)仪器11(桨），在37°C下500毫升的pH 6. 8磷酸盐缓冲液中，以50转/分钟的转速及波长为270纳米的紫外线进行测量时，该控 制释放制剂较佳系具有以下体外溶离速率：于1小时后，释放10%至30%、较佳为20%至 30%的甲基芬尼特；于2小时后，释放25%至55%、较佳为25%至45%的甲基芬尼特；于6 小时后，释放55%至85%、较佳为60%至80%的甲基芬尼特；且于12小时后，释放不少于 90%的甲基芬尼特，以重量％计。
[0054] 当根据美国药典仪器II (桨），在37°C下500毫升的0.1 N氢氯酸溶液中，以50转/ 分钟的转速及波长为270纳米的紫外线进行测量时，本发明的控制释放制剂较佳亦具有以 下体外溶离速率：于1小时后，释放10 %至30 %、较佳为20 %至30 %的甲基芬尼特；于2小 时后，释放20 %至50 %、较佳为20 %至40 %的甲基芬尼特；于4小时后，释放35 %至60 %、 较佳为40%至55%的甲基芬尼特；且于8小时后，释放65%至90%、较佳为不少于70%的 甲基芬尼特，以重量％计。
[0055] 本发明亦提供一种控制释放制剂，包含： (A) -经压缩的包覆外层，包含： (i) 一立即释放颗粒，包含约0. 5重量％至约20. 0重量％、较佳为约3. 0重量％至约 15. 0重量％的一第一活性成分，以及一医药上可接受赋形剂，以该立即释放颗粒的总重计； 以及 (ii) 一控制释放颗粒，包含约0. 5重量％至约30. 0重量％、较佳为约5. 0重量％至约 20. 0重量％的一第二活性成分,及约0. 5重量％至约95. 0重量％、较佳为约30. 0重量％至 约90. 0重量％的一控制释放试剂，以该控制释放颗粒的总重计；以及 (B) -内层，包含： (i) 一核锭，包含约20.0 重量％至约50.0 重量％、较佳为约30.0 重量％至约40.0 重 量％的一第三活性成分，及约10. 0重量％至约50. 0重量％、较佳为约15. 0重量％至约 40. 0重量％的一控制释放试剂，以该核锭的总重计；以及 (ii) 一视需要的控制释放薄膜，其包覆该核锭，且包含约20. 0重量％至约99. 5重 量％、较佳为约30. 0重量％至约95. 0重量％的一薄膜形成聚合物，以该控制释放薄膜的总 重计。
[0056] 较佳地，于该经压缩的包覆外层中，该立即释放颗粒对该控制释放颗粒的重量比 率为10/1至1/4,更佳为2/1至1/2。
[0057] 于此控制释放制剂中，该第一、第二及第三活性成分、控制释放试剂、及薄膜形成 聚合物的种类，以及此控制释放制剂的药物动力学曲线及药剂生体相等性皆如前文中所描 述者。
[0058] 本发明更进一步提供一种制备控制释放制剂的方法，包含：(A)制备一包覆外层 混合物，包含以下步骤： (a) 制备一立即释放颗粒： i. 秤重并去块（de-lumping) -治疗有效量的第一活性成分； ii. 混合该第一活性成分及一医药上可接受赋形剂，以形成一第一混合物； iii. 使用一剪切混合器（shear mixer)，较佳为一高剪切混合器，将该第一混合物造粒 (granulate)成一第一颗粒，并以例如流体化床或烘箱干燥该第一颗粒，以制得该立即释放 颗粒； iv. 视需要筛分（sieving)该立即释放颗粒； (b) 制备一控制释放颗粒： i. 秤重并去块一治疗有效量的第二活性成分； ii. 混合该第二活性成分、一控制释放试剂、及一医药上可接受赋形剂，以形成一第二 混合物； iii. 