释放颗粒的释放，接着于1 小时后，约25%的甲基芬尼特被释放出来。主要来自该控制释放颗粒及核锭的溶离接着于 一延长的时间内（至少12小时）维持实质上恒定的释放。
[0076][实施例2]甲基芬尼特控制释放制剂的药物动力学试验 [0077] 药物动力学试验
[0078]甲基芬尼特组合物对参考药物的药剂生体相等性可经由活体内药剂生体相等性 试验而测定，以决定该甲基芬尼特组合物的药物动力学参数。具体言之，可经由比较两个组 合物的药物动力学参数的活体内药剂生体相等性试验而测定药剂生体相等性。其中，施用 测试组合物及参考药物，并测定活性成分的血中浓度随着时间的变化。以统计评估界定活 性成分吸收速率及程度的药物动力学参数。
[0079] 对正常健康的受试者进行开放随机（open-randomized)、双向（two-way)的交叉 (crossover)试验，比较制剂A及B与参考药物Concerta kl (使用54毫克的剂量）。此试 验系研究于相关临床条件下，制剂A及B的甲基芬尼特的药剂生体相等性。
[0080] 根据美国食品药物管理局（FDA)的准则，一般而言，若两个药品（如本发明组合物 与Gofleerta:?:)的对数转换AUC。"或AUC。,及CniaxK几何平均数比值为约0. 80至约1. 25， 则该二药品具药剂生体相等性。
[0081] 表3及至表6整理受试者于施用QonGerta?-与制剂A及B后，甲基芬尼特的平均 药物动力学参数。图5 (A)至6 (B)显示受试者于施用Concertali与制剂A及B后，甲基芬 尼特的平均血中浓度-时间曲线图。
[0082] 结果显示本发明的制剂A及B提供甲基芬尼特的立即起始剂量（loading dose), 延长甲基芬尼特的释放时间，并维持适当的血中浓度达至少24小时。此外，制剂A及B与 Concertax具药剂生体相等性。
[0083] 表3、在未进食条件下
*AUC浓度单位：纳克?小时/毫升；C_浓度单位：纳克/毫升。CV为变异系数。 表4、在进食条件下
表6、在进食条件下
[0084] [实施例3]HPMC比例对控制释放颗粒的药物释放的影响
[0085] 依据表7制备控制释放颗粒Gl (含45. 0 %的控制释放试剂HPMC)、G2 (含60. 0 % HPMC)、G3 (含90. 0 % HPMC)、以及G4 (含94. 2 % HPMC)，并观察HPMC比例对于控制释放颗 粒中甲基芬尼特的释放速率的影响。以与实施例1相同的方法进行溶离试验。结果显示于 图7。
[0086] 表 7
[0087] 图7显示增加HPMC的比例可减缓溶离速率，且更佳地控制甲基芬尼特的释放，因 此可延长药物的治疗时间。
[0088] [实施例4]HPMC比例对内层的药物释放的影响
[0089] 依据表8制备内层11 (含20. 0% HPMC)及内层12 (含25. 0% HPMC)，并观察HPMC 比例对于甲基芬尼特的释放速率的影响。以与实施例1相同的方法进行溶离试验。结果显 示于图8⑷及图8(B)。
[0090] 表 8
[0091] 于图8(A)中，内层Il及12的溶离曲线的差异不大，且HPMC的控制释放效果并不 明显。可能是由于控制释放薄膜中的pH依赖性聚合物Eudragit l< L100-55不溶于0.1 N氢 氯酸溶液中（pH = 1)，因此HPMC的功能受到限制。然而，如图8 (B)所示，当在pH 6. 8的 PBS溶液中时，Eudragitii L100-55会溶化，此时可明显看到HPMC的增加（内层12)会降低 溶离速率，且更佳地控制甲基芬尼特的释放，因此可延长药物的治疗时间。
[0092] [实施例5]控制释放薄膜中聚合物比例对药物释放的影响
[0093] 依据表9制备内层13、14及15,并观察控制释放薄膜中聚合物比例对甲基芬尼特 释放速率的影响。以与实施例1相同的方法进行溶离试验。结果显示于图9(A)及图9(B)。
[0094] 表 9
[0095] 图9⑷及图9(B)显示增加 pH依赖性聚合物的比例（如Eudrag.it? L100)会降 低溶离速率，且更佳地控制甲基芬尼特的释放，因此可延长药物的治疗时间。
[0096] 以上实施例显示本发明的控制释放制剂可减少药物的投药次数，并藉由控制药物 以一适当速率释放，而提供所欲及不欲的药物药理效果间的较佳平衡。
[0097] 上述实施例仅系用以例示说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何 熟于此项技艺的人士均可在不违背本发明的技术原理及精神的情况下，对上述实施例进行 修改及变化。因此，本发明的权利保护范围应如后述的申请专利范围所列者。
[0098] 【符号说明】 1经压缩的包覆外层2内层 11立即释放颗粒 12控制释放颗粒 21核锭 22控制释放薄膜
【主权项】
1. 一种控制释放制剂，包含： (A) -经压缩（compressed)的包覆外层，包含： (i) 一立即释放颗粒，包含一第一活性成分及一医药上可接受赋形剂；W及 (ii) 一控制释放颗粒，包含一第二活性成分及一控制释放试剂；W及 度）一内层，包含： (i) 一核锭，包含一第H活性成分及一控制释放试剂；W及 (ii) 一视需要的控制释放薄膜，其包覆该核锭。2. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该第一、第二及第H活性成分为相同。3. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该第一、第二及第H活性成分彼此不同。4. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该第一、第二及第H活性成分中的二者为相 同。5. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该控制释放试剂选自W下群组：亲水性聚合 物、水可膨胀性聚合物、水不溶性聚合物、抑依赖性聚合物、疏水性材料、或前述的任何组 合。6. 