专利名称：伊潘立酮口崩片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂，具体为一种抗精神病类药物制剂的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
据统计，目前全球约有4亿人患有轻重不同的精神类疾病，它已经成为世界十大疾病种类之首。精神类疾病已经和心脑血管、呼吸系统疾病以及恶性肿瘤一样，成为我国几大高发病症之一。据调查了解，我国精神病患者约有1600万人，精神类疾病的发病率在国内呈上升趋势，每年约有25万人死于自杀。精神分裂症是精神疾病中患病率最闻的一种，城市的发病率明显高于农村，据统计，我国精神分裂症患病率达6. 55%，患者有780万之多。精神分裂症是一种以精神活动与现实环境相脱离，认知过程、情感过程、意志过程互不协调、相互分裂的特征性症状为突出表现，并且伴有幻觉、妄想、紧张综合征等在一定程度上也反映“分裂”特征的其他症状的精神病。抗精神分裂症药物(下称抗精分药物)的市场经过多年的开发，已经相当成熟。2006年，抗精分药物在全球市场的销售额达162亿美元，成为全球第五大治疗药物类别。目前，抗精神病用药的“非典型化”日趋明显，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病药物上市，其中有7只已在中国上市，分别是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。在我国，近年来非典型抗精神病药物已成为临床一线用药，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮五大品种的销售额已占国内抗精神病处方药物市场的95%，这5大品种在2008年均跨入“重磅炸弹”级别，2008年全球年销售额分别达46. 9亿、34. 4亿、44. 5亿、21. 5亿和10. I亿美元。在国内，5大品种样本医院销售总额也达到2. 876亿元，占抗精神病药市场的96. 6%，而5大品种2008年73. 6%的年增长率也成为抗精神病药物高速增长的首要因素。尽管药物的安全性已大幅提高，现有的非典型精神病药物依然存在一些问题，如很难根治疾病、需要长期甚至终身服药、对于重度精神疾病药物效果欠佳、停药容易复发等等，因此，业界期待精神病药物新剂型、新靶点等的研究能有更大的突破。伊潘立酮(英文通用名dloperidone)是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，该药进行了 35个三期临床研究，总数超过3000人，证实它有很好的疗效。开发此药将带来良好的经济效益和市场前景。伊潘利酮，化学名I-[4-[3-[4-(6-氟-I，2-苯并异噁唑-3-基)-1_哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙基酮,结构式
分子式C24H27FN204，分子量426. 48，不能溶于水，极微溶于O. lmol/1盐酸，易溶解于氯仿，乙醇，甲醇，乙腈，是介于白色或类白色的结晶性粉末。美国专利US RE39198公开并保护了伊潘立酮及其制备方法，同时也给出了伊潘立酮作为治疗精神病药物的应用。现在上市伊潘立酮的为普通片，需要吞服或者送水吞服，由于精神分裂症症状的局限性，对于病人不愿自主完成吞咽动作，有可能不配合治疗，对于疾病的治疗带来很大的困难，而口崩片恰好解决了这一难题。口崩片是近年来出现的发挥速效作用的新剂型，与普通片相比，该剂型无需水也无需咀嚼，药物放入口中遇唾液即迅速崩解，口感好，无沙砾感，借助简单的吞咽动作能入胃起效，极大地顺应了精神分裂病人的服药特点。伊潘立酮在美国上市的为普通片制剂，商品名为“FANAPT”,规格分别为lmg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、12mg。本发明对上市的12mg普通片剂进行溶出考察，发现其在15分钟就能达到完全溶出，而针对其上市制剂普通片剂的说明书中并未见其加入助溶剂。本发明的目的是提供一种伊潘立酮新的制剂形式，即口崩片(口腔崩解片)，该剂型可达到同上市普通制剂的相同或者更高的生物利用度，又能极大顺应病人的特殊要求，解决服药困难的问题。由于伊潘立酮不能溶于水，极微溶于O. lmol/1盐酸的化学性质限定了该药物不能立即起效，因此它的口崩片形式需要根据其特性，使其在口中崩解迅速又能在在体内快速溶出，提高溶出度，发挥药效。一般的口服片剂都加入十二烷基硫酸钠，有的还加入吐温来增加药物的释放从而提高生物利用度，但是他们存在不同程度的毒性，同时也影响了口服的口感。而作为口崩片，口感也是一个非常重要的指标。为了解决这一问题，同时提高溶出速度，本发明在工艺中将原料药与部分具有良好口感的辅料混合均匀，再将混合物通过高压气流粉碎，严格控制粒径大小，99%小于45微米，90%小于20微米。