一种坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 坦度螺酮是由日本住友制药株式会社研制成功的一种新型抗焦虑药，并于1996 年在日本获准上市，2004年开始进入中国市场，在国内抗焦虑领域的应用日益广泛。
[0003] 坦度螺酮选择性作用于脑内5-HT1A受体，作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁 核等大脑边缘系统并投射至5-HT能神经的中缝核，通过激活突触前5-HT 1A受体，抑制神经 元放电，减少5-HT的合成，同时对突触后的5-HT1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调 节突触的5-HT功能，发挥抗焦虑作用。长期使用同时还可以发挥抗抑郁作用。与传统镇静 催眠药相比，其抗焦虑作用特异，副作用较少，镇静催眠作用弱，无肌肉松弛作用，无依懒性 和停药戒断症状，长期应用后在体内无蓄积，在抗焦虑领域应用前景广阔。
[0004] 目前，坦度螺酮在市场上供应的制剂品种只有薄膜衣片和普通胶囊两种普通口服 制剂，随着其临床应用愈加广泛，对坦度螺酮的新型制剂提出了更多要求。
[0005] 坦度螺酮属于作用于中枢神经系统类药物，口服制剂需要先经过胃肠道吸收进入 体循环，然后通过血脑屏障进而分布到大脑内的作用靶点才能发挥治疗作用。血脑屏障为 大脑的一层防御性屏障，对物质的透过具有严格的限制作用，药物活性成分要通过这层屏 障进入脑内，除了本身的透过性外，还受到血药浓度的制约。有临床研究数据显示，健康成 人一次口服坦度螺酮20mg后，血浆中最高浓度仅为2. 9~3. 2ng/ml。通常成人应用枸橼酸 坦度螺酮片的剂量为口服每次l〇mg，每日3次，且每日剂量限制在不得超过60mg。
[0006] 目前市场上的薄膜衣片和普通胶囊两种口服制剂均有崩解时间长或是崩解后粒 度大，溶出缓慢的问题，影响了药物的吸收，这样很难提高口服后的血药浓度。如果单纯以 增加服药剂量来克服血药浓度低的问题，又会带来不良反应增加的风险。所以开发一种坦 度螺酮的高效吸收制剂就成为了不二之选。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种坦度螺酮分散片或包衣分散片及其制备方法。
[0008] 本发明提供了一种坦度螺酮分散片，它是含有如下重量百分比的原辅料制备而 成：
[0009] 坦度螺酮或其可药用的盐 1%~8%
[0010] 填充剂 65%~90%
[0011] 崩解剂 4%~30%
[0012] 其中，坦度螺酮可药用的盐选自枸橼酸坦度螺酮、盐酸坦度螺酮、硫酸坦度螺酮、 酒石酸坦度螺酮、草酸坦度螺酮、富马酸坦度螺酮、马来酸坦度螺酮中的一种，优选枸橼酸 坦度螺酮或盐酸坦度螺酮；
[0013] 填充剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、糖精钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露糖醇、山梨 糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、氯化钠、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、胶态二氧化硅中的一种或多种 组合，优选预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖三者和甘露糖醇、山梨糖醇或赤藓糖醇之一的组 合；
[0014] 崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉 钠、淀粉甘醇酸钠、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合， 优选低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉甘醇酸 钠，更优选交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的组合。
[0015] 进一步地，它是含有如下重量百分比的原辅料制备而成：
[0016] 坦度螺酮或其可药用的盐 1%~4%
[0017] 填充剂 86%~89%
[0018] 崩解剂 8~10%。
[0019] 更进一步地,崩解剂重量百分比为9%。
[0020] 进一步地，所述填充剂中，乳糖：预胶化淀粉：微晶纤维素：（甘露糖醇、山梨糖醇 或赤藓糖醇）=(230 ~250) :55 :100: (40 ~45)。
[0021] 进一步地，所述崩解剂中，交联聚维酮：羧甲基淀粉钠=10 :35。
[0022] 其中，所述分散片中还含有0. 1%~2%润滑剂和0. 1%~2%助流剂；
