0-20%，一般用量为1-10%，最 佳为3 - 5%。
[0120] 所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油 中的一种或者两种以上，其中以硬脂酸镁最为适宜。润滑剂的用量范围（与总重比）为 0. 1 -5%，一般用量为 0.2-4%，最佳为 0.3-3%。
[0121] 所采用的粘合剂可以是一种或几种有利于制粒的成分。所述的粘合剂选自淀粉 浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙二醇、聚维酮（PVP)或共聚维酮（Kollidon)中的一种或 者两种以上。优选PVP。当淀粉浆作为粘合剂时，淀粉浆的用量占制剂总量的10-30%，当 HPMC作为粘合剂时，HPMC的用量占制剂总量的2-5%，当PVP作为粘合剂时，PVP的用量占 制剂总量的2-20%，当聚维酮作为粘合剂时，共聚维酮的用量占制剂总量的0. 1-10%。
[0122] 所述的助流剂，选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种，更优选为微粉硅胶。
[0123] 在另一优选例中，所述无机盐选自：硫酸钙（含两个分子的结晶水）；磷酸氢钙； 药用碳酸钙等。
[0124] 通常而言，本发明片剂还可以含有本领域技术人员熟知的其他易想到的辅料，本 发明片剂的制备可以采用本领域公知的制备技术。如在制备片剂时，可以采用直接压片法、 湿法制粒压片法、干法制粒压片法。
[0125] 本发明提供一种A-失碳-5 α雄甾烷化合物的普通片剂，根据药效学研究确定 的其临床给药剂量，为满足临床治疗需要，确定A-失碳-5 α雄甾烷化合物片剂规格为 I-IOOmg/片，较佳地，为 l-50mg/片，如 2. 5mg/片、5mg/ 片、IOmg/片、25mg/ 片等。
[0126] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示 的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何提供相同、均 等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征 的一般性例子。
[0127] 本发明的有益之处在于：
[0128] (1)提供一种新型的以A-失碳-5α雄甾烷化合物为活性组分的口服剂型，在肠道 内具有良好的溶出和吸收，填补了 A-失碳-5 α雄甾烷化合物剂型上的空白。
[0129] (2)本发明的口服剂型处方组成简单合理，主要采用水溶性填充剂，未使用常规的 非水溶性填充剂微晶纤维素，口服剂型质量稳定可控，利于活性组分发挥治疗作用。
[0130] (3)本发明的口服剂型制备工艺简单易行，且便于工业化生产衔接。
[0131] (3)本发明的口服制剂外形美观，给药方便，使用安全可靠，患者易接受，具有较高 的社会和经济价值。
[0132] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0133] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文 中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0134] 通用方法
[0135] 溶出度
[0136] 根据2010版中国药典附录XC《溶出度测定法》第二法浆法进行溶出度试验。实 验前调试仪器装置，使桨叶底部距溶出杯的内底部25mm±2mm，转速设定50rpm。分别量取 经脱气处理的溶出介质如pH6. 0磷酸盐缓冲液900mL，置各溶出杯内。待溶出介质温度恒定 在37°C ±0. 5°C后，取供试品6片，分别投入6个溶出杯内，注意供试品表面上不要有气泡， 启动仪器，计时；至规定的取样时间（5、10、15、30、45、60min)，吸取溶出液IOmL立即用微孔 滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒钟内完成。取澄清滤液进行HPLC测定，计算每片的溶出 量。
[0137] 另根据2010版中国药典附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进 行A-失碳-5 α雄甾烷化合物片剂的高温（60°C )、高湿（25°C，相对湿度92. 5% )、强光照 射（45001x)加速试验和长期试验，测定供试品的溶出度，并与0天样品相比较。
[0138] 实施例1
[0139] 给药途径的确定
[0140] 作为一类新药，A-失碳-5 α雄甾烷化合物的制剂研究首先要确定给药途径。本 实施例将对A-失碳-5 (i雄留烷化合物的溶解度、油水分配系数、细胞转运、细胞摄取及胃 肠吸收等处方前工作进行研究，从而为给药途径的确定提供依据。
[0141] 1.1平衡溶解度测定
[0142] 配制不同 pH 的磷酸盐缓冲液（PBS) (pH 分别为 L 0、5· 0、5· 5、5· 8、6· 0、6· 8、7· 4)， 采用平衡法测定A-失碳-5 α雄甾烷化合物（Ia)在不同pH的PBS中的平衡溶解度。方法： 移取5mL各介质于具塞试管中，分别加入约30mg A-失碳-5 α雄留烷化合物原料药，放入 37°C恒温振荡器中，IOOrpm振摇，72h后取样，样品进行HPLC分析，结果见表1。
