一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种高稳定性卡培他滨片剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 卡培他滨（Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟啼啶脱氧核 苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA 和蛋白质合成，主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。
[0003] 卡培他滨的化学名为5'-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基）羰基]胞啶，分子式 C15H22O6N3F,分子量359. 35,结构式如下：
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[0005] 该化合物的稳定性较差，在高温高湿条件下酰胺键易发生水解，生成杂质A和正 戊酸，进而氧化成杂质B。杂质A和杂质B是卡培他滨最主要的降解产物，也是最难控制的 杂质。
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[0007] 对于易水解药物，保证药物稳定性的最有效手段就是避免采用湿法制粒工艺、选 用吸湿性小的辅料、控制原辅料水分及采用防潮包装等方法。但是，卡培他滨存在规格较大 (上市制剂有〇. 15g、0. 5g两种规格）、流动性差、易于粘冲等问题，难以使用直接压片的工 -H- 〇
[0008] 另外，卡培他滨属于高溶解性，在20°C水中的溶解度约为26mg/ml。对于高溶解性 且规格较大的药物而言，片剂加速试验及长期存储过程中会出现溶出度下降现象，特别是 加速试验影响更为明显。主要原因在于卡培他滨水溶性较好，片表面原料遇水后迅速溶解 并在表面形成一层薄膜，类似于亲水凝胶骨架材料形成的凝胶层，阻止水分进入片芯，崩解 剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响溶出。而且，片剂存储过程中吸湿，也会 在片剂表面形成一层致密的膜，进一步影响崩解及溶出。因此，为了保证药物在有效期内溶 出度符合要求，通常会加大崩解剂的用量，或加入二氧化硅等来改善崩解。众所周知，崩解 剂及二氧化硅等极易吸湿，药物发生水解导致杂质A超标，进而杂质B超标。
[0009] CN103830259A公开了一种含有卡培他滨药物组合物及其制备方法，其制备方法的 步骤为：将处方量卡培他滨，填充剂，干粘合剂，崩解剂混合，气流式粉碎机将上述混合物粉 碎，过筛，混合机混合过筛后的物料，再加入润滑剂，混合机混合均匀，压片，制备成卡培他 滨素片，将胃溶性的薄膜包衣组合物配成包衣溶液，喷雾，缓慢干燥，得到卡培他滨薄膜包 衣片。气流粉碎后比表面积增大，流动性更差，难以直接压片；且药物吸湿性增加，导致药物 水解加快。
[0010] CN102302466A公开了一种可粉末直接压片的卡培他滨药用组合物及其应用，其由 平均粒径为100~200 μ m的卡培他滨和药学上可接受的赋形剂组成。卡培他滨微粉制备 方法如下：原料溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液；b)减压蒸馏，至溶液稍变浑浊；c)加入 正庚烷，搅拌混合，得到悬浮液；d)降温至0~5°C，离心分离，过滤，干燥，即得。一定程度 上改善了药物的稳定性，但制备工艺复杂，且使用大量有机溶剂，不利于环保。
[0011] CN103156877A公开了一种卡培他滨速释微丸及其制备方法，所述卡培他滨速释微 丸的组成成份包括卡培他滨、赋形剂、崩解剂和粘合剂，所述微丸粒径为0.1 -IOmm ;使用挤 出式造粒技术来制备卡培他滨速释微丸并直接灌胶囊。未对有关物质进行考察，湿法制粒 过程、崩解剂的大量使用及胶囊壳较高的含水量均会影响制剂的稳定性。
[0012] CN104644601A公开了一种卡培他滨片剂，由卡培他滨和崩解剂混匀制粒后，包衣， 再与崩解剂、填充剂、润滑剂压制而成，包衣所用材料含有聚维酮、速溶山梨醇、醋酸纤维 素；该片剂利用渗透压差，促进药物溶出，取得了良好的技术效果。与现有技术相比，溶出 快，基本不受湿度影响；工艺简单，适合大生产需要。该发明制备工艺复杂，且未对药物的稳 定性剂型考察。
[0013] CN102961342A公开了一种新型的纳米级卡培他滨颗粒，以二氧化硅气凝胶作为卡 培他滨的载体，将卡培他滨溶解于无水乙醇中，再按配比加入二氧化硅气凝胶，待吸附完全 后，干燥，之后加入纯净水，并送入乳化机中乳化，再经高压均质机均质，所得均质液干燥后 即得纳米级卡培他滨颗粒。制备工艺繁琐，而且二氧化硅容易吸湿，导致药物稳定性变差。
[0014] 通过仔细检索并研究国内外的文献发现，现有技术均未能提供一种稳定性好、溶 出迅速的卡培他滨片剂。
【发明内容】
[0015] 鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶出迅速且稳定性好的卡培他 ?兵片剂。
[0016] 基于对卡培他滨片剂相关特性的研究发现，影响卡培他滨片稳定性的关键因素为 湿度，因此鉴于卡培他滨本身的物料特性难以直接压片或采用干法制粒工艺，发明人尝试 使用各种吸湿性小的辅料，以及将制剂采用不同的防潮包装，均难以从根本上解决以上问 题。
