一种合成丹参酚酸b以及相关衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，更具体涉及一种合成丹参酚酸B及相关衍生物的方 法，丹参酚酸B结构如下：
[0002]
【主权项】
1. 一种合成式SA表示的丹参酚酸B及相关衍生物的方法，其特征在于，先得到关键中 间体化合物，也就是式SA-M2的化合物，即二氢苯并呋喃-3-酮类化合物；再经由式SA-M2的 化合物通过化学反应得到另一中间体化合物，也就是式SA-M3的化合物或者式SA-M4的化合 物，
其中，Xi、X2表示0、S、NR7成、1?2為、1?5可以相同或不同并且表示氢、卤素、羟基、硝基、氰 基、甲氧基或者未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基、 醜氧基、轻烷基、氣基、醜胺基、一烷基氣基、-烷基氣基、芳烷基氣基、氣基烷基、烧氧撰基、 芳氧撰基；&表不未取代的或取代的选自下列的基团：烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基；r6可以相同或不同并且表示未取代的或取 代的选自下列的基团：氢、烷基、环烷基、烯基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳氧基烷基、芳烷 氧基烷基；表不氢!、烷基、环烷基、链烯基、醜基、烧氧撰基、芳氧撰基、芳烧氧撰基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： 1) 第一步反应：将式SA-Si的化合物和式SA-S2的化合物，在碱的作用下得到式SA-Mi 的化合物，其中式SA-S2的化合物中的X4表示Cl、Br或羟基；
2) 第二步反应：将式SA-Mi的化合物经过关环反应得到式SA-M2的化合物；
3) 第三步反应：将式SA-M2的化合物经过增碳反应得到式SA-M3的化合物；
4) 第四步反应：将式SA-M3的化合物经过氧化反应得到式SA-M4的化合物；
5) 第五步反应：将式SA-M4的化合物经过手性拆分得到式SA-M5的化合物和式SA-M6的 化合物；
6) 第六步反应：将式SA-M4、SA-M5或SA-M6的化合物经过酰化反应得到式SA表示的丹 参酚酸B及相关衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，丹参酚酸B的合成中可以用异阿魏酸 甲酯和a-溴代高藜芦酸为起始原料，简便易得，价格便宜。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第一步反应中，所用的碱选自NaOH、 KOH、Na2C03、K2C03、Cs2C03、NaH、NaNH2、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、乙酸钠、三乙胺、哌啶、吗 啉、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二异丙基胺、1，8_二氮杂二环i^一碳-7-烯。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第二步反应中，所用的催化剂选自 H2S04、CF3S03H、CF3C02H、多聚磷酸、甲磺酸、A1C13、FeCl3、ZnCl2、ZnBr2、SnCl4、BBr3、BF3,还有 P0C13、PC15、PC13 ;所用溶剂选自二氯甲烷、二硫化碳、四氯化碳、石油醚、乙酸乙酯、四氯乙 烷、二氯乙烷、硝基苯、二甲亚砜；所用的温度在20°C至150°C的范围内。
6. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第三步反应中，维蒂希反应使用（甲 氧基甲基）三苯基氯化磷做为试剂，维蒂希反应使用的碱选自NaH、NaNH2、烷基锂、二异丙基 氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钾、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；维蒂希反应 使用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或甲基叔丁基醚，这些溶剂可以单独使 用或者以一定比例的混合物形式使用，或者以其与烃如甲苯、庚烷、或环己烷的混合物形式 使用；维蒂希反应所用温度在-8〇°C至40°C的范围内；达参反应使用的试剂选自a-卤代 酸酯、a-卤代腈、a-卤代N，N-二取代酰胺，达参反应使用的碱选自二异丙基氨基锂、六 甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、NaH、 NaNH2，达参反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇、THF、正丁基醚、二氧六环、二 氯甲烷、甲苯。
7. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第四步反应中，所用氧化剂选自 KMn04、Cr03、K2Cr207、NaC102、Ag20、重铬酸吡啶盐 /N，N-二甲酰胺、2, 2,6,6-四甲基哌 啶-N-氧化物/NaCIO(或者NaC102)。
8. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，第五步反应中，使用手性拆分剂来制备光 学纯异构体，可选则的拆分试剂有生物碱、2-氨基-1-丁醇、L-苯乙胺、a-甲基苄胺、酒石 酸及其衍生物、氨基酸及其衍生物。
9. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，可以高效合成式SA1-1~SA1-8的化 合物。
【专利摘要】本发明属于药物合成领域，更具体涉及一种合成丹参酚酸B及相关衍生物的方法，其具体做法是，以酚类化合物和α位取代的苯乙酸类化合物为原料，经过亲核取代反应、傅-克酰化反应、维蒂希反应、氧化反应等得到二氢苯并呋喃-3-羧酸类化合物，再通过酰化反应合成。所用原料易得，操作简便，大大降低了生产成本，还可以提供一条高效合成丹参酚酸类衍生物的途径。
【IPC分类】C07D307-86
【公开号】CN104844546
【申请号】CN201410059001
【发明人】谢阳
【申请人】谢阳
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2014年2月18日