根据权利要求5的控制释放制剂，其中该控制释放试剂是居丙甲基纤维素（HPMC)。7. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该控制释放薄膜包含一薄膜形成聚合物。8. 根据权利要求7的控制释放制剂，其中该薄膜形成聚合物选自W下群组：抑依赖性 聚合物、非抑依赖性聚合物、水不溶性聚合物、亲水性聚合物、水可膨胀性聚合物、或前述 的任何组合。9. 根据权利要求7的控制释放制剂，其中该控制释放薄膜包含至少一抑依赖性聚合物 及至少一水不溶性聚合物。10. 根据权利要求9的控制释放制剂，其中该抑依赖性聚合物是甲基丙帰酸共聚物，且 该水不溶性聚合物是己基纤维素。11. 根据权利要求1的控制释放制剂，其中该第一、第二及第H活性成分皆为甲基芬尼 特的盐类。12. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中该控制释放制剂展现：该控制释放制剂 的对数转换AUC。W的几何平均数与参考药物(Concert-a")的对数转换AUC。W的几何平均数 的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控制释放制剂的对数转换AUC。t的几何平均数与参考药物 (Conm-ta")的对数转换AUC〇t的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控巧幡放制剂 的对数转换pAUC。n的几何平均数与参考药物CCoiM捆ta?》的对数转换PAUC。n的几何平均 数的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控制释放制剂的对数转换pAUCtiT2的几何平均数与参考 药物（Concertai'）的对数转换pAUCnT2的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ;该控制释 放制剂的对数转换pAUCt2T3的几何平均数与参考药物（Concerta心）的对数转换pAUCt2T3的 几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20 ;或该控制释放制剂的对数转换Cm。、的几何平均数与 参考药物（Cone州a";的对数转换Cm。,的几何平均数的比值为约0. 80至约1. 20。13. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中该控制释放制剂展现W下药物动力学参数 的至少一者；（i)甲基芬尼特的最高血中浓度CmJ直为约7至30纳克/毫升；（ii)甲基芬尼 特的浓度-时间曲线下面积AUC。t或AUC。W值为约130至220纳克?小时/毫升；及（iii) 在进食或未进食条件下经口施用药物后，第一血中浓度峰值的时间Tmgyl为约1小时，及/或 第二血中浓度峰值的时间T"_2为约6. 5小时。14. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中当根据美国药典扣S巧仪器11(奖），在 37°C下500毫升的抑6. 8磯酸盐缓冲液中，W50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫 外线进行测量时，该制剂具有W下体外溶离速率：于1小时后，释放10%至30%的甲基芬尼 特；于2小时后，释放25%至55%的甲基芬尼特；于6小时后，释放55%至85%的甲基芬尼 特；且于12小时后，释放不少于90%的甲基芬尼特，W重量％计。15. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中当根据美国药典扣S巧仪器11(奖），在 37°C下500毫升的抑6.8磯酸盐缓冲液中，W50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫 外线进行测量时，该制剂具有W下体外溶离速率：于1小时后，释放20%至30%的甲基芬尼 特；于2小时后，释放25 %至45 %的甲基芬尼特；于6小时后，释放60 %至80 %的甲基芬尼 特；且于12小时后，释放不少于90%的甲基芬尼特，W重量％计。16. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中当根据美国药典仪器II(奖），在37C下 500毫升的0. 1N氨氯酸溶液中，W50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线进行测 量时，该制剂具有W下体外溶离速率：于1小时后，释放10%至30%的甲基芬尼特；于2小 时后，释放20 %至50 %的甲基芬尼特；于4小时后，释放35 %至60 %的甲基芬尼特；且于8 小时后，释放65 %至90 %的甲基芬尼特，W重量％计。17. 根据权利要求11的控制释放制剂，其中当根据美国药典仪器II(奖），在37C下 500毫升的0. 1N氨氯酸溶液中，W50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线进行测 量时，该制剂具有W下体外溶离速率：于1小时后，释放20%至30%的甲基芬尼特；于2小 时后，释放20 %至40 %的甲基芬尼特；于4小时后，释放40 %至55 %的甲基芬尼特；且于8 小时后，释放不少于70%的甲基芬尼特，W重量％计。18. -种控制释放制剂，包含： (A) -经压缩的包覆外层，包含： (i) 一立即释放颗粒，包含约0. 5重量％至约20. 0重量％的一第一活性成分，W及一医 药上可接受赋形剂，W该立即释放颗粒的总重计；W及 (ii) 一控制释放颗粒，包含约0. 5重量％至约30. 0重量％的一第二活性成分，及约 0. 5重量％至约95. 0重量％的一控制释放试剂，W该控制释放颗粒的总重计；W及 做一内层，包含： (i) 一核锭，包含约20. 0重量％至约50. 0重量％的一第H活性成分，及