本发明通过口崩片溶出度及崩解时间实验测定、外观评价、自愿者口感评价等方式考察评价，发现本发明提供的伊潘立酮口崩片不仅溶出迅速，崩解时间短而且口感良好，极大地顺应了精神分裂病人的病理特点。同时，本发明制备方法简单，易于大规模生产。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种伊潘立酮新的制剂形式，即伊潘立酮口崩片。该制剂释放快，在口腔中迅速崩解，口感好，无沙砾感，无需喝水，借助简单的吞咽动作就能到胃里，适合精神分裂病人服用的制剂；并且生物利用度高，制备工艺简单，适合工业化生产。为了达到上述目的，本发明所述的伊潘立酮口崩片，其活性成分为伊潘立酮或其可药用活性盐，其处方组分及重量百分比如下伊潘立酮或其可药用活性盐2 30%填充剂40 80%崩解剂I 15%
润滑剂O 3%助流剂O 3%矫味剂O 10%粘合剂O 20%其中，伊潘立 酮或其可药用活性盐为主药，其余添加剂为辅料。进一步地，所述填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种的组合物。进一步地，所述粘和剂选自羟丙甲纤维素、PVP、淀粉、乙醇、纯化水、交联羧甲基淀粉钠中的一种进一步地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉纳、交联PVP或者交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合物。进一步地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中的一种或几种的组合物。进一步地，所述助流剂可以是微粉硅胶。为了增加口感，本发明所述伊潘立酮口崩片还可以加入矫味剂，所述矫味剂选自阿斯巴甜、AK糖、甜菊甙、草莓香精、薄荷香精中的一种或几种的组合物。其中，PVP为聚乙烯基吡咯烷酮；AK糖为乙酰磺胺酸钾，即安赛蜜。本发明的另一目的是提供一种伊潘立酮口崩片的制备方法。所述制备方法如下将主药原料和部分辅料混合均匀进行粉碎处理，制备颗粒；将处方中剩余的填充剂制备颗粒；将两种颗粒与处方中其他辅料混合均匀，再压片即可。进一步地，所述粉碎处理的方式优选为气流粉碎，粉碎后原料粒径控制在99%粒径小于45微米，90%小于20微米。进一步地，所述制备颗粒的方法为湿法制粒，然后烘干，或干法制粒。进一步地，所述压片操作中，压力控制为30N 60N。优选地，所述部分辅料为填充剂和/或矫味剂。进一步地，所述伊潘立酮口崩片制备的优选实施方式具体为I)将伊潘立酮与甘露醇、木糖醇、山梨醇、AK糖中一种或几种混合均匀，通过气流粉碎，将粒径大小控制在99%粒径小于45微米，90%小于20微米，制备成16 28目的颗粒，备用；2)将处方中剩余的填充剂混匀，制备成16 28目的颗粒，备用；3)称取处方量上述两种颗粒，再加入处方量矫味剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片。本发明制得的口崩片崩解迅速，释放快，能在2 40秒内崩解完全，10分钟内释放完全，能够及时起效，口感良好，无沙砾感，无不适感，极大地增加了生物利用度，顺应了精神分裂病人的要求，而且制备工艺简单，适合大规模生产。
具体实施例方式为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的伊潘立酮口崩片及其制备方法进行详细说明。
需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
本发明同时对各个实施例制得的样品的外观进行评价，并通过自愿者尝试对样品的口感进行评价，评价指标如下外观评价指标如下优表面非常光洁，平整良表面较光洁，平整一般表面光洁平整差表面不光洁，平整口感(包括甜度、沙砾感、舒适感等)综合评价指标如下优甜度适中，口感非常舒适良甜度适中、口感较舒适一般甜度适中、口感舒适差口感不舒适，有沙粒感实施例I :按本实施例处方比例(伊潘立酮甘露醇为12 20)称取伊潘立酮24g与甘露醇40g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取粉碎好的备用物料32g，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成20目颗粒，烘干备用；再称取微晶纤维素20g、木糖醇30g混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成20目颗粒，烘干备用；最后将备用的两种颗粒加入阿斯巴甜2g、桔子香精lg、交联pvp8g、硬脂酸镁lg、微粉娃胶Ig,混合均勻，控制压力45N、片重95mg压片，理论量为1000片。