专利名称：一种制备伊潘立酮的新方法
技术领域：
本发明属于医药化工领域。本发明涉及抗精神药物伊潘立酮的新合成方法。伊潘 立酮的化学名为1- [4- [3- [4- (6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲 氧基苯基]乙酮，它具有抗非典型性精神分裂症的医药用途。
背景技术：
伊潘立酮是一种新型非典型性精神分裂症的治疗药物，于2009年在美国上市。制 备伊潘立酮的方法主要有以下两种1982年，US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法，如附图1所示；CN 101735208(A)公布了，基于合成类似物方法的，伊潘立酮的详细合成方法，如附图2所示。 此类方法的特点是通过强碱作用下的环合得到最终产品，环合为最后一步反应，能提高了 反应的区域选择性，减少副产物。但是环合反应收率较低(58%)，作为最后一步反应将极 大增加合成的成本；同时强碱条件下，不利于产物的稳定和最终产品的质量控制。1995年J. T. Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮类似物的合成方 法(Journal of Medicinal Chemistry，1995，Vol. 38，1119-1131)，如附图 3所示。该工艺特 征为由，3-甲氧基-4-羟基苯乙酮与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙 基)苯乙酮，3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮再与6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并 异恶唑盐酸盐，在N，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂中，K2CO3催化下，反应得伊潘立酮 粗品，柱分离得到纯品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等专利中也公布了相似的 合成方法。该工艺路线，采用了聚合式的合成路线，极大提高原子经济性。但是该工艺在制 备3-甲氧基-4- (3-氯-1-丙基)苯乙酮时，采用了具有区位选择性的取代反应，该反应区 位选择性不够强，需用1-溴-3-氯丙烷较大的过量才能实现较好选择性。反应副产物多， 分离难度增加，增加经济成本。
发明内容
本发明在原有的实验技术上，进行创新，提供一种副产物更少，产率更高的伊潘立 酮的制备方法，本发明制备过程中，没有难以分离提纯的中间体，所的中间体均可通过重结 晶精制；本工艺路线中，每步反应中的反应物都仅有一个绝对优势的反应位点，反应专一， 中间体及最终产品质量可控，伊潘立酮经精制后含量及纯度皆较优。本发明以市售的6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2_苯并异恶唑或其盐形式和自制的 3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为主要原料经羟基上的磺酰化和取代成醚共两步反应得到伊潘 立酮粗品，经重结晶脱色得到纯度及含量达到99. 5%以上的白色结晶性粉末，具体工艺路 线见说明书附图四。自制的3-甲氧基-4-羟基苯乙酮的制备方法如US20020042112所公 布以3-溴-1-丙醇和3甲氧基-4-羟基苯乙酮为原料，加入K2CO3和碘化钾，在丙酮或者 乙腈中回流反应。
附图1为最早的伊潘立酮类似物的合成路线图 附图2为以环合反应为特征的伊潘立酮合成路线图 附图3为伊潘立酮的聚合式合成路线图 附图4为本发明工艺路线图具体实施方式
实施例1伊潘立酮(I )的制备方法1将3-甲氧基-4-(3-羟基丙氧基)苯乙酮30.0g(134mmOl)溶于150ml 二氯甲烷 中，冰盐浴冷却，{ = -10°〇，加入27.(^三乙胺068mmol)，搅拌下，加入沘.Ig对甲基苯 磺酰氯(147.4mm0l)，搅拌，保持温度在-2-10°C之间，8小时后，反应完全，加入IOOml水， 6mol/L盐酸水溶液调节PH = 2，分液，有机层用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，保 留有机相，减压浓缩得淡黄色固体，加入乙酸乙酯50ml，加热溶解，加入150ml石油醚，析出 固体，过滤，干燥得到类白色固体3- -甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯 48g，产率为 96%，熔点 94. 7-96. 4"C。将上一步中得到的3- -甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯 34. Og (89. 8mmol)和23. Og 6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐(89. 6mmol)共同 悬浮于320ml乙腈和80mlN，N 二甲基甲酰胺的混合溶剂中，并加入15g碳酸钾和1. 7g碘化 钾，加热，温度80 85°C反应，TLC检测，8小时，反应完全。停止加热，趁热过滤，滤液减压浓 缩，得到淡黄色固体，加入乙醇150ml加热回流，稍冷，加入2g活性碳，煮沸，趁热过滤，冷却 至室温，析出白色固体，过滤，乙醇洗涤，干燥，得到白色结晶性粉末36. 2g，产率为94. 9%， 溶点 121. 0-123. O0C ·1H-NMR δ 2. 08 (m，6Η，3CH2)，2. 20 (m, 2H, CH2), 2. 59(s，3H，CH3) ,2. 60 (t，J = 10. OHz，2H，CH2) ,3. 07 (t, J = 3. 08Hz,2H, CH2)，3. 099 (s, 1H, CH)，3. 92 (s, 3H, CH3)，4. 19 (t, J = 6. 64Hz，2H，CH2) ,6. 94 (d, J = 4. 16Hz，lH，H-Ph), 7. 05 (td, J = 8. 84Hz，lH，H-Ph), 7. 23 (dd, J = 4. 24Hz, 1H, H-Ph)，7. 53 (d, J = O. 94Hz, 1H, H-Ph)，7. 56 (dd, J = 4. 16Hz, 1H, H-Ph) 7. 69 (q, J = 5. 