使用一剪切混合器，较佳为一高剪切混合器，将该第二混合物造粒成一第二颗粒， 并以例如流体化床或烘箱干燥该第二颗粒，以制得该控制释放颗粒； iv. 视需要重击（slugging)并筛分该控制释放颗粒；以及 (c) 混合并润滑该立即释放颗粒与控制释放颗粒，以形成该包覆外层混合物；以及 (B) 制备一内层，包含以下步骤： i. 秤重并去块一治疗有效量的第三活性成分； ii. 混合该第三活性成分、一控制释放试剂、及一医药上可接受赋形剂，以形成一第三 混合物； iii. 使用一剪切混合器，较佳为一高剪切混合器，将该第三混合物造粒成一第三颗粒， 并以例如流体化床或烘箱干燥该第三颗粒； iv. 视需要筛分该第三颗粒； V.润滑并压缩该第三颗粒，以形成一核锭； vi.视需要涂覆一控制释放薄膜至该核锭上；以及 (C) 同时压缩该内层及该包覆外层混合物，使该内层压缩至该包覆外层混合物内，以形 成该控制释放制剂，其中该包覆外层混合物亦因受压缩而形成一经压缩的包覆外层。
[0059] 于本发明方法中，较佳地，使用30筛目的筛对该第一、第二及第三活性成分进行 去块的步骤，并使用20筛目的筛对该立即释放颗粒、控制释放颗粒、及该第三颗粒进行筛 分的步骤。进行此筛分步骤是为了获得较佳的颗粒尺寸范围，其有益于控制药物释放。
[0060] 较佳地，该第一混合物可以如下方式形成：使该第一活性成分与除了黏合剂外的 其他医药上可接受赋形剂进行预混合一段时间后（例如3至5分钟），接着再加入黏合剂； 且该第二混合物可以如下方式形成：使该第二活性成分与该控制释放试剂进行预混合一段 时间后（例如3至5分钟），接着再加入黏合剂。
[0061] 此外，于步骤（C)中，使用润滑剂来润滑该立即释放颗粒及控制释放颗粒，这是为 了使制剂的制备更为顺利。可使用的润滑剂的例子包括，但不限于滑石、单十八酸甘油酯、 十八酸钙、十八酸镁、十八酸、二十二酸甘油酯、聚乙二醇、或前述的任何组合。较佳地，于此 步骤中使用滑石。
[0062] 于步骤（B)中，亦使用润滑剂来润滑该第三颗粒。在此步骤中可使用的润滑剂的 例子包括，但不限于滑石、单十八酸甘油酯、十八酸钙、十八酸镁、十八酸、二十二酸甘油酯、 聚乙二醇、或前述的任何组合。较佳地，于此步骤中使用十八酸镁。
[0063] 如前文所述，美国专利第6, 930, 129号所揭露的用于制备甲基芬尼特渗透扩散剂 型的方法由于需要雷射步骤，故在制造上是复杂且昂贵的。然而，本发明的制备制程并不需 要此雷射步骤，因此相较于习知制程，在制造上是更为经济且便利的。
[0064] 本发明亦关于一种控制释放制剂的用途，其系用于制备供治疗注意力缺陷症 (ADD)或注意力缺陷暨过动症（ADHD)的药物。
[0065] 兹以下列具体实施态样进一步例示说明本发明。其中该些实施态样仅系提供用于 例示目的，而非用以限制本发明的范畴。
[0066][制备实施例]制备甲基芬尼特控制释放制剂
[0067] 根据图3所示的流程图制备两个甲基芬尼特控制释放制剂A及B，其成分及比例 (包括较佳浓度）皆列于表1中。制备方法如下： (A)制备一包覆外层混合物，包含以下步骤： (a) 制备一立即释放颗粒： i. 秤重甲基芬尼特氢氯酸盐，并以筛目#30的筛〔ComnK)进行去块； ii. 预混合甲基芬尼特氢氯酸盐、乳糖Lactose 200M及微晶纤维素 MCC PHlOl达3分 钟，接着加入PVP K30黏合剂以形成一第一混合物； iii. 使用一高剪切混合器，将该第一混合物造粒成一第一颗粒； iv. 将湿的第一颗粒放置于一小室内，并以流体化床进行干燥，直到最大颗粒湿度 (L. 0· D.)