外观良口感优实施例2 按本实施例处方比例(伊潘立酮木糖醇为12 30)称取伊潘立酮24g与甘露醇60g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取粉碎好的备用物料42g，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，烘干备用；再称取微晶纤维素20g、甘露醇30g混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒,烘干备用；最后将备用的两种颗粒加入AK糖2g、桔子香精lg、交联pvp8g、滑石粉2g、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力37N、片重106mg压片，理论量为1000片。外观良口感优实施例3 按本实施例处方比例(伊潘立酮山梨醇为12 40)称取伊潘立酮24g与甘露醇80g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取粉碎好的备用物料52g，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，烘干备用；再称取微晶纤维素20g、乳糖10g、甘露醇30g混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，供干备用；最后将备用的两种颗粒加入AK糖2g、薄荷香精lg、羧甲基淀粉钠15g、硬脂酸镁3g、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力42N、片重134mg压片，理论量为1000片。外观良口感优实施例4 按本实施例处方比例(伊潘立酮山梨醇重量比为I : 10)称取伊潘立酮2g与甘露醇20g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于30微米，90%小于5微米，备用。称取粉碎好的备用物料12g，用10%淀粉浆作为粘和剂制备成20目颗粒，烘干备用；再称取 微晶纤维素10g、甘露醇5g混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成20目颗粒，烘干备用；最后将备用的两种颗粒加入AK糖lg、薄荷香精O. 5g、羧甲基淀粉钠4g、硬脂酸镁lg、微粉硅胶O. 5g，混合均匀，控制压力45N、片重34mg压片，理论量为1000片。外观一般口感优秀实施例5 按本实施例处方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖为6 30 I)称取伊潘立酮12g、甘露醇60g、AK糖2g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取粉碎好的备用物料37g，用5% PVP乙醇溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，烘干备用；再称取微晶纤维素20g、木糖醇15g混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，供干备用；最后将备用的两种颗粒加入AK糖2g、甜菊式lg、交联PVPlOg、硬脂酸镁3g、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力39N、片重89mg压片，理论量为1000 片。外观良
Π 感良实施例6 按本实施例处方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖重量比为12 : 20 : 1.5)称取伊潘立酮12g、甘露醇40g、AK糖3g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取粉碎好的备用物料27. 5g，用5 %羟丙甲纤维素作为粘和剂制备成24目颗粒，烘干备用；再称取微晶纤维素20g、甘露醇20g、阿斯巴甜I克混合均匀，用5%羟丙甲纤维素水溶液作为粘和剂制备成24目颗粒，烘干备用；最后将备用的两种颗粒加入交联羧甲基纤维素钠10g、硬脂酸镁3g、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力42N、片重82. 5mg压片，理论量为1000片。外观良口感优实施例7 按本实施例处方比例(伊潘立酮甘露醇为12 40)称取伊潘立酮24g与甘露醇80g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于45微米，90%小于20微米，备用。称取备粉碎好的备用物料52g，干法制粒制备成20目颗粒，备用；再称取微晶纤维素40g、AK糖5g、甘露醇30g混合均匀，干法制粒制备成20目颗粒，备用；最后将备用的两种颗粒加入AK糖lg、薄荷香精lg、交联PVP15g、硬脂酸镁3g、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力43N、片重148mg压片，理论量为1000片。