中加入粘合剂制得软材；
[0061] C2)、将步骤b2)得到的软材经制粒、整粒后加入根据需要，加入崩解剂、润滑剂和 助流剂，混匀后压片得到所述制剂。
[0062] 在另一优选例中，采用干法制粒法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
[0063] a3)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂混合均匀；
[0064] b3)、将步骤a3)得到的混合物干法制粒、整粒后加入润滑剂和崩解剂，混匀后压 片得到所述制剂。
[0065] 本发明中，所述A-失碳-5 α雄甾烷化合物的结构如式I所示：
[0067] 式中，R1、R2独立地选自自H、取代或未取代的-C 1 i。烷基、取代或未取代的-C3 s环 烷基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的_C0CnH 2n+1、取代或 未取代的-〇Χ；Η&α)0(；Η2ηι++1、或-COC pH2pCOO W ;其中，n、p、r、m各自独立地为0~18的整 数，W 为 H+、Na+、K+、NHp l/2Ca2+、l/2Mg2+、1/2 (AlOH)2+、或 l/2Zn2+，
[0068] 所述取代是指具有一个或多个（如1-3个）以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨 基、胺基、羧基。
[0069] 较佳地，所述A-失碳-5 α雄留烷化合物为：
[0070] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物；
[0071] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物；
[0072] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物；
[0073] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基-2 β-单琥珀酸酯 化合物（Id);
[0074] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物；
[0075] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄留烧-2 β，17 β -双丁酸酯化合物；
[0076] 2 α，17 α -双羟丙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物；
[0077] 2 α，17 α -双氰基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物；
[0078] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双三氯乙酸酯化合 物；
[0079] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄留烧-2β，17β -双羟基-丙酸 酯-17 β琥珀酸酯化合物；
[0080] 2 α，17 α -双丙炔基-A-失碳-5 α -雄留烷-2 β，17 β -双羟基化合物；或
[0081] 2 α，17 α -双丙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物。
[0082] 本发明的第四方面，提供第一方面或第二方面所述的口服制剂的用途，（i)用于制 备抗肿瘤药物；或（ii)用于制备治疗前列腺增生的药物。
[0083] 在另一优选例中，所述制剂用于治疗肿瘤或前列腺增生，剂量是每天2. 5_20mg/ 次，该剂量以每日1-4次服用。
[0084] 在另一优选例中，所述肿瘤为前列腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、肠癌、肺癌。
[0085] 本发明的口服制剂，活性组分具有显著的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类 药物毒性小、治疗效果好，具靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用 于肿瘤细胞，而不影响正常细胞。该活性组分还具有抗前列腺增生的作用。本发明的口服 制剂，活性组分和各辅剂之间具有良好的相容性，且口服制剂稳定性高、给药方便且具有较 佳的溶出性能，如在温度40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%;温度25°C ±2°C、相对湿度60% ± 10 %等条件下储存30-365天之后，口服制剂的溶出度与放置前相比比值彡85 %，甚至 > 90%或> 95%，质量稳定可控、使用安全可靠，具有巨大的社会和经济效益。
[0086] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0087] 图1为实施例2制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
[0088] 图2为实施例5制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
[0089] 图3为实施例7制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
[0090] 图4为实施例9制备的片剂在各种条件下的溶出曲线。
[0091] 图5为含微晶纤维素片剂在各种条件下的溶出曲线。
[0092] 图6为含微晶纤维素片剂在各种条件下的溶出曲线。
【具体实施方式】