[0017] 由化学反应动力学原理可知，产物浓度的增加会减慢反应的进程。基于此，发明人 对卡培他滨的降解反应进程进行研究，设想若在制剂中加入反应产物正戊酸，或许会减缓 卡培他滨的降解。但考虑到正戊酸本身的毒性，不适合作为药用辅料使用；同时其具有挥发 性，在制粒干燥过程中会有损失，因此发明人考虑用其它结构类似物替代。通过筛选众多正 戊酸的结构类似物并进行大量的试验发现，L-蛋氨酸能够较好地抑制卡培他滨的降解。分 析原因可能为：一方面，L-蛋氨酸作为正戊酸的结构类似物，可抑制卡培他滨水解为杂质A 的进程；另一方面，L-蛋氨酸具有抗氧化作用，可抑制杂质A向杂质B的转变，不仅减少了 杂质B产生，而且反过来抑制卡培他滨的水解。
[0018] 除了在制剂处方中加入L-蛋氨酸外，发明人还对其它辅料进行了筛选。试验中发 现聚克立林钾较其它崩解剂具有更大的优势。一方面因为聚克立林钾较交联聚维酮、羧甲 基淀粉钠等常用崩解剂具有更小的引湿性；最为重要的原因在于聚克立林钾具有较强的还 原性，能够抑制杂质A的氧化，与L-蛋氨酸合用具有协同作用。
[0019] 进一步地，发明人对粘合剂、填充剂及润滑剂的种类进行了筛选，进一步提高了制 剂的稳定性及溶出度。
[0020] 基于以上研究结果，本发明的目的最终通过如下技术方案得以实现：
[0021] -种高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中含有L-蛋氨酸、聚克立林钾及其它药学上 可接受的吸湿性小的辅料。
[0022] 优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与L-蛋氨酸的重 量比为500 :1_5。
[0023] 进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与L-蛋氨 酸的重量比为500 :2_3。
[0024] 优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与聚克立林钾的 重量比为500 :10-80。
[0025] 进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，该片剂中卡培他滨与聚克立 林钾的重量比为500 :20-40。
[0026] 再进一步优选地，如上所述的高稳定性卡培他滨片剂，其中药学上可接受的吸湿 性小的辅料包括填充剂、粘合剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖和山梨醇中的一种 或多种，粘合剂为共聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬质富马酸钠中的一种或多 种。
[0027] 本发明还提供了上述高稳定性卡培他滨片剂的制备方法，该方法采包括如下步 骤：
[0028] (1)称取L-蛋氨酸溶解于水中，备用；
[0029] (2)将卡培他滨粉碎过40-120目筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂 混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒，干颗粒备用；
[0030] (3)取干颗粒与润滑剂混合均勾，压片即得。
[0031] 与现有技术相比，本发明制备的卡培他滨片剂具有以下优点和进步：
[0032] (1)有关物质稳定性好，加速试验6个月，杂质A、杂质B基本不变；
[0033] (2)溶出迅速，5min即可溶出完全；加速试验后溶出度基本不会降低；
[0034] (3)制备工艺简单，采用最普通的湿法制粒工艺即可，易于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0035] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例 证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的 改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0036] 实施例1
[0037] 卡培他滨 500g
[0038] 聚克立林钾 15g 共聚维酮 IOg 乳糖 100g L-蛋氨酸 Ig 纯化水 3:0ml 硬脂酸富马酸钠 6g:
[0039] 制备工艺：
[0040] (1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；
[0041] (2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、乳糖、共聚维 酮混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备 用；
[0042] (3)取干颗粒与硬脂酸富马酸钠混合均勾，用Φ12πιπι斜平冲压片，控制硬度 80Ν-120Ν，即得。
[0043] 实施例2
[0044] 卡培他滨 500g 聚克立林钾 40g 共聚维酮 ]0g 甘露醇 100g L-蛋氨酸 3g 纯化水 55ml 硬脂酸镁 ％
[0045] 制备工艺：
[0046] (1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；
[0047] (2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、甘露醇、共聚 维酮