZ面π-π堆积沿Y方向伸展；X方向上，伊潘立酮分子和4-氨基苯甲酸分子通过O-H…N形成氢键，伊潘立酮分子以头尾堆积方式在X方向上π-π堆积。该共晶空间群为单斜晶系。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗精神分裂症特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。
文档编号C07D413/04GK103044411SQ20131000771
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月9日 优先权日2013年1月9日
发明者张婷, 贾江涛, 赵晓君, 韩冰, 苏红敏 申请人:吉林三善恩科技开发有限公司