[0093] 本申请的发明人经过广泛而深入的研究，意外研发出一种口服制剂，以A-失 碳-5 a雄留烷化合物为活性组分，配以各种辅剂，其中水不溶性辅剂占所述口服制剂辅剂 重量之和应小于20%，微晶纤维素的含量< 10wt%，较佳地< 5wt%，更佳地< lwt%，最 佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为0。在pH6. OPBS条件下，30min内，所述制剂中 A-失碳-5 a雄甾烷化合物的溶出度彡80%，更佳地彡90%，放置30天、60天、120天、365 天后，口服制剂在pH5. 0-8. 0条件下，30min或60min内，制剂中A-失碳-5 a雄甾烷化合物 的溶出度与放置前相比比值彡85%，较佳地，比值彡90%，甚至比值彡95%。本发明的口服 制剂，质量稳定可控、在消化道内具有良好的溶出和吸收，利于活性组分发挥治疗作用。在 此基础上，完成了本发明。
[0094] 活性组分
[0095] 本发明中，术语"活性组分"是指A-失碳-5a雄甾烷化合物，具有如下结构： [0096]
[0097] 式中，R\R2独立地选自：Η、取代或未取代的-C1 i。烷基、取代或未取代的-C3 s环烷 基、取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的_C0CnH2n+1、取代或未 取代的-〇Χ；Η 2ι^〇〇(；Η2ηι++1、或-COCpH2pCOO W ;其中，n、p、r、m各自独立地为0~18的整数， ￥为矿、恥+、1(+、順 4+、1/2〇&2+、1/21%2+、1/2(厶10!1) 2+、或1/22112+，
[0098] 所述取代是指具有一个或多个（如1-3个）以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨 基、胺基、羧基。
[0099] 较佳地，A-失碳-5 α雄留烷化合物为：
[0100] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄留烷-2 β，17 β -双羟基化合物（Ia);
[0101] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双乙酸酯化合物 (lb) ；
[0102] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物 (lc) ；
[0103] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基-2 β-单琥珀酸酯 化合物（Id);
[0104] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄留烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物（Ie);
[0105] 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双丁酸酯化合物（If);
[0106] 2 α，17 α -双羟丙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物（Ig);
[0107] 2 α，17 α -双氰基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物（Ih);
[0108] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双三氯乙酸酯化合 物（Ii);
[0109] 2α，17α-双乙炔基-A-失碳-5α-雄留烧-2β，17β -双羟基-丙酸 酯-17 β琥珀酸酯化合物（Ij);
[0110] 2 α，17 α -双丙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物（Ik);或
[0111] 2α，17α-双丙炔基-A-失碳-5α-雄甾烷-2 β，17 β-双羟基双丙酸酯化合物 (II)。
[0112] 口服制剂
[0113] 本发明涉及一种活性组分为A-失碳-5 α雄甾烷化合物的口服制剂，通过处方前 研究为药物制剂的研究提供依据。
[0114] 处方前研究结果表明：水不溶性药物A-失碳-5 α雄甾烷化合物（水中溶解度为 6. 5微克每毫升，按药典定义为不溶。）在肠液中有较好的溶出和吸收，其在体内的转运、摄 取和吸收机制均为被动扩散，且摄取量呈现时间和剂量依赖性。A-失碳-5 α雄留烷化合 物可以通过口服途径给药。且由于癌症的治疗需要长期服药，口服给药方便，可以提高患者 的顺应性，因此本发明将其设计为口服制剂，如普通口服片剂、口服胶囊以及其他缓控释制 剂。
[0115] 本发明的口服制剂，其组份和各组分的重量份如下：
[0117] 所述的活性组分为A-失碳-5 α雄甾烷化合物；
[0118] 所添加的填充剂可以是一种或者几种增加片剂重量和体积的成分。本发明中，所 述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、淀粉以及无机盐中的一种或者两种 以上。所述填充剂的用量占制剂总量的20-95%，较佳为60-95%，更佳为70-95%，最佳 为80-95%。当乳糖作为填充剂时，乳糖的用量占制剂总量的20-95%，蔗糖作为填充剂 时，蔗糖的用量占制剂总量的10-30%，山梨醇作为填充剂时，山梨醇的用量占制剂总量的 20-95%，甘露醇作为填充剂时，甘露醇的用量占制剂总量的20-95%，无机盐作为填充剂 时，无机盐的用量占制剂总量的5-20%。在另一优选例中，所述填充剂为乳糖、甘露醇、山梨 醇或它们的混合物；较佳地，所述填充剂为乳糖和甘露醇的混合物。
[0119] 所述的崩解剂选自交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠 （CC Na)、羧甲基淀粉 钠（CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)中的一种或者两种以上，其中以PVPP和CC Na 为佳，最佳为CC Na。崩解剂的用量范围（与总重比）为