[0143] 表1A-失碳-5 α雄留烷化合物（Ia)在不同介质中的平衡溶解度（n = 3)
[_
[0145] 由结果可知，A-失碳-5 α雄甾烷化合物的溶解度具有pH依赖性，随PBS溶液的pH 的升高而增大。由于药物的溶出与溶解度有一定关系，A-失碳-5 α雄甾烷化合物在酸性 条件下的溶解度很低，此时药物的溶出可能成为吸收的限速步骤。而在空肠和回肠 PH条件 下（空肠中的pH值为6. 5,小肠近端的pH值为7,远端回肠中的pH值为7. 5)，A-失碳-5 α 雄甾烷化合物的溶解度大，溶出可能不会成为影响A-失碳-5 α雄甾烷化合物吸收的关键 因素。
[0146] 1.2油水分配系数
[0147] 配制不同pH的PBS，采用摇瓶法测定A-失碳-5 α雄甾烧化合物（Ia)在不同pH 的缓冲溶液如？83(?!1分别为2.0、4.5、5.0、6.0、6.8、7.4)中的油水分配系数。用水饱和过 的正辛醇配制浓度约为lOmg/mL的A-失碳-5 α雄甾烷化合物储备液，取各种被正辛醇饱 和过的PBS及水溶液5ml于具塞玻璃试管中，分别加入0.5mL A-失碳-5 α雄留烷化合物 储备液，密封完全，放入37°C恒温振荡器中，振摇24h后取样，取水相和油相样品分别进行 HPLC分析，分别计算药物在水相和油相的浓度，按照LogP = -Log(CwiZC7jc)计算油水分配 系数（LogP)，结果见表2。
[0148] 表2A-失碳-5 α雄甾烷化合物（Ia)在不同pH缓冲溶液中油水分配系数测定（η =3)
[0150] 通常，药物的LogP过高（>3)，说明药物的脂溶性太高，不易从生物膜内释放出来； 而LogP过低（〈-2)，说明药物的水溶性太好，不易穿透生物膜而被吸收；药物的最佳LogP 值为：-l〈LogP〈2〇
[0151] 结果显示，A-失碳_5α雄甾烷化合物在近中性条件下可能有较好的吸收。而胃 肠道不同部位的pH值分别为：胃1.5-2. 5,十二指肠5.5-6. 1，空肠6. 5,回肠7,结肠7. 5， 因此，A-失碳-5 α雄甾烷化合物在肠道中可能有较好的吸收。
[0152] 1.3体外细胞试验
[0153] 细胞转运
[0154] 取符合转运试验要求的Transwell板，用Hank's平衡盐溶液（HBSS)配制含药培 养液，考察不同浓度A-失碳_5α雄甾烷化合物（Ia)在Caco-2细胞的双向转运，结果见表 3 〇
[0155] 表3A-失碳-5 α雄甾烧化合物（Ia)细胞转运试验结果 ιτ/'?
[0157] 由结果可知，A-失碳-5 α雄甾烷化合物在Caco-2细胞的表观渗透系数（Papp)随 浓度的增加而变大，但外排率（ER)变化不大，推测A-失碳-5 α雄留烷化合物的转运机制 主要为被动扩散。各种条件下的Papp均>1 X 10 6cm/s，提示A-失碳-5 α雄甾烷化合物在消 化道中有较好的吸收。
[0158] 细胞摄取
[0159] 将Caco-2细胞点样于六孔板，当细胞生长到8 X IO4个/mL的接种密度后，用含药 培养基培养细胞，考察细胞摄取与摄取时间、A-失碳-5 α雄留烷化合物（Ia)浓度的关系， 实验结束后将细胞刮下，反复冻融使细胞破碎，细胞样品用乙腈沉淀后HPLC分析。
[0160] 由摄取试验结果可知，摄取量与摄取时间呈线性（y = 0. 204Χ+6. 107, r = 0.9952)，摄取量随摄取时间的增加而增加；摄取量与A-失碳_5α雄留烷化合物（Ia)的浓 度呈线性（y = 40. 59χ-10. 47, r = 0. 9994)，摄取量随A-失碳-5 α雄甾烷化合物浓度的 增加而增加，提示A-失碳-5 α雄留烷化合物的摄取机制是被动扩散。
[0161] 1.4大鼠在体试验
[0162] 在体肠吸收
[0163] 分别采用含酚红的ρΗ5. 5和ρΗ6. 8的PBS配制适宜浓度的A-失碳-5 α雄甾烷化 合物（Ia)肠循环液。选实验前禁食12h以上的大鼠，腹腔注射浓度为0. 3g/ml乌拉坦溶液 (剂量4mL/Kg)麻醉，固定，沿腹中线剪开约3cm，分别于十二指肠（从幽门下Icm处开始， pH5. 5的A-失碳-5 α雄甾烷化合物循环液）、空肠（从幽门下20cm处开始，pH6. 8的A-失 碳-5 α雄甾烧化合物循环液）、回肠（从盲肠上行30cm处开始，pH6. 8的A-失碳-5 α雄 甾烷化合物循环液）插管，结扎，用预热至37°C的生理盐水将肠内容物洗净，再通入空气将 生理盐水排净，用纱布盖上创口，红外灯照射保温（37°C )，连接好回流装置，将恒温37°C的 50ml含药循环液以3mL/min平衡5min后，将流速调至lmL/min开始计时，分别于0、15、30、 45、60、90、120min取样lmL，同时补加空白循环液lmL，样品经适当处理后进行HPLC分析。 根据酚红的浓度校正循环液的体积，再由A-失碳-5 a雄留烷化合物浓度与循环液体积计 算循环液中的剩余药量X，以InX对t进行线性回归分析，直线斜率为药物的吸收速率常数 (Ka);由2h药物的吸收量（Q)比吸收前初始药量（XO)求出药物的累积吸收百分率（P)，结 果如表4及表5所τκ。
[0164] 表4不同肠段A-失碳-5 α雄甾烷化合物（Ia)的吸收（η = 3