12Hz, 1H, H-Ph)实施例2伊潘立酮(I )的制备方法2实施例1中得到的3- -甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯 5. 2g(13. 7mmol)和3. 01g6-氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯并异噁唑共同悬浮于50ml乙腈和 IOmlN, N 二甲基甲酰胺组成的混合溶剂中，加入2. 31g碳酸钾和0. 26g碘化钾，加热，保持 温度35-45°C反应20小时。停止加热，减压浓缩出去大部分乙腈，加入20ml水溶解固体，再 加入二氯甲烷25ml萃取，有机相浓缩，得近白色固体，35ml乙醇重结晶，得5. 2g白色结晶性 粉末，产率88. 9%。实施例3伊潘立酮(I )的制备方法3实施例1中得到的3- -甲氧基-4-乙酰 基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯5. Og(13. 7mmol)和3. 52g6_氟-3-(4-哌啶基)_1，2苯 并异噁唑盐酸盐(13. 7mmol)共同悬浮于30ml乙腈和30mlN，N 二甲基甲酰胺组成的混合溶 剂中，加入2.31g碳酸钾，加热，保持温度85-90°C反应12小时。停止加热，减压浓缩出去大 部分乙腈，加入40ml水溶解固体，再加入二氯甲烷30ml萃取，有机相用30ml X 3水洗涤，有 机相浓缩，得近淡黄色液体，加入乙醇30ml，加热溶解，冷却，析晶，过滤，乙醇洗涤，干燥，得 4. 32g浅黄色结晶性粉末，产率74. 8%。实施例4 3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯的制备将3-甲氧基-4-(3-羟基丙氧基)苯乙酮5. 0g(22. 3mmol)溶于30ml 二氯甲烷 中，冰盐浴冷却，t = -20°C，加入3. 38g三乙胺(33. 5mmol)，搅拌下，加入2. 19g乙酰氯 (27. 9mmol)，搅拌，保持温度在-20_0°C之间，3小时候后反应完全，加入20ml水，6mol/L盐 酸水溶液调节PH = 2，分液，有机层用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分层，保留有机相，减压浓缩得淡黄色固体，加入乙酸乙酯8ml，加热溶解，加入25ml石油醚，析出固体，过滤，干 燥得到浅黄色固体3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯5. 49g，产率为92.4%。实施例5伊潘立酮(I )的制备方法4实施例4中得到3- -甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇乙酸酯 5. 49g(20. 6mmol)和5. 3g6_氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑盐酸盐(20. 6mmol)共同悬 浮于60ml乙腈和15ml 二甲亚砜组成的混合溶剂中，加入6g碳酸钾和0. 5g碘化钾，保持温 度t = 75-80°C反应12小时，停止加热，减压浓缩出去大部分乙腈，加入40ml水溶解固体， 再加入二氯甲烷30ml萃取，有机相用30ml X 3水洗涤，有机相浓缩，得近淡黄色液体，加入 乙醇20ml+10ml丙酮，加热溶解，冷却，析晶，过滤，洗涤，干燥，得5. 83g类白色结晶性粉末， 产率66. 4%。
权利要求
1. 一种伊潘立酮如式(I )的制备方法
2.权利要求1所述制备伊潘立酮反应方程式为下所示
3.权利要求1中所述6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噁唑各种形式的盐，包括盐酸 盐、溴酸盐、硫酸氢盐和硫酸盐。
4.权利要求1和2中所述的制备伊潘立酮(I)方法中，步骤A中所述化合物III是酰 基化试剂，其中R包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯甲酰基或取代的苯磺酰基，优选对甲苯 磺酰基，X选自卤族元素，Br，I或Cl，优选Cl。
5.权利要求1和2中所述的制备伊潘立酮(I)方法中，步骤A中所述的碱试剂为有 机碱，有机碱包括但不限于三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，优选三乙胺；步骤B中使用的碱为 无机碱或有机碱，无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾， 有机碱包括但不限于三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺，优选吡啶。
6.权利要求1和2中所述的制备伊潘立酮(I)方法中，步骤A中，所用溶剂为有机溶剂，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃，优选二氯甲烷；步骤B中所用溶剂为水或者有机溶 剂，有机溶制包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，硝基苯，二甲亚 砜或者按比例两两溶剂混合的混合溶剂，优选乙腈与N，N- 二甲基甲酰胺的混台溶剂。
7.权利要求1所述的制备伊潘立酮(I)方法中，步骤B中，可加入催化量的碘化盐促 进反应，优选碘化钾。
8.权利要求1和2中所述的制备伊潘立酮(I)方法，步骤A中所需反应时间范围为 3-15小时，优选7-8小时；反应温度范围为_20°C -35°C，优选-10°C -10°C ；步骤B中所需反 应时间范围为4-20小时，优选7-10小时；反应温度范围为35°C _90°C，优选80°C _90°C。
全文摘要
本发明涉及一种制备伊潘立酮的新方法，伊潘立酮为抗非典型性精神分裂药物。本发明以6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异恶唑或其盐形式和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为主要起始原料，经羟基上的酰基化反应和取代成醚共两步反应得到伊潘立酮，该工艺路线，副产物少，产率高，中间体及终产品质量可控，利于工业化生产。
文档编号C07D413/04GK102070626SQ20101060577
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月11日 优先权日2010年12月11日
发明者洪建辉, 葛亚伯, 黄志冠 申请人:海南康虹医药科技开发有限公司