[0023] 所述润滑剂选自苯甲酸钠、油酸钠、醋酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂 酰富马酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚氧乙烯月桂醇硫酸钠、单月桂酸蔗糖酯中的 一种或多种组合，优选月桂醇硫酸钠或月桂醇硫酸镁；
[0024] 助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种组合，优选微粉硅胶。
[0025] 本发明还提供了上述分散片的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0026] ( 1)按配比称取原辅料；
[0027] (2)将原辅料混合均匀后，用压片机直接进行粉末压片即得分散片。
[0028] 本发明还提供了一种坦度螺酮包衣分散片，它是以上述分散片为片心，包衣制备 而成。
[0029] 进一步地，包衣增重占片心质量的3%~4%。
[0030] 进一步地，包衣采用的包衣液由如下重量配比的辅料制备而成：
[0031] 纤维素衍生物 ！0~60g 糖醇 5~30 g ?'油 10~60 ml 矫味剂 （X(KU) g :荇色剤 〗~5g 水 600 ml<:
[0032] 更进一步地，所述纤维素衍生物选自羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、甲基羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种组合，优选羟丙甲基纤维素；
[0033] 糖醇选自甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇中的一种或多种组合，优 选甘露糖醇或山梨糖醇；
[0034] 矫味剂选自苹果香精、桔子香精、香蕉香精、芒果香精、橙子香精、柠檬香精、菠萝 香精、草莓香精、椰子香精、薄荷油、茴香油等药用或食用香料；
[0035] 着色剂选自苏木红、甜菜红、胭脂红、辣椒红、日落黄、酒石黄、姜黄、胡萝卜素、松 叶兰、亮蓝、监牢绿、叶绿素、叶绿酸铜钠盐等药用或食用色素。
[0036] 本发明还提供了上述包衣分散片的制备方法，它包括如下操作步骤：
[0037] ( 1)按配比称取片心原辅料，将原辅料混合均匀后，用压片机直接进行粉末压片即 得片心；
[0038] (2)按配比称取包衣液原辅料，先将糖醇、甘油、矫味剂和着色剂加入70~90°C热 水中溶解，再将羟丙甲基纤维素加入，慢慢搅拌使分散均匀；分散液放入冰水中进行冷却， 冷却过程中继续慢慢搅拌均匀，即得包衣液，备用；
[0039] 先将包衣锅预热至40±5°C，将片心置于包衣锅内使片心均匀受热，控制出风温度 为60±5°C,设定转速为6~8转/分钟，用配好的包衣液进行喷雾包衣，使包衣增重占片心 质量的3%~4%。
[0040] 进一步地，步骤（2)喷雾包衣过程中，喷雾压力控制在4~6MPa。
[0041] 本发明所制备的坦度螺酮分散片具有比普通片更快的崩解速度，和更高的溶出 度，可以在消化道内高效吸收，提高药物的生物利用度。本发明还可以先在水中分散再服 用，适合对口服制剂吸收不好的人群、吞咽存在困难的人群以及服药顺应性低的老年人或 小孩服用。
[0042] 本发明所制备的坦度螺酮分散片处方组成设计巧妙，多数采用经济易得的制剂辅 料，例如乳糖、微晶纤维素和常规片剂崩解剂，令人惊奇的是，本发明处方配伍的分散片具 有极高的崩解效果和分散效果，相比市场上现有的坦度螺酮口服制剂，溶出度得到大大提 商。
[0043] 本发明所制备的坦度螺酮分散片经特殊包衣处理后不仅具有让人乐于接受的外 观和香气，还可以有效防止环境中水分对片心的影响，依然具有优良的崩解效果。
[0044] 以下通过【具体实施方式】对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领 域技术人员根据本发明作出各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明 所附权利要求的范围。
【具体实施方式】
[0045] 实施例1
[0046] 片心组成（1000片）：
[0047] 枸橼酸坦度螺酮IOg
[0048] 蔗糖 240g
[0049] 甘露糖醇45g
[0050] 预胶化淀粉50g
[0051] 微晶纤维素80g
[0052] 低取代羟丙基纤维素70g
[0053] 月桂醇硫酸钠3g
[0054] 微粉硅胶2g
[0055] 包衣液组成：
[0056] 羟丙甲基纤维素12g
[0057] 甘露糖醇IOg
[0058] 甘油 12ml
[0059] 草莓香精2g
[0060] 辣椒红 3g
[0061] 水 600ml
[0062] 评价指标：
[0063]
[0064] 制备工艺：
[0065] 片心压制：将坦度螺酮或其可药用的盐、填充剂、崩解剂分别过100目筛，混合均 匀；然后加入润滑剂与助流剂，混合均匀后，测定混合粉末中坦度螺酮的含量，计算片重，用 压片机直接压片即得。
[0066] 包衣液配制：先将糖醇、甘油、矫味剂和着色剂加入70~90°C热水中溶解，再将羟 丙甲基纤维素加入，慢慢搅拌使分散均匀；分散液放