不超过3. 0%，以制得该立即释放颗粒； V.以筛目#20 (Comir)的筛筛分该经干燥的立即释放颗粒； (b) 制备一控制释放颗粒： i. 秤重甲基芬尼特氢氯酸盐，并以筛目#30 (ComiP)的筛进行去块； ii. 预混合甲基芬尼特氢氯酸盐及HPMC K4M CR达3分钟，接着加入PVP K30黏合剂， 以形成一第二混合物； iii. 使用一高剪切混合器，将该第二混合物造粒成一第二颗粒； iv. 将湿的第二颗粒放置于一小室内，并以流体化床进行干燥，直到最大颗粒湿度 (L. 0. D.)不超过3. 0%，以制得该控制释放颗粒； V.以筛目#20 (Comir)的筛筛分该经干燥的控制释放颗粒； vi.以 Roller Compactor and Pulverize (;〇.節1丨1]</)重击（slugging)该控制释放颗 粒；以及 (c)以V_blender混合该立即释放颗粒与控制释放颗粒达5分钟，接着使用V_blender 以滑石润滑混合颗粒达5分钟，以形成该包覆外层混合物；以及 (B) 制备一内层，包含以下步骤： i. 秤重甲基芬尼特氢氯酸盐，并以筛目#30 (Comir)的筛进行去块； ii. 预混合甲基芬尼特氢氯酸盐、HPMC KlOOM CR、及Lactose200M，以形成一第三混合 物； iii. 使用一高剪切混合器，将该第三混合物造粒成一第三颗粒， iv. 将湿的第三颗粒放置于一小室内，并以流体化床进行干燥，直到最大颗粒湿度 (L.0.D·)不超过 3.0% ; V.以筛目#20 (Comi产)的筛筛分该经干燥的第三颗粒； vi. 使用V-blender以十八酸镁润滑该第三颗粒达5分钟； vii. 添加 ISyioiif 244FP至该第三颗粒； viii. 以旋转式压机（rotary press)压缩该第三颗粒成为内层（核锭）； ix. 涂覆一控制释放薄膜至该内层上； (C) 以旋转式压机同时压缩该内层及该包覆外层混合物，使该内层压缩至该包覆外层 混合物内，以形成该控制释放制剂，其中该包覆外层混合物亦因受压缩而形成一经压缩的 包覆外层；以及 (D) 视需要涂覆一装饰涂层（cosmetic coating)至该控制释放制剂上。
[0068]表 1
[0069] [实施例1]甲基芬尼特控制释放制剂的溶离试验
[0070] 溶离
[0071] 溶离曲线图是随着时间进行，活性成分释放出来的累积量的图。溶离曲线图可依 据美国药典〈724> "药物释放"及美国药典〈711> "溶离"而测量。曲线图系由以下测试条 件所界定，例如仪器类型、轴转速、温度、体积、及溶离介质的PH值。可测量一个以上的溶离 曲线图。举例而言，可以接近胃部PH值的条件下测量第一个溶离曲线图，再以接近肠中某 一点的单一 PH值、或接近肠中多点的多个pH值的条件下测量第二个溶离曲线图。
[0072] 于此实施例中，系依据美国药典仪器11(桨）进行溶离。使用氢氯酸溶液（0.1 N) 或pH 6. 8的磷酸盐缓冲液（PBS)作为溶离介质。于适当的时间间隔进行取样，并以高压液 相层析仪（HPLC)分析甲基芬尼特的含量。
[0073] 表2整理本发明的制剂A及B与参考药物Concertau在不同条件下的溶离原始数 据。图4(A)至图4(C)显不制剂A及B与Concerta'1^溶尚曲线图。
[0074] 表 2
[0075] 如表2及图4(A)至图4(C)所示，于本发明的控制释放制剂中甲基芬尼特的溶离 在初期以较高的速率上升约〇. 5小时，这部分主要系来自该立即