混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备 用；
[0048] (3)取干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0049] 实施例3
[0050] 卡壤他滨 500g
[0051] 聚克立林钾 70g 共聚维酮 IOg 山梨醇 80g L-蛋氨酸 5g 纯化水 55ml 硬脂酸钙 6g:
[0052] 制备工艺：
[0053] (1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；
[0054] (2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、山梨醇、共聚 维酮混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备 用；
[0055] (3)取干颗粒与硬脂酸钙混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0056] 对比例1
[0057] 卡培他滨 5:_g 聚克立林钾 40g 共聚维酮 IOg 甘露醇 100g 纯化水 55ml 硬脂酸镁 ％
[0058] 制备工艺：
[0059] (1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、甘露醇、共聚 维酮混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；
[0060] (2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0061] 对比例2
[0062] 卡培他滨 5_g 交联聚维酮 40g 共聚维酮 IOg
[0063] 甘露醇 IQOg 纯化水 55ml 硬脂酸镁： 6:g:
[0064] 制备工艺：
[0065] (1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、甘露醇、交联聚维酮、共聚 维酮混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；
[0066] (2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0067] 对比例3
[0068] 卡培他滨 500g 聚维酮k30 IOg 交联聚维酮 40g 微晶纤维素 100g 纯化水 55ml 硬脂酸镁 6g
[0069] 制备工艺：
[0070] (1)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、微晶纤维素、交联聚维酮、 聚维酮k30混合均匀，加入纯化水制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干颗粒备用；
[0071] (2)取干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0072] 对比例4
[0073] 卡培他滨 500g 聚克立林钾 40g: 聚维酮k30 IOg 微晶纤维素 100g L-蛋氨酸 Ig 纯化水 55ml 硬脂酸镁 6g
[0074] 制备工艺：
[0075] (1)处方量称取L-蛋氨酸加入纯化水中，搅拌至完全溶解，备用；
[0076] (2)将卡培他滨粉碎过80目筛，处方量称取卡培他滨、聚克立林钾、微晶纤维素、 聚维酮k30混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过20目筛，50°C干燥，过20目筛整粒，干 颗粒备用；
[0077] (3)取干颗粒与硬脂酸镁混合均勾，用Φ 12mm斜平冲压片，控制硬度80N-120N，即 得。
[0078] 实施例4卡培他滨片的有关物质检测
[0079] 照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0080] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈一甲 醇-0. 1%醋酸溶液（5 :35 :60)为流动相A，乙腈一甲醇一 0. 1%醋酸溶液（5 :80 :15)为流 动相B，进行梯度洗脱。流速为每分钟1.0 ml ;柱温为40°C ;检测波长为250nm ;进样温度为 5。。。
[0081] 表1流动相梯度
[0082]
[0083] 分别精密称取卡培他滨对照品与杂质A、杂质B、杂质C对照品各约6mg，置100mL 量瓶中，加溶剂[乙腈-甲醇-水（5:35:60)]适量，超声处理使溶解，放冷，用上述溶剂稀 释至刻度，摇匀。精密量取Iml，置100mL量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为系统适 用性试验溶液。量取10 μ 1注入液相色谱仪，杂质A与杂质B峰的分离度应不小于1. 0。
[0084] 取系统适用性试验溶液10 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的 峰高约为满量程的20 %，精密量取含量测定项下的对照品溶液和供试品溶液各10 μ 1，分 别注入液相色谱仪，记录色谱图，按加校正因子的主成分自身对照法计算。含杂质Α、杂质B 均不得过0. 2 %，杂质C不得过0. 1 %，其他单个未知杂质不得过0. 1 %，所有杂质总和不得 过1. 0%。（杂质A为5' -脱氧-5-氟胞苷，杂质B为5' -脱氧-5-氟尿苷，杂质C为2'， 3' -ο-幾基-5' -脱氧-氣-M-(戊氧幾基）-胞苷。杂质Α、杂质B、杂质C与其他未知杂质 峰相对于主成分峰的相对校正因子分别为〇. 95、1. 23、1. 10与1. 00)。
[0085] 表2卡培他滨片有关物质测定结果（％ )
[0086]
[0087] 由表2的试验结果可知，本发明实施例1-3制备片剂加速6个月有关物质基本不 变，具有较好的稳定性；对比例1不含L-蛋氨酸，杂质A、杂质B均有较大增加，但由于含有 聚克立林钾及其它吸湿性小的辅料，稳定性较其它对比例好；对比例2不含L-蛋氨酸及聚 克立林钾，并加入引湿性强的交联聚维酮，杂质A、杂质B增加更为明显；对比例3不含L-蛋 氨酸及聚克立林钾，且微晶纤维素、聚维酮k30、交联聚维酮引湿性均较强，有关物质严重超 标；对比例4在对比例3的处方基础上加入L-蛋氨酸及聚克立林钾，并去掉引湿性最强的 交联聚维酮，稳定性较对比例3有显著改善，但仍较本发明实施例差。
[0088] 实施例5卡培他滨片的溶出度测定
[0089] 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），以水900ml 为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，作为供试品 溶液；另取卡培他滨对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释制成每1ml中约含560 μ g 的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年 版二部附录IV A)，用Imm吸收池，在325nm的波长处测定吸光度，计算出每片的溶出量。 [0090] 表3卡培他滨片溶出度测定结果（％ )
[0091]
[0092] 由表3的试验结果可知，本发明实施例1-3制备的卡培他滨片在30min内几乎完 全溶出，40°C、75% RH加速6个月溶出度几乎不变。对比例1不含L-蛋氨酸，但由于含有 聚克立林钾及其它吸湿性小的辅料，加速试验吸湿较少，不影响片剂的崩解，溶出度几乎不 变。对比例2-4均含有引湿性较强的辅料，加速试验溶出度均有所下降，但对比例4中含聚 克立林钾，片剂水分增加对其崩解效果影响较小，溶出度优于对比例2-3。
【主权项】
1. 一种高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中含有L-蛋氨酸、聚克立林钾及 其它药学上可接受的吸湿性小的辅料。2. 根据权利要求1所述的高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与 L-蛋氨酸的重量比为500 :1-5。3. 根据权利要求2所述的高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与 L-蛋氨酸的重量比为500 :2-3。4. 根据权利要求1所述的高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与 聚克立林钾的重量比为500 :10-80。5. 根据权利要求4所述的高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，该片剂中卡培他滨与 聚克立林钾的重量比为500 :20-40。6. 根据权利要求1-5任一项所述的高稳定性卡培他滨片剂，其特征在于，所述药学上 可接受的吸湿性小的辅料包括填充剂、粘合剂及润滑剂，其中填充剂选自甘露醇、乳糖和山 梨醇中的一种或多种，粘合剂为共聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬质富马酸钠 中的一种或多种。7. -种根据权利要求6所述高稳定性卡培他滨片剂的制备方法，其特征在于，该方法 采包括如下步骤： (1) 称取L-蛋氨酸溶解于水中，备用； (2) 将卡培他滨粉碎过40-120目筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂混合 均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒，干颗粒备用； (3) 取干颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。
【专利摘要】本发明公开了一种高稳定性卡培他滨片剂及其制备方法，该制剂中含有L-蛋氨酸、聚克立林钾及其它药学上可接受的吸湿性小的辅料，由如下方法制备：(1)称取L-蛋氨酸溶解于水中，备用；(2)将卡培他滨粉碎过筛，称取卡培他滨、聚克立林钾、填充剂、粘合剂混合均匀，加入L-蛋氨酸水溶液制粒，过筛，干燥，整粒；(3)取干颗粒与润滑剂混合均匀，压片即得。本发明制备的片剂有关物质小、稳定性好、溶出迅速，且制备工艺简单，适合工业化大生产。
【IPC分类】A61K9/20, A61K31/7068, A61K47/18, A61P35/04, A61K47/32, A61P35/00
【公开号】CN104997744
【申请号】CN201510466919
【发明人】孙丽华
【申请人】孙丽华
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月4日