外观优口感优实施例8 本实施例处方比例(伊潘立酮甘露醇AK糖为12 : 10 : 2)称取伊潘立酮24g、甘露醇20g、AK糖4g混合均匀，气流粉碎将粒径范围控制在99%小于40微米，90%小于5微米，备用。称取粉碎好的备用物料24g，干法制粒制备成20目颗粒，备用；再称取微晶纤维素10g、甘露醇2g、AK糖Ig混合均勻,干法制粒制备成20目颗粒,备用；最后将备用的两种颗粒加入薄荷香精lg、交联PVP4g、硬脂酸镁lg、微粉硅胶lg，混合均匀，控制压力39N、片重44mg压片，理论量为1000片。外观一般口感良实施例9 :溶出及崩解时间测定溶出测定方法参照FDA网站上关于伊潘立酮片12mg规格描述的溶出方法以500ml0. lmol/1盐酸水溶液为溶出介质，桨法，转速50转分，确定了基本的溶出方法。规格为12mg、10mg、8mg、6mg、4mg以500ml O. lmol/1盐酸水溶液为溶出介质,大杯法；规格为I、2的以IOOml O. lmol/1盐酸水溶液为溶出介质，小杯法；并且参照中国药典2010版附录XC溶出II法浆法，转速50转，在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟取样测定释放曲线。崩解时间测定方法取本品，参照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，转篮的不锈钢筛网改为20目不锈钢筛网，转速为每分钟50转，以水900ml为溶齐U，依法操作，从片剂接触水时开始计时，颗粒完全通过筛网的时间为崩解时间。测定结果见下表
权利要求
1.一种伊潘立酮的口崩片制剂，该制剂活性成分为伊潘立酮或其可药用活性盐，其处方组分及重量比如下 伊潘立酮或其可药用活性盐2 30% 填充剂40 80% 崩解剂I 15% 润滑剂O 3% 助流剂O 3% 矫味剂O 10% 粘合剂O 20%。
2.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种的组合物。
3.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲基淀粉纳、交联PVP或交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合物。
4.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂，其特征在于，所述的矫味剂选自阿斯巴甜、AK糖、甜菊甙、草莓香精、薄荷香精中的一种或几种的组合物。
5.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂，其特征在于，其崩解时间为2 40秒。
6.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂，其特征在于，所述活性成分原料的粒径99%小于45微米，90%小于20微米。
7.根据权利要求I所述的伊潘立酮口崩片制剂的制备方法，将活性成分原料与部分辅料混合均匀进行粉碎处理，制备颗粒；将处方中剩余的填充剂制备颗粒；将两种颗粒与处方中其他辅料混合均匀，压片。
8.根据权利要求7所述伊潘立酮口崩片制剂的制备方法，其特征在于，所述粉碎处理方式为气流粉碎。
9.根据权利要求7所述伊潘立酮口崩片制剂的制备方法，包括步骤 1)将伊潘立酮与甘露醇、木糖醇、山梨醇、AK糖中一种或者两种均匀混合，通过气流粉碎，将粒径大小控制在99%小于45微米，90%小于20微米，制备成16 28目的颗粒，备用； 2)将处方中剩余的填充剂混匀，制备成16 28目的颗粒，备用； 3)上述两种颗粒与矫味剂、崩解剂、助流剂、润滑剂混合均匀，压片。
全文摘要
本发明涉及药物制剂，具体为一种伊潘立酮口崩片制剂。该口崩片制剂以伊潘立酮或其可药用活性盐为活性成分，其处方组分及重量比如下伊潘立酮2～30％、填充剂40～80％、崩解剂1～15％、润滑剂0～3％、助流剂0～3％、矫味剂0～10％，粘合剂0～20％。同时，本发明提供了所述口崩片制剂的制备方法，在制备过程中将活性成分原料与部分辅料先混合均匀，气流粉碎将粒径控制在99％粒径小于45微米，90％小于20微米。本发明制得的伊潘立酮口崩片崩解快，溶出迅速，崩解时间为2～40秒，口感良好，无砂砾感，生物利用度高，能顺应精神分裂病人的服药要求，且制备工艺简单，适合大规模生产。
文档编号A61P25/18GK102614140SQ20111003468
公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月26日 优先权日2011年1月26日
发明者车大庆, 阮建山 申请人:浙江九